專利名稱：5-去甲氧基煙曲霉醇及其衍生物的制作方法
5-去甲氧基煙曲霉醇及其衍生物先前的相關申請本申請要求2008年3月27日遞交的美國臨時專利申請系列號61/039，798的優(yōu) 先權。為了美國專利實踐的目的，臨時申請在此通過參照全部結合到本文中。領域本文提供5-去甲氧基煙曲霉醇及其衍生物。本文也提供制備5-去甲氧基煙曲霉 醇和衍生物的方法。本文還提供5-去甲氧基煙曲霉醇衍生物的生物活性和使用相同物質 治療疾病的方法。背景血管生成指的是涉及新生血管自原有血管形成或生長的生理學過程。血管生成通 ?？墒荏w內產(chǎn)生的某些化學物質的控制。這些化學物質當中的某些物質刺激細胞修復損傷 的血管或者形成新生血管。其他的化學物質，例如血管生成抑制劑信號處理這一過程至終止。血管再生療法即為采用可體內抑制或誘導新生血管形成的特定化合物以對抗疾 病?！把苌伞痹淼闹委煈每煞譃閮蓚€主要領域，即抗血管生成療法和促血管生成 (pro-angiogenic)療法。促血管生成療法通常包括誘導新生血管形成以治療或預防心血管 疾病、動脈粥樣硬化疾病和相關疾病例如冠心病、外周動脈疾病和傷口愈合疾病。相反，抗 血管生成療法通常包括抑制新血管形成以治療癌癥、腫瘤和惡性腫瘤。血管生成可在癌癥、腫瘤和惡性腫瘤的生長和擴散中起重要作用。例如，新生血管 可用氧和營養(yǎng)物供給癌癥或者腫瘤細胞，使這些細胞生長，侵襲鄰近的組織，彌散至體內其 他部位，并且形成新的癌癥細胞集落。血管生成抑制劑或抗血管生成劑，例如煙曲霉素及其衍生物被期待在治療許多疾 病例如實體腫瘤、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬和肥胖癥(Folkman，J Nat. Med. 1995，I，27)中具有巨大的臨床潛力。最近的臨床研究顯示當與化學療法聯(lián)合使用時， 一些抗血管生成劑比單獨使用化學療法時產(chǎn)生好得多的應答(Jain，R K Science2005, 307，58及其中引用的參考文獻)。也報道煙曲霉素可用于治療腸道感染，例如腸道微孢子 蟲病或阿米巴病。在抗血管生成劑當中，煙曲霉素及其天然或者合成的衍生物由于它們的生物 活性已經(jīng)引起密切的關注。例如，5-去甲氧基煙曲霉醇為D Kim等在2004年從煙曲霉 (Aspergillus fumigatus)中分離的一種有效的血管生成抑制劑。通過自煙曲霉醇獨立 合成證實了 5-去甲氧基煙曲霉醇的結構(Kim, D. ；Min, J. ；Ahn, S. K. ；Lee, H. W. ；Choi, N. S. ；Moon, S. K. Chem. Pharm. Bull. 2004，52，447)。MetAP-2-煙曲霉素復合物的 X-射線結 構(Liu，S. ；ffidom, J. ；Kemp, C. W. ；Crews, C. Μ. ；Clardy, J. Science 1998，282，1324)提示 通常煙曲霉素相關化合物以與煙曲霉素類似的方式選擇性和不可逆性抑制含鈷的II型甲 硫氨酉先氨肽酶(methionine aminopeptidase) (MetAP-2)。基于這樣的構效關系所提示的機制已經(jīng)指引煙曲霉素和相關天然產(chǎn)物衍生物的 藥物設計。例如，TNP-470，一種煙曲霉素衍生物，可在動物模型中有效阻斷腫瘤生長和轉移并且在I/II期臨床試驗中顯示前景。然而，TNP-470的進一步臨床實驗受到其低半衰期 值、神經(jīng)毒性副作用(疲勞，眩暈，運動失調和注意力減少)和正常血管生成過程(女性生 殖系統(tǒng)、傷口愈合)的可能破壞的阻礙。這樣不合乎需要的性質和副作用通常限制TNP-470 作為抗癌藥的廣泛使用((a)Kruger，E. A. ；Figg, W. D. Expert Opin. Invest. Drugs 2000,9, 1383, (b) Griffith, Ε· C. ；Su, Ζ. ；Turk, B. Ε. ；Chen, S. ；Chang, Y. -H. ；ffu, Ζ. ；Biemann, K.； Liu, J. 0. Chem. Biol. 1997，4，461)。最近，煙曲霉素衍生物PPI_2458(Bernier，S. G. ；Lazarus, D. D. ；Clark, Ε.； Doyle, B. ；Labenski, Μ. Τ. ；Thompson, C. D. ；ffestlin, W. F. ；Hannig G. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 2004，101，10768)和 CKD-732 (Kim, Ε. -J. ；Shin, W. -H. Biol. Pharm. Bull. 2005， 28,217)已進入癌癥和其他疾病的I期臨床試驗。然而，PPI-2458和CKD-732兩者具有相 當復雜的結構。因此需要用于治療癌癥和其他疾病的其它煙曲霉素衍生物。另外，需要易于制備 和/或不具有或者減少不合乎需要的性質和/或副作用的血管生成抑制劑。概述在此提供自易于得到的起始原料制備5-去甲氧基煙曲霉醇及其衍生物的多步驟 方法，其中方法包括催化的立體選擇性烯環(huán)合步驟。在一些實施方案中，多步驟方法包括采 用手性路易斯酸催化不飽和α-酮酯的對映體選擇性分子內羰基烯反應。在其它的實施方 案中，按照在此公開的方法合成5-去甲氧基煙曲霉醇的衍生物并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其為有效的 血管生成抑制劑或抗血管生成藥物。在一個方面，在此提供包含以下式(I)的不飽和α -酮酯或其立體異構體
權利要求
1.包括式(I)的不飽和α -酮酯或其立體異構體
2.權利要求1的不飽和α-酮酯，其中立體異構體為對映體。
3.一種制備式(I)的不飽和α-酮酯的方法
4.權利要求3的方法，其中的堿為二異丙基氨基鋰(LDA)、雙(三甲基甲硅烷基)氨基 鋰(LiHMDS)、六甲基二甲硅烷基氨基鋰(LiHMDS)、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)、 雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(NaHMDS)，或其組合。
5.權利要求3或4的方法，其中的過氧化物為t-BuOOH。
6.權利要求3-5中任何一項的方法，其中的氧化劑為戴斯-馬丁過碘烷、二氧化錳 (MnO2)、重鉻酸吡啶錨(PDC)、氯鉻酸吡啶鏘(PCC)、四丙基過釕酸銨/N-甲基嗎啉N-氧化 物(TPAP/NM0)或其組合。
7.一種制備式(III)的不飽和α-羥基酯或其立體異構體的方法
8.一種包含式(V)的5-去甲氧基煙曲霉醇中間體或其立體異構體
9.權利要求8的5-去甲氧基煙曲霉醇中間體，其中立體異構體為式(V)的對映體。
10.權利要求8的5-去甲氧基煙曲霉醇中間體，其中立體異構體為式(V)的非對映體。
11.一種制備具有式(V)的5-去甲氧基煙曲霉醇中間體或其立體異構體的方法
12.權利要求11的方法，其中路易斯酸為三氟甲磺酸銅、六氟銻酸銅、三氟甲磺酸鈧 (III)、三氟甲磺酸鐿、高氯酸鎂或其組合。
13.權利要求11或12的方法，其中所述反應在手性配體存在下發(fā)生。
14.權利要求13的方法，其中的手性配體為雙噁唑啉配體。
15.權利要求14的方法，其中的雙嗯唑啉配體為(S，S)-2，2-雙(4-苯基-2-噁唑 啉-2-基)丙烷、(R，R)-2，2-雙(4-苯基-2-嗯唑啉-2-基)丙烷、(S，S)-2，2，-雙(4-叔 丁基-2-嗯唑啉)丙烷、(R，R)_2，2’_雙(4-叔丁基-2-噁唑啉)丙烷、2，6-雙[(4S)_4_異 丙基-2-嗯唑啉基]吡啶、2，6-雙[GR)-4-異丙基-2-噁唑啉基]吡啶、2，6-雙[GS)-4-苯 基-2-嗯唑啉基]吡啶、2，6-雙[GR)-4-苯基-2-嗯唑啉基]吡啶或其組合。
16.一種包含式(VI)的不飽和醇或其立體異構體
17. 一種制備具有式(VI)的5-去甲氧基煙曲霉醇中間體或其立體異構體的方法
18.權利要求17的方法，其中X為選自氯化物、溴化物或碘化物的鹵化物。
19.一種包含式(VIII)的酮環(huán)氧化物或其立體異構體
20.權利要求19的酮環(huán)氧化物，其中的立體異構體為式(VIII)的對映體。
21.權利要求19的酮環(huán)氧化物，其中的立體異構體為式(VIII)的非對映體。
22.—種制備具有式(VIII)的5-去甲氧基煙曲霉醇中間體或其立體異構體的方法
23.權利要求22的方法，其中接觸步驟在4A分子篩存在下發(fā)生。
24.權利要求22的方法，其中環(huán)氧化試劑為叔丁基過氧化氫與異丙氧基鈦或乙酰丙酮 酸氧釩。
25.一種包含式⑴、(X’)、(X”)、(XI)或(XI’)的5-去甲氧基煙曲霉醇衍生物或其 藥學上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物或者立體異構體
26.權利要求25的5-去甲氧基煙曲霉醇衍生物，其中的立體異構體為式(X’)或(XI) 的對映體。
27.權利要求25的5-去甲氧基煙曲霉醇衍生物，其中的立體異構體為式(X’)或(XI) 的非對映體。
28.權利要求25的5-去甲氧基煙曲霉醇衍生物，其具有以下結構之一
29. 一種制備具有式(X)、(XI)或(XI’)的5-去甲氧基煙曲霉醇衍生物或其立體異構 體的方法
30.權利要求四的方法，其中第一種堿與第二種堿中的每一個獨立地為吡啶或三乙胺。
31.權利要求四-30中任何一項的方法，其中氯甲酸苯酯為未取代的氯甲酸苯酯或者 氯甲酸對-硝基苯酯。
32.—種治療、控制或者預防與血管生成相關的疾病的方法，該方法包括給予權利要求 25-28中任何一項的5-去甲氧基煙曲霉醇衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、多晶 型物或者立體異構體。
33.權利要求32的方法，其中所述疾病為癌癥或者腫瘤。
34.權利要求33的方法，其中癌癥為前列腺癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胰腺癌、子 宮內膜癌、卵巢癌、皮膚黑色素瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤或者胰腺癌。
35.一種治療、控制或者預防疾病的方法，該方法包括給予權利要求25-28中任何一項 的5-去甲氧基煙曲霉醇衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物或者立體異構 體，其中所述疾病為癌癥、腫瘤、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、肥胖癥、慢性 腎病或者腸道感染。
36.權利要求35的方法，其中所述疾病為選自腸道微孢子蟲病、豬帶絳蟲病、囊蟲病、 阿米巴病、異尖線蟲病、賈第鞭毛蟲病或者隱孢子蟲病的腸道感染。
37.權利要求32-36中任何一項的方法，其中所述疾病發(fā)生在哺乳動物中。
38.權利要求37的方法，其中所述哺乳動物為人。
39.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求25-28中任何一項的5-去甲氧基煙曲 霉醇衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物或者立體異構體，以及藥學上可接 受的載體。
40.權利要求39的藥用組合物，所述組合物還包含至少一種選自賦形劑、保濕劑、稀釋 劑、金屬硬脂酸鹽的組分及其組合。
41.權利要求39的藥用組合物，其為單一的單位劑型。
42.權利要求39-41中任何一項的藥用組合物，其中藥用組合物還包含第二種化學治療藥。
43.權利要求42的藥用組合物，其中第二種化學治療藥選自烷化劑、抗代謝藥物、植物 生物堿和萜類化合物、長春花生物堿類、鬼白毒素類、紫杉烷類、拓撲異構酶抑制劑、抗腫瘤 抗生素和單克隆抗體及其組合。
全文摘要
本申請?zhí)峁?-去甲氧基煙曲霉醇及其衍生物。本申請也提供制備5-去甲氧基煙曲霉醇和衍生物的方法。本申請還提供5-去甲氧基煙曲霉醇和衍生物的生物活性和使用相同物質治療疾病的方法。
文檔編號C07D303/32GK102105457SQ200980120187
公開日2011年6月22日 申請日期2009年3月27日 優(yōu)先權日2008年3月27日
發(fā)明者李成永, 楊丹, 陳世武 申請人:晨興創(chuàng)投有限公司, 港大科橋有限公司