專利名稱：制備對映體純環(huán)戊烷-和環(huán)戊烯-β-氨基酸的新型高對映體選擇性方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備對映體純環(huán)戊烷-和環(huán)戊烯-β-氨基酸的高對映體選擇性方法。
用甲醇和催化量的金雞鈉生物堿使前手性酸酐不對稱環(huán)打開的原理可參見下列出版物J.Chem.Soc.Perk in Trans.I，1987，1053；Tetrahedron Asymm.1990，517和J.Chem.Soe.Chem.Comun.1985，1717-1719。用理論的35-67％中度對映體過量可得到相應的半酯。
本發(fā)明涉及一種制備通式(I)的對映體純環(huán)戊烷-和環(huán)戊烯-β-氨基酸的高對映體選擇性方法 其中A和L代表氫，或A和D或E和L在每種情況下一起形成一個雙鍵，D和E可以相同或不同，且代表氫、鹵素或羥基，或代表含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被下列1-2個相同或不同的取代基取代鹵素、羥基、苯基、芐氧基或羧基或在每種情況下含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、?；蛲檠豸驶?，或通式-HR4R5所示的基團，其中R4和R5可以相同或不同，且代表氫、苯基或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者D和E一起代表下面通式的基團 或＝N-OH，其中R6和R7可以相同或不同，且代表氫或鹵素或在每種情況下含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或氧?；?，或代表芐基或苯基，或者D和E一起代表式＝O或＝S的基團，R2代表氫，或代表氨基保護基，或代表含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被下列1-2個相同或不同的取代基取代羥基或甲?；蚝炼?個碳原子的直鏈或支鏈?；蚩扇芜x地被鹵素、硝基或氰基或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基這些基團中至多2個相同或不同的取代基取代的苯基或苯甲酰基，或代表含至多8個碳原子的直鏈或支鏈酰基，或代表如上所述任選取代的苯甲?；?，或代表式-SO2R8的基團，其中R8代表含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表芐基或苯基，后者可任選地被下列至多3個相同或不同的取代基取代鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或在每種情況下含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或羧基或上面指出的基團-NR4R5，其中R4和R5具有上面給出的定義，或代表苯基，該苯基可任選地被下列至多3個相同或不同的取代基取代鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、每種情況含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⑼檠趸蛲檠豸驶?，或通式-NR4R5或-SO2R8所示的基團，其中R4、R5和R8具有上述給出的定義，或代表下式的氨基酸殘基 其中R9代表含3-8個碳原子的環(huán)烷基、含6-1O個碳原子的芳基或氫，或代表含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被氰基、甲硫基、羥基、巰基或胍基取代，或被通式-NR11R12或R13-OC-所示的基團取代，其中R11和R12彼此獨立地代表氫、含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，以及R13代表羥基、芐氧基或含至多6個碳原子的烷氧基，或代表上面指出的基團-NR11R12，或者該烷基可任選地被含3-8個碳原子的環(huán)烷基或含6-10個碳原子的芳基取代，該芳基又可被羥基、鹵素、硝基或含至多8個碳原子的烷氧基取代，或被基團-NR11R12取代，其中R11和R12具有上面給出的定義，R10代表氫或氨基保護基，R3代表氫或代表含至多8個碳原子的可任選地被苯基取代的直鏈或支鏈烷基，或R2和R3一起代表式＝CHR14的基團，其中R14代表氫或含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被鹵素、羥基、苯基或羧基取代，或被在每種情況下含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基取代，T代表氧或硫原子或代表-NH-基團，R1代表氫或代表含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，后者可任選地被羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、三氟甲基或三氟甲氧基，或直鏈或支鏈烷氧基這些基團中至多3個相同或不同的取代基所取代，且在苯基的情況下，也可被在每種情況下含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠豸驶〈虮煌ㄊ?NR4R5或-SO2R8所示的基團取代，其中R4、R5和R8具有上面給出的定義，或者如果T代表-NH-基團，則R1代表式-SO2R8所示的基團，其中R8的定義同上，該方法的特征在于在等摩爾量以對映體純形式存在的手性胺堿存在下，用通式III的醇R15-OH (III)(式中R15代表直鏈或支鏈烷基，或代表鏈烯基，在每種情況下含至多5個碳原子，所述基團可任選地被氰基、三甲基甲硅烷基、苯基或三氯甲基取代)使通式(II)的內(nèi)消旋二羧酸酐 (式中A、D、E和L具有上面給出的定義)在惰性溶劑中進行不對稱醇解，經(jīng)過通式(IV)的中間體，即對映體純鹽階段 式中A、D、E、L和R15具有上面給出的定義，V代表手性胺堿，先轉(zhuǎn)化成通式(IVa)的對映體純化合物 式中A、D、E、L和R15具有上面給出的定義，接著通過與液氨反應使游離羧酸基團活化之后便制得通式(V)的對映體純酰胺 式中A、D、E、L和R15具有上面給出的定義，在下一步驟中，通過酶催作用或在Pd催化劑存在下在惰性溶劑中消除基團R15，使上述產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成通式(VI)或(VIa)的化合物，在每種情況下取決于親核助劑 式中A、D、E、和L具有上面給出的定義，X代表堿金屬或堿土金屬原子，優(yōu)選鈉，最后在堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物的水溶液中用堿金屬次氯酸鹽或堿土金屬次氯酸鹽進行霍夫曼重排，溶液中的游離胺官能要先用典型的氨基保護基進行保護，在按照常規(guī)條件將受保護的化合物分離后，用常規(guī)方法除去氨基保護基，便制得各個純的對映體。
本發(fā)明的方法可用下列反應方程式舉例說明 令人驚奇的是，在進行本發(fā)明的方法時，能以具有很高的對映體純度和很高收率的極好方式制得通式(I)的手性化合物。
與上面引用的先有技術(shù)相比，本發(fā)明的方法使得在等摩爾量手性胺堿存在下前手性酸酐的高度對映體選擇性開環(huán)路線成為可能，同時用手性胺堿使對應的二羧酸單酯(式IVa)的中間體鹽結(jié)晶能帶來額外的對映體富集。甚至能以高收率和高純度得到該二羧酸單酯(式IVa)。此外，與先有技術(shù)相比，本發(fā)明方法的特點在于不但可以用簡單的稀酸萃取法完全回收手性胺堿，而且可以使母液中所含的對映體純度稍低的二羧酸單酯(式IVa)以極好的方式轉(zhuǎn)回成對應的酸酐。
尤其也考慮到價格因素，本發(fā)明方法的另一個優(yōu)點是總的反應程序很短，不復雜，而且甚至能以極好的收率和高的對映體純度得到和/或回收各種中間體。
適用于通式(II)的二羧酸酐反應的溶劑是在反應條件下不發(fā)生變化的所有惰性有機溶劑。這類溶劑優(yōu)選包括醚類，例如二乙醚、二噁烷、二異丙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃或乙二醇二甲醚，或烴類，例如甲苯、苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，或氯代烴，例如氯仿或二氯甲烷，或酰胺類，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺，或冰醋酸、二甲基亞砜、乙腈或吡啶。其中二異丙醚、二乙醚、二噁烷、叔丁基甲基醚和甲苯對各反應步驟都是優(yōu)選的。
反應溫度可在較寬的范圍變化。上述反應通常在-60℃-+20℃，較好在-20℃-+25℃之間進行。
這些反應可在常壓、加壓或減壓(例如0.5-80巴)下進行。反應通常在常壓下進行。
適用于本發(fā)明方法的醇類(式III)較好是伯醇，例如丙醇、丁醇、異丙醇、乙醇、烯丙醇或肉桂醇。
適用于本發(fā)明方法的手性胺堿類較好是生物堿和金雞納生物堿。特別優(yōu)選的是金雞納生物堿，例如(+)，(-)-奎寧、(+)，(-)-氫化奎寧、(+)，(-)-辛可尼定、(+)，(-)-表奎尼定、(+)，(-)-表辛可尼定、(+)，(-)-辛可寧、(+)，(-)-表辛可寧、(+)，(-)-表奎寧、(+)，(-)-氫化奎尼定、(+)，(-)-4-氯苯甲酸酯一表奎寧或(+)，(-)-4-氯苯甲酸酯一表辛可寧。其中(+)，(-)-奎寧和(+)，(-)-奎尼定是特別優(yōu)選的。
以1摩爾通式(II)的二羧酸酐為基準，手性胺堿的用量為等當量。
適用于回收游離手性胺堿的酸的例子是無機酸如HCl、HBr或硫酸。
以1摩爾通式(IV)的化合物為基準，酸的用量一般為1-10摩爾，優(yōu)選為1.5-4摩爾。
回收通常在0-50℃，優(yōu)選20-30℃的溫度和常壓下進行。
該酰胺化反應通常在惰性溶劑中在堿和活化劑存在下進行。
適用于這種反應的溶劑是在指出的反應條件下不發(fā)生變化的惰性有機溶劑。這類溶劑包括酯類，例如乙酸的甲酯、乙酯、異丙酯或正丁酯，或醚類，例如二乙醚、二噁烷、二異丙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃或乙二醇二甲醚，鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷或三氯乙烯，烴類，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈或六甲基磷酰胺。也可使用這些溶劑的混合物。乙酸甲酯是特別優(yōu)選的。
適用于該酰胺化反應的堿是有機堿，例如N-乙基嗎啉、N-甲基嗎啉、吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。
該酰胺化反應通常在-30℃-+20℃，優(yōu)選-20℃-0℃的溫度范圍內(nèi)進行。
該酰胺化反應通常在常壓下進行。但是，也可以在低于大氣壓或高于大氣壓(例如在0.5-5巴范圍)的壓力下進行。
適用的活化劑是碳化二亞胺，例如二異丙基碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽，或羰基化合物，例如羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸鹽或丙烷-磷酸酐，或氯甲酸烷基酯，例如氯甲酸乙酯或異丁酯，或苯并三唑基氧-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽，或N，N-二苯基磷酰胺，或甲磺酰氯，任選地在諸如三乙胺或N-乙基嗎啉或N-甲基哌啶之類的堿存在下。
堿的用量以1摩爾通式(IVa)化合物為基準，一般為1-3摩爾，優(yōu)選1-1.5摩爾。
基團R15通常在惰性溶劑中消除，例如在上面所列的烴類、酯類或醚類中，尤其在四氨呋喃、二甲基甲酰胺或乙腈中消除。優(yōu)選乙酸乙酯。
適用于消除基團R15的親核助劑的例子是羧酸及其堿金屬鹽(如甲酸、乙酸、2-乙基己酸、2-乙基己酸鈉)，有機胺類，例如嗎啉、三乙胺、吡咯烷、二甲基三甲基甲硅烷基胺、三甲基甲硅烷基嗎啉、正丁胺、雙甲酮、二乙基丙二酸鈉、氫化三丁基錫、N，N-二甲基-巴比土酸或甲酸銨。其中2-乙基己酸和2-乙基己酸鈉是優(yōu)選的。
這些助劑的用量以1摩爾通式(V)的化合物為基準，一般為1-20摩爾，優(yōu)選1，1-2摩爾。
適于用在本發(fā)明方法的反應中的Pd催化劑的例子是四(三苯膦)鈀(O)(Pd(PPh3)4/PPh3、二亞芐基丙酮合鈀(Pd2(dba)3)、Pd2(dba)3xCHCl3、Pd(dba)2、PdCL2、Pd(OAc)2、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(CH3CN)2或PdCL2(PPh3)2。其中以二亞芐基丙酮合鈀和四(三苯膦)鈀為優(yōu)選。
該催化劑的用量以1摩爾通式(V)化合物為基準，一般為0.0001-0.2摩爾，優(yōu)選0.001-0.05摩爾。
基團R15的消除反應一般在0-60℃，優(yōu)選20-30℃的溫度范圍內(nèi)進行。
該消除反應一般在常壓下進行。但是，該反應也可以在低于大氣壓或高于大氣壓(例如0.05-5巴)的壓力下進行。
在本發(fā)明的情況下氨基保護基是肽化學中使用的通常的氨基保護基。這類基團較好包括芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、3，5-二甲氧基芐氧羰基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、乙烯氧羰基、2-硝基芐氧羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧羰基、鄰苯二甲?；?、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯叔丁氧羰基、基氧羰基、4-硝基苯氧羰基、N-芴基-9-甲氧羰基(Fmoc)、甲酰、乙酰、丙酰、戊酰、2-氯乙酰、2-溴乙酰、2，2，2-氟乙酰、2，2，2-三氯乙酰、苯甲?；?、芐基、4-氯苯甲?；?、4-溴苯甲?；?-硝基苯甲?；?、鄰苯二甲酰亞氨基、異戊?；蚱S氧亞甲基、4-硝基芐基、2，4-二硝基芐基、4-硝基苯基或2-硝基苯基亞磺酰。Fmoc是特別優(yōu)選的。
通式(VI)或(VIa)化合物的霍夫曼重排反應通常采用堿金屬次氯酸鹽或堿土金屬次氯鹽在堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物的水溶液中進行。優(yōu)選采用次氯酸鉀在氫氧化鉀水溶液中進行。
該霍夫曼重排反應一般在-15℃-+50℃，優(yōu)選-10℃-+30℃的溫度范圍內(nèi)和常壓下進行。
氨基保護基可在上面所列的一種溶劑中，較好在二噁烷中，在堿的存在下，在0-60℃的溫度范圍內(nèi)，較好在室溫下，在常壓下采用傳統(tǒng)方法引入。
適用的堿是一般的堿性化合物。這類化合物較好包括堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋇、以及堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀，或堿金屬醇鹽。其中碳酸氫鈉是特別優(yōu)選的。
堿的用量以1摩爾通式(VI)化合物為基準，一般為1-20摩爾，優(yōu)選5-10摩爾。
氨基保護基通常用上述有機胺類來消除。優(yōu)選的是哌啶。
堿的用量以1摩爾受保護化合物為基準，一般為1-100摩爾，優(yōu)選20-60摩爾。
消除反應通常在0℃-60℃，優(yōu)選20℃-30℃的溫度范圍內(nèi)和常壓下進行。
通式(II)的化合物本身是已知的，或可按照公開的方法制備。
通式(III)的醇類是已知的。
通式(IV)、(IVa)和(V)的化合物是新的，可按例如上述方法制備。
通式(VI)和(VIa)中有一些化合物是已知的，在這種情況下，這些已知化合物可按上述方法制備。
本發(fā)明的方法優(yōu)選地用于制備如下定義的通式(I)的對映體純化合物其中A和L代表氫，D和E可以相同或不同，且代表氫、氟、氯、溴、芐基或羥基，或代表含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被下述基團取代鹵素、芐氧基或羥基，在每種情況下含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、?；蛲檠豸驶?，或式-NR4R5的基團，其中R4和R5可以相同或不同，且代表氫或含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者D和E一起代表下面通式的基團 或＝N-OH，其中R6和R7可以相同或不同，且代表氫、氟、氯、溴，或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表芐基或苯基，或者D和E一起代表式＝O或＝S的基團，R2代表氫，或代表Boc、芐基、芐氧羰基、烯丙氧羰基或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基或甲?；〈?，或被含至多4個碳原子的直鏈或支鏈?；〈虮槐交虮郊柞；〈?，所述苯基或苯甲?；挚扇芜x地被鹵素、硝基或氰基取代，或被含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，或代表含至多6個碳原子的直鏈或支鏈?；虼砣缟纤鋈芜x取代的苯甲?；虼硎?SO2R8所示的基團，其中R8代表含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，苯基或芐基，后者可任選地被下列至多2個相同或不同的取代基取代鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或在每種情況下含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或上述式-NR4R5的基團，其中R4和R5具有上面給出的定義，代表苯基，該苯基可任選地被下列至多2個相同或不同的取代基取代鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、在每種情況下含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；?、烷氧基或烷氧羰基，或式-NR6R7或-SO2R8所示的基團，其中R6和R7具有上面給出的定義，或代表下式的氨基酸殘基 其中R9代表氫、含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或芐基，和R10代表氨、芐氧基、Fmoc或叔丁氧羰基，R3代表氫或代表含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或芐基，
或者R2和R3一起代表式＝CHR14的基團，其中R14代表氫或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被鹵素或羥基取代，或被在每種情況下含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基取代，T代表氧或硫原子，或代表-NH-基團，R1代表氫或代表含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，后者可任選地被羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或在每種情況下含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、?；蛲檠豸驶?，或式-NR4R5或-SO2R8基團等這些基團中至多2個相同或不同的取代基所取代，其中R4、R5和R8具有上面給出的定義，或者，如果T代表-NH-基團，則R1代表式-SO2R8所示的基團，其中R8的定義同上。
本發(fā)明的方法特別優(yōu)選地用于制備如下所定義的通式(I)的對映體純化合物其中A和L代表氫，D和E可以相同或不同，且代表氫、氟、氯、溴、芐基或羥基，或代表含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基或芐氧基取代，或者D和E一起代表下面通式的基團 或＝N-OH，其中R6和R7可以相同或不同，且代表氫、氟、氯、溴，或含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表苯基，或者D和E一起代表式＝O或＝S的基團，R2代表氫、烯丙氧羰基、芐基、Boc、Fmoc，或代表含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表含至多4個碳原子的直鏈或支鏈?；?，或代表式-SO2R8所示的基團，其中R8代表含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表苯基或芐基，后者可任選地被羥基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基或甲氧基取代，或代表下式的氨基酸殘基
其中R9代表氫、含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或芐基，和R10代表氫、芐氧基、叔丁氧羰基或Fmoc，R3代表氫或代表含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R2和R3一起代表式＝CHR14的基團，其中R14代表氫或含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，T代表氧或硫原子，或代表-NH-基團，R1代表氫或代表含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，后者可任選地被氟、氯、溴、硝基、氰基、甲氧基或乙氧基，或式-NR4R5或-SO2R8基團取代，其中R4、R5可以相同或不同且代表氫、甲基或乙基，R8的定義同上，或者，如果T代表-NH-基團，則R1代表式-SO2R8所示的基團，其中R8的定義同上。
本發(fā)明的方法非常特別優(yōu)選地用于制備如下所定義的通式(I)的對映體純化合物其中A、D、E和L代表氫，或A和L代表氫，D和E一起形成一個雙鍵。
本發(fā)明的方法能以高的對映體選擇性和收率獲得通式(I)的對映體純環(huán)戊烷-和環(huán)戊烯-β-氨基酸類化合物，這些化合物是有價值的抗霉菌和抗病菌藥劑。
實例14-亞甲基-環(huán)戊烷-1，2-二羧酸 2.2245kg(40mol)KOH溶解在15.7升水中，將該溶液冷卻至室溫。2.2263kg(10mol)4-亞甲基-1，2-環(huán)戊烷-二羧酸二乙酯溶解在15.7升乙醇中，在室溫下將該溶液倒入到上述KOH溶液中。在室溫下攪拌30分鐘后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于55℃蒸出乙醇。剩下的水溶液用5升二乙醚洗滌2次，丟棄醚相，將水相冷卻，并用3升濃鹽酸將pH調(diào)至2。該混合物然后用9升乙酸乙酯(每一次)萃取3次，乙酸乙酯相用硫酸鈉干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于60℃進行濃縮。
收率1.66kg，理論的97.5％。熔點165-172℃。實例22-亞甲基-環(huán)戊烷-1，2-二羧酸酐 將1325.6g(7.79mol)4-亞甲基-1，2-環(huán)戊烷二羧酸和6升丙酸酐在回流下(160℃)加熱7小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于80℃將一部分丙酸酐蒸出，殘留物(2.165kg)在高真空下蒸餾。
收率1014.9g，理論的80.2％。
GC93.7％純度。
沸點97-100℃。(0.5mmHg)。
實例3環(huán)戊烷-1，1-二羧酸酐 以29.9g(189mmol)1，2-環(huán)己烷-二羧酸為原料，按實例2所述類似方法進行制備。
收率17.8g(77％)沸點140℃(0.1mbar，球管蒸餾)。
實例4和實例5(-)-1，2-順式-4-亞甲基-環(huán)戊烷-1，2-二羧酸單烯丙酯-奎寧鹽 (-)-1，2-順式-4-亞甲基-環(huán)戊烷-1，2-二羧酸單烯丙酯 將750g(4.93mol)1-亞甲基-1，2-環(huán)戊烷二羧酸酐溶解在34升二乙醚中，將該溶液冷卻到0℃。加入1.6kg(4.9mol)(一)-奎寧，將混合物冷卻至-10℃，加入504.6ml(7.4mol)烯丙醇，在-10℃--5℃將該混合物攪拌4小時，出現(xiàn)實例4化合物的沉淀。抽吸濾出該產(chǎn)物，用總共10升二乙醚洗滌，然后進行真空干燥。將2217.7g實例4的化合物懸浮于30升乙酸乙酯中，用10升1N鹽酸洗滌。合并的鹽酸相用乙酸乙酯洗滌2次，合并的乙酸乙酯相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于50℃進行濃縮后得到859.2g(理論的83.5％)對映體過量≥99％(HPLC，Chiracel OD)1H-NMR(CDCl3)d＝2.59-2.91(4H)，3.11-3.28(2H)，4.58(2H)，4.94(2H)；5.18-5.37(2H)；5.80-5.97(1H).
用2.5M NaOH溶液將含水的鹽酸相的pH調(diào)節(jié)至9.4，抽吸濾出沉淀的奎寧，用水洗滌，在循環(huán)空氣干燥箱中于50℃干燥。
收率熔點160-162℃。
實例6(-)-順式-環(huán)戊烷-1，2-二羧酸單烯丙酯 以13.8g(98.6mmol)實例3的化合物為原料，按實例4和5所述類似方法進行制備。
收率13.0g(67％)1H-NMR(CDCl3)1.56-2.20(6H)；3.03-3.16(2H)；4.08(2H)；5.69-5.90(2H)；5.82-6.00(1H).
對映體過量e.e.≥98％(用L-苯基glycinol將羧酸官能偶聯(lián)后用HPLC測定)。
用類似于實例4、5和6的程序制備了表1中所列的化合物
表1
*＝在0℃甲苯中。實例17(-)-1，2-順式-2-氨基羰基-4-亞甲基-環(huán)戊烷-1-羧酸烯丙酯
將1.145kg(5.447mol)(-)-1，2-順式-4-亞甲基-1，2-環(huán)戊烷二羧酸單烯丙酯溶解在25升乙酸乙酯中，加入729ml(5.73mol)N-乙基嗎啉，在-6℃用20分鐘時間加入743.5ml(5.73mol)氯甲酸異丙酯。在-6℃～-10℃將該混合物攪拌1小時，在此溫度下加入1276ml(17.07mol)預先冷卻的稀氨水溶液?；旌衔镌诖藴囟葦嚢?小時，用稀鹽酸將pH調(diào)節(jié)到5，分離兩相，水相用4升乙酸乙酯洗滌，合并的乙酸乙酯相用3升飽和氯化鈉溶液洗滌3次，用硫酸鈉干燥，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。加入4升石油醚使產(chǎn)物結(jié)晶出來，然后抽吸過濾，加4升石油醚攪拌，再抽吸過濾，然后用2升石油醚洗滌，并進行真空干燥。
收率996g，理論的87.4％。
熔點62℃。
實例18(-)-順式-氨基羰基-環(huán)戊烷-1-羧酸烯丙酯 以12.7g(64mmol)實例6的化合物為原料，按類似于實例17所述方法進行制備。
收率9.9g(78％) 熔點35℃[a]D20＝-10.4(c＝1.05.CHCl3)實例19(-)-1，2-順式-2-氨基羰基-4-亞甲基-環(huán)戊烷-1-羰酸，鈉鹽 在氬氣氛下將258g(1.233mol)(-)-1，2-順式-2-氨基羰基-4-亞甲基-1，2-環(huán)戊烷羧酸烯丙酯溶解在5升乙酸乙酯中。加入1.749mol 2-乙基己酸的鈉鹽在3.15升乙酸乙酯中的溶液、32.5g(0.123mol)三苯膦和7.1g(6.15mmol)四(三苯膦)鈀，在室溫下將該溶液攪拌2小時，伴有產(chǎn)物沉淀。攪拌該懸浮液，將產(chǎn)物萃取到10升丙酮中，抽吸濾出產(chǎn)物，然后在真空下干燥。
粗產(chǎn)物281.1g，污染有乙基己酸鈉鹽。1H-NMR(D2O)d＝2.54-2.82(4H)；3.08-3.25(2H)；5.01(2H)實例20(-)-1，2-順式-2-氫基羰基-環(huán)戊烷-1-羧酸，鈉鹽 以9.85g(50.0mmol)實例18的化合物為原料，按類似于實例19所述方法進行制備。
收率7.1g(79％)1H-NMR(CDCl3)d＝1.52-2.14(6H)；2.95-3.18(2H).
實例21(-)-1，2-順式-2-氨基羰基-4-亞甲基-環(huán)戊烷-1-羧酸 在氮氣氛下將104.5g(0.5mol)(-)1，2-順式-2-氨基羰基-4-亞甲基-1，2-環(huán)戊烷羧酸烯丙酯溶解在1升乙酸和119ml(0.75mol)2-乙基己酸中。加入13.1g(0.05mol)三苯膦和3g(0.005mol)雙(二亞芐基丙酮)合鈀(O)之后，將該反應溶液在室溫下攪拌5小時，就有產(chǎn)物結(jié)晶出來。抽吸濾出產(chǎn)物，用50ml乙酸乙酯洗滌，然后在真空下干燥。
收率63.4g(理論的75％)實例22(-)-1，2-順式-2-氨基-4-亞甲基-環(huán)戊烷羧酸 在0℃將817g(4.27mol)(-)-1，2-順式-2-氨基羰基-4-亞甲基-1，2-環(huán)戊烷羧酸鈉鹽加入到478.45g(8.54mol)氫氧化鉀在9升水中的溶液中。再加入3.12升2.5摩爾的次氯酸鉀溶液，在此溫度下將混合物攪拌過夜。用5N鹽酸將該溶液的pH調(diào)到2，用二乙醚洗滌4次，用5N氫氧化鈉溶液將水相的pH調(diào)至6.9，通過硅藻土抽吸過濾。實例23(-)-1，2-順式-2-氨基-環(huán)戊烷-1-羧酸 以7.0g(39.0mmol)實例20的化合物為原料，按類似于實例22所述的方法進行制備。
實例24(-)-1，2-順式-2-N-(9-芴基甲氧羰基)-氨基-4-亞甲基-1-環(huán)戊烷羧酸 將2.21kg(26.34mol)碳酸氫鈉加入到21.18升(約3.7mol)(-)-1，2-順式-2-氨基-4-亞甲基-環(huán)戊烷羧酸的水溶液中，混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入1.02kg(3.01mol)N-(9-芴基甲氧羰基)-琥珀酰亞胺在5.4升二噁烷中的溶液，在室溫下將該混合物攪拌5小時。將該溶液過濾，用20升二乙醚洗滌，有機相用稀碳酸鈉溶液洗滌，在室溫下用稀鹽酸將含水堿性產(chǎn)物相的pH調(diào)節(jié)到2?；旌衔镉枚颐严礈烊舾纱危喜⒌挠袡C相用硫酸鈉干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮后得到一種油狀物。
收率1.47kg，理論的104.6％[a]D20＝-18.8(c＝1，MeOH)熔點137℃對映體過量e.e.＞99％(HPLC，Chiralpak AS)實例25(-)-1，2-順式-2-(叔丁氧羰基)氨基-環(huán)戊烷-1-羧酸
在實例23化合物的中性水溶液中加入15g碳酸鈉(pH＝9.8)和200ml二噁烷。在0℃加入9.2g(42mmol)二碳酸二叔丁酯，將混合物在0℃攪拌10分鐘，在室溫攪拌20小時。用稀鹽酸將反應混合物調(diào)節(jié)至pH2，然后用200ml(每一次)乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。殘留物用硅膠進行色譜提純，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)作洗脫液(Rf＝0.35)。
收率7.34g(82％)[a]D20＝-35.0(c＝1.2，CHCl3)實例26(-)-1，2-順式-2-氨基-4-亞甲基-環(huán)戊烷羧酸 1.47kg(3.76mol)(-)-1，2-順式-2-N-(9-芴基甲氧羰基)-氨基-4-亞甲基-1-環(huán)戊烷羧酸在13升哌啶中的懸浮液在室溫下攪拌3小時，直至形成澄清溶液為止，然后在蒸汽噴射真空下(60℃浴溫)蒸出8升哌啶，加入10升二乙醚，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中將該混合物攪拌過夜。將形成的懸浮液轉(zhuǎn)移到全孔鼓(fnll-aperturedrum)中，加入10升二乙醚，將混合物攪拌2小時，抽吸濾出產(chǎn)物。在抽吸過濾器上每次用3升二乙醚攪拌吸干，共攪拌吸干3次，在高真空下在室溫用五氧化二磷干燥3小時，得到377g游離氨基酸。將產(chǎn)物溶于6.6升乙醇/水(9∶1)中得到澄清溶液，令其過夜結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，用0.2升95％乙醇洗滌，用五氧化二磷進行真空干燥。
收率214.5g。
濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，并按上述方法用乙醇/水(9∶1)進行結(jié)晶。
總收率333.2g，理論的63％。
熔點222℃[a]D20＝-31.6(c＝1，H2O)實例27(-)-1，2-順式-2-氨基-4-亞甲基-環(huán)戊烷羧酸鹽酸鹽
將341.7g(2.42mol)(-)-1，2順式-2-氨基-4-亞甲基-環(huán)戊烷羧酸溶解在8升雙蒸水中，將該溶液通過一個燒結(jié)玻璃過濾器進行抽吸過濾，用0.2升雙蒸水洗滌該抽吸過濾器。將2.42ml 1N鹽酸加入到裝在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器燒瓶中的上述溶液中，將該溶液濃縮除去殘余溶劑直到開始結(jié)晶為止(浴溫65℃)，加入雙蒸水兩次，每次2升，同時將混合物濃縮至干，隨后將殘留物在40℃干燥30分鐘。然后在高真空下用五氧化二磷干燥84小時，再用氫氧化鉀干燥24小時。
收率421.1g，理論的97.7％[a]D20＝-11.6(c＝1，H2O)實例28(-)-1，2-順式-2-氨基-環(huán)戊烷-1-羧酸鹽酸鹽 實例25化合物(3.90g，17.0mmol)在30ml 4N HCl中的二噁烷溶液在室溫下攪拌2小時。抽吸濾出沉淀出的產(chǎn)物，用二噁烷和乙醚洗滌，在高真空下干燥15小時。
收率2.39g(84％)[a]D20＝-5.7(c＝0.99，H2O)對映體過量e.e.≥95％(轉(zhuǎn)化成N-Fmoc-保護的化合物后用HPLC測定，Chiralpak AS)
權(quán)利要求
1.通式(I)的對映體純環(huán)戊烷-和環(huán)戊烯-β-氨基酸的制備方法 其中A和L代表氫，或A和D或E和L在每種情況下一起形成一個雙鍵，D和E可以相同或不同，且代表氫、鹵素或羥基，或代表含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被下列1-2個相同或不同的取代基取代鹵素、羥基、苯基、芐氧基或羧基或在每種情況下含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、酰基或烷氧羰基，或通式-NR4R5所示的基團，其中R4和R5可以相同或不同，且代表氫、苯基或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者D和E一起代表下面通式的基團 或＝N-OH，其中R6和R7可以相同或不同，且代表氫或鹵素或在每種情況下含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或氧酰基，或代表芐基或苯基，或者D和E一起代表式＝O或＝S的基團，R2代表氫，或代表氨基保護基，或代表含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被下列1-2個相同或不同的取代基取代羥基或甲酰基，或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈?；蚩扇芜x地被鹵素、硝基或氰基或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基這些基團中至多2個相同或不同的取代基取代的苯基或苯甲?；虼砗炼?個碳原子的直鏈或支鏈?；?，或代表如上所述任選取代的苯甲?；?，或代表式-SO2R8的基團，其中R8代表含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表芐基或苯基，后者可任選地被下列至多3個相同或不同的取代基取代鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基，或在每種情況下含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或羧基或上石指出的基團-NR4R3，其中R4和R5具有上面給出的定義，或代表苯基，該苯基可任選地被下列至多3個相同或不同的取代基取代鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、每種情況含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基，或通式-NR4R5或-SO2R8所示的基團，其中R4、R5和R8具有上述給出的定義，或代表下式的氨基酸殘基 其中R9代表含3-8個碳原子的環(huán)烷基、含6-10個碳原子的芳基或氫，或代表含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被氰基、甲硫基、羥基、巰基或胍基取代，或被通式-NR11R12或R13-OC-所示的基團取代，其中R11和R12彼此獨立地代表氫、含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，以及R13代表羥基、芐氧基或含至多6個碳原子的烷氧基，或代表上面指出的的基團-NR11R12，或者該烷基可任選地被含3-8個碳原子的環(huán)烷基或含6-10個碳原子的芳基取代，該芳基又可被羥基、鹵素、硝基或含至多8個碳原子的烷氧基取代，或被基團-NR11R12取代，其中R11和R12具有上面給出的定義，R10代表氫或氨基保護基，R3代表氫或代表含至多8個碳原子的可任選地被苯基取代的直鏈或支鏈烷基，或R2和R3一起代表式＝CHR14的基團，其中R14代表氫或含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被鹵素、羥基、苯基或羧基取代，或被在每種情況下含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基取代，T代表氧或硫原子或代表-NH-基團，R1代表氫或代表含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，后者可任選地被羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、三氟甲基或三氟甲氧基，或直鏈或支鏈烷氧基這些基團中至多3個相同或不同的取代基所取代，且在苯基的情況下，也可被在每種情況下含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基或烷氧羰基取代，或被通式-NR4R5或-SO2R8所示的基團取代，其中R4、R5和R8具有上面給出的定義，或者如果T代表-NH-基團，則R1代表式-SO2R8所示的基團，其中R8的定義同上，該方法的特征在于在等摩爾量以對映體純形式存在的手性胺堿存在下，用通式III的醇R15-OH(III)(式中R15代表直鏈或支鏈烷基，或代表鏈烯基，在每種情況下含至多5個碳原子，所述基團可任選地被氰基、三甲基甲硅烷基、苯基或三氯甲基取代)使通式(II)的內(nèi)消旋二羧酸酐 (式中A、D、E和L具有上面給出的定義)在惰性溶劑中進行不對稱醇解，經(jīng)過通式(IV)的中間體，即對映體純鹽階段 式中A、D、E、L和R15具有上面給出的定義，V代表手性胺堿，先轉(zhuǎn)化成通式(IVa)的對映體純化合物 式中A、D、E、L和R15具有上面給出的定義，接著通過與液氨反應使游離羧酸基團活化之后便制得通式(V)的對映體純酰胺 式中A、D、E、L和R15具有上面給出的定義，在下一步驟中，通過酶催作用或在Pd催化劑存在下在惰性溶劑中消除基團R15，使上述產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成通式(VI)或(VIa)的化合物，在每種情況下取決于親核助劑 式中A、D、E、和L具有上面給出的定義，X代表堿金屬或堿土金屬原子，最后在堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物的水溶液中用堿金屬次氯酸鹽或堿土金屬次氯酸鹽進行霍夫曼重排，溶液中的游離胺官能要先用典型的氨基保護基進行保護，在按照常規(guī)條件將受保護的化合物分離后，用常規(guī)方法除去氨基保護基，便制得各個純的對映體。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于通過酶催化作用或在Pd催化劑存在下，在每種情況下都不用親核助劑，在惰性溶劑中消除基團R15，使通式(V)的化合物 (式中A、D、E、L和R15具有權(quán)利要求1中給出的定義)轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?VI)或(VIa)的化合物 式中A、D、E、L和X具有權(quán)利要求1給出的定義。
3.通式(IVa)的對映體純化合物 其中A和L代表氫，或A和D或E和L在每種情況下一起形成一個雙鍵，D和E可以相同或不同，且代表氫、鹵素或羥基，或代表含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被下列1-2個相同或不同的取代基取代鹵素、羥基、苯基、芐氧基或羧基或在每種情況下含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、?；蛲檠豸驶?，或通式-NR4R5所示的基團，其中R4和R5可以相同或不同，且代表氫、苯基或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者D和E一起代表下面通式的基團 或＝N-OH，其中R6和R7可以相同或不同，且代表氫或鹵素或在每種情況下含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或氧酰基，或代表芐基或苯基，或者D和E一起代表式＝O或＝S的基團，R15代表直鏈或支鏈烷基或代表鏈烯基，在每種情況下含至多5個碳原子，所述基團可任選地被氰基、三甲基甲硅烷基、苯基或三氯甲基取代。
4.通式(IV)的對映體純化合物 其中A、D、E、L和R15具有權(quán)利要求3中給出的定義。V代表手性胺堿。
5.按照權(quán)利要求4的對映體純化合物，其特征在于所述手性胺堿是一種生物堿或金雞納生物堿。
6.按照權(quán)利要求5的對映體純化合物，其特征在于所述手性胺堿是奎寧、氫化奎寧、辛可尼定、表奎尼定、表辛可尼定、辛可寧、表辛可寧、表奎寧、氫化奎尼定、4-氯苯甲酸-表奎寧或4-氯苯甲酸-表辛可寧。
7.通式(V)的對映體純化合物， 其中A、D、E、L和R15具有權(quán)利要求3中給出的定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備通式(I)的高對映體選擇性方法，其中A和L、A和D或E和L，D和E、R
文檔編號C07C231/02GK1138850SQ95191208
公開日1996年12月25日 申請日期1995年1月9日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月13日
發(fā)明者J·米滕多夫, H·阿羅德, P·費, M·馬茨克, H·-C·米利澤, K·-H·莫斯 申請人:拜爾公司