專利名稱：苯基烷酸衍生物，其制備方法及其光學(xué)異構(gòu)體分離方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明可用作具有優(yōu)良的消炎作用和鎮(zhèn)痛作用并且安全性高的醫(yī)藥品，特別是對慢性炎癥具有顯著作用的醫(yī)藥品，是一種很有用的苯基烷酸衍生物。再者，本發(fā)明為高收率制造方法，及對其光學(xué)異構(gòu)體具有高選擇性的分離方法。本發(fā)明也論及以苯基烷酸作為有效成分的抗炎癥劑，鎮(zhèn)痛劑和外用制劑。
已知烷酸衍生物已見于特公昭58-4699號公報(bào)(下稱先有技術(shù)1)和特開昭54-103852號公報(bào)(下稱先有技術(shù)2)。
先有技術(shù)1中具體說明了2-〔4-(2-氧環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸，4-(2-氧環(huán)戊基-1-甲基)苯基乙酸，2-〔4-(2-氧環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸或4-(2-氧環(huán)己基-1-甲基)苯基乙酸等，據(jù)說這些衍生物具有抗炎癥、鎮(zhèn)痛和解熱作用。
先有技術(shù)2更廣泛地說明了下式(P)的苯基乙酸衍生物
〔式中m為1-5的整數(shù)，＞A-B為＞CH-CH2-，＞C＝CH-或＞CH-CO-，R5為氫原子、鹵原子、三氟甲基、硝基或氨基，R6，R7為氫原子，低級烷基或直鏈烯基，X3為2個氫原子或氧，Y5為氰基，羥酰氨基羰基，氨基甲?；?-四唑基，羧基，及其在生理上允許的堿和鹽，在生理學(xué)上安全的醇及其酯，或在生理學(xué)上安全的氨及酰胺〕。
先有技術(shù)2的通式(P)中形式上包含了本發(fā)明苯基烷酸衍生物的一部分，但先有技術(shù)2中作為與本發(fā)明衍生物類似的化合物只不過具體說明了2-(4-環(huán)戊基甲基苯基)丙酸，4-(環(huán)戊基甲基)苯基乙酸，2-(3-氯-4-環(huán)戊基甲基苯基)丙酸，2-(4-環(huán)己基甲基苯基)丙酸和2-(4-環(huán)戊基甲基-3-硝基苯基)丙酸，2-〔4-(2-氧亞戊甲基)苯基〕丙酸，2-(4-環(huán)亞戊甲基)苯基丙酸等。
先有技術(shù)2現(xiàn)已作為特公平1-34980號公報(bào)公告，其權(quán)利要求范圍為茚滿-1-羧酸衍生物，但不包括有關(guān)苯基烷酸衍生物的權(quán)利要求。
因此在先有技術(shù)2中對本發(fā)明苯基烷酸衍生物沒有作任何具體的揭示，而僅僅是以主體概念作了模糊的說明，并無其它具體內(nèi)容。而對于本發(fā)明人發(fā)明的苯基烷酸衍生物，則無論是上述先有技術(shù)1，還是先有技術(shù)2，均沒有具體揭示其內(nèi)容，其中根本沒有說明這些衍生物具有顯著的鎮(zhèn)痛、消炎作用并且副作用極小。而且由于先有技術(shù)1和先有技術(shù)2中沒有說明具體公開的化合物具有充分的鎮(zhèn)痛。消炎作用，因此也就談不上副作用方面沒有問題。
在先有技術(shù)2中以主體概念說明的式(P)中可以預(yù)想有非常多的化合物，而后述的本發(fā)明苯基烷酸衍生物即為其中特別選擇而具有顯著效果的新化合物。
苯基烷酸化合物從分部構(gòu)造上看可作為非甾性酸性消炎劑，已知有異丁苯丙酸，ロキソプロフェン或苯酮苯丙酸，這些化合物中因苯基烷酸對位或間位的取代基種類不同而對生物學(xué)性能具有很大的差異。特公平1-35806號公報(bào)(下稱先有技術(shù)3)和特開昭60-178844號公報(bào)(下稱先有技術(shù)4)公開的2-〔4-(2-羥基環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸或2-〔4-(2-羥基環(huán)己基甲基)苯基〕丙酸中，從立體配位角度看雖構(gòu)造上相差甚微，而對生物學(xué)性能的影響卻很大，而改變這些先有技術(shù)所述苯基烷酸對位上的取代基即可出現(xiàn)具有鎮(zhèn)痛·消炎作用的化合物。這些事實(shí)證明，藥物的化學(xué)構(gòu)造上微小的變化，對其生物學(xué)性能的影響很大，在這些先有技術(shù)所述苯基烷酸的苯環(huán)上導(dǎo)入其它取代基可使其生物學(xué)性能得以提高，這些概念在先有技術(shù)中完全沒有被揭示，也根本未進(jìn)行說明。
前述先有技術(shù)3和4中記載的立體異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體化合物(2S)-2-〔4-(2-羥基環(huán)戊基-1-甲基)苯基)丙酸或2-〔4-(2-羥基環(huán)己基甲基)苯基〕丙酸具有鎮(zhèn)痛·消炎作用，但其效果未充分發(fā)揮。
作為苯基烷酸類非甾性鎮(zhèn)痛抗炎癥藥已知的異丁苯丙酸，氟聯(lián)苯丙酸，ロキソプロフェン，苯丙酸鋁和烯氯苯乙酸等作為口服制劑服用時經(jīng)消化道迅速吸收，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用和抗炎癥作用。但臨床副作用報(bào)告例中發(fā)現(xiàn)有消化道障礙，浮腫，皮膚障礙和困倦等副作用。
而且，以阿斯匹林或消炎痛等為代表的非甾性酸性消炎劑(酸性NSAID)是已知的，與甾類化合物相比，盡管嚴(yán)重副作用小，但對風(fēng)濕病·變形性關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥很難說具有充分的效果。雖然與甾類化合物相比，酸性NSAID的副作用輕，但事實(shí)上多數(shù)情況下病人仍感受腸道障礙等副作用。
本發(fā)明目的是為解決上述現(xiàn)有技術(shù)課題，而提供與上述現(xiàn)有苯基烷酸類非甾類抗炎癥藥相比具有更強(qiáng)的抗炎癥作用和鎮(zhèn)痛作用并且胃腸道障礙等副作用極小的特別優(yōu)異的新苯基烷酸衍生物。
而作為光學(xué)異構(gòu)體分離方法，已知有優(yōu)先結(jié)晶分離法，非對映異構(gòu)體法或キラルカラム法等，但這些方法作為苯基烷酸衍生物光學(xué)異構(gòu)體分離方法，不能達(dá)到充分的光學(xué)純度，因此必然有進(jìn)行煩雜的處理等問題。
而且作為光學(xué)異構(gòu)體分離方法，近年又報(bào)道了許多利用生物或酶特有的不對稱識別能的方法，如見于J.Chem.Soc.，Commun.，148(1989)或J.Chem.Soc.，Commun.49(1990)，但一般來說因?yàn)槊阜磻?yīng)條件或基質(zhì)不同，其選擇性或反應(yīng)性變化很大，因此現(xiàn)在不可能有通用的原則。而且在反應(yīng)中心附近有容易受到立體影響的烷基或鹵原子時，酶反應(yīng)就不能充分進(jìn)行，或根本不能進(jìn)行。而事實(shí)上基質(zhì)的化學(xué)構(gòu)造或酶的種類·量及反應(yīng)溫度·時間均對酶反應(yīng)的利用帶來很大的影響。而且，目前就本發(fā)明苯基烷酸衍生物而言，在反應(yīng)中心附近存在有立體影響力的取代基時，認(rèn)為上述分離方法是不適宜的，而同時又沒有公開利用這些方法的苯基烷酸衍生物光學(xué)異構(gòu)體分離方法。
因此本發(fā)明再一目的是提供可利用酶特有的高非對稱識別能簡便分離苯基烷酸衍生物的光學(xué)異構(gòu)體而容易地獲得光學(xué)純度高的苯基烷基衍生物的分離方法。
本發(fā)明人首先著眼于苯基烷酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而去發(fā)現(xiàn)強(qiáng)藥理活性，並從與結(jié)構(gòu)活性有關(guān)的立場出發(fā)進(jìn)行了各種研究，其中在苯基烷酸的4位導(dǎo)入包含酮基，羥基或Ac-O-基(Ac?；?的環(huán)烷基，并在其3位也導(dǎo)入取代基，結(jié)果沒有完全合成化合物，也沒能進(jìn)行藥理研究，而在上述苯基烷酸母核的苯環(huán)的3位導(dǎo)入烷氧基，硝基或鹵原子取代基，并從各方面對其合成方法進(jìn)行銳意研究，結(jié)果才初步成功地合成了導(dǎo)入有這些取代基的苯基烷酸衍生物。
然后對這些衍生物進(jìn)行各種藥理試驗(yàn)方法及藥理活性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果意外地發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)入上述取代基，優(yōu)選是鹵原子，特別是氯原子或氟原子的苯基烷酸衍生物的藥理活性大幅度提高，特別是顯示出顯著的鎮(zhèn)痛作用和抗炎癥作用。本發(fā)明人因此發(fā)現(xiàn)了具有由與本發(fā)明化合物類似的已知化合物完全不可能預(yù)想得到的藥理活性作用的苯基烷酸衍生物及其制造·分離方法，尤其是發(fā)現(xiàn)可用作非甾類抗炎癥劑或鎮(zhèn)痛劑，從而完成了本發(fā)明。因此下述本發(fā)明苯基烷酸衍生物的苯環(huán)上的取代基在完成本發(fā)明時是非常重要的構(gòu)成因素。
以下先詳述本發(fā)明苯基烷酸衍生物。
本發(fā)明涉及下式(1)的苯基烷酸衍生物(下稱苯基烷酸衍生物Ⅰ)
〔式中n1為1或2的整數(shù)，X1為鹵原子，烷氧基或硝基，R1為氫原子或烷基，R2為氫原子或低級烷基〕。
更具體地講，苯基烷酸衍生物Ⅰ中X1的鹵原子可舉出氟，氯，溴和碘，烷氧基可為甲氧基，乙氧基，丙氧基等低級烷氧基，而R1的烷基可舉出甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十九烷基，二十烷基等直鏈或支鏈烷基，或下式(A)的脂環(huán)烷基
〔式中l(wèi)為0-5的整數(shù)，p為1-5的整數(shù)〕，R2的低級烷基可舉出甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基等低級烷基。
本發(fā)明還涉及下式(2)的苯基烷酸衍生物(下稱苯基烷酸衍生物Ⅱ)
〔式中n2為1或2的整數(shù)，X2為鹵原子，烷氧基或硝基，Z1為氫原子或酰基，R3，R4相同或不同，為氫原子或烷基〕。
更具體地講，苯基烷酸衍生物Ⅱ的各種異構(gòu)體中可舉出下述化合物，即(2a)，(2b)或(2c)的反式配位的苯基烷酸衍生物
〔式中n2為1或2的整數(shù)，X2為鹵原子，烷氧基或硝基，R3，R4相同或不同，為氫原子或烷基，Ac為酰基〕。
更具體地講，式(2)，(2a)，(2b)或(2c)的苯基烷酸衍生物Ⅱ中X2的鹵原子可舉出氟，氯，溴或碘，X2的烷氧基可舉出甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等，R3，R4的烷基可舉出甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基等，Z1(Ac)的?；膳e出乙酰基，正丙?；?，異丙酰基，正丁?；惗□；?，叔丁酰基等低級烷?；?。
上述本發(fā)明苯基烷酸衍生物中存在非對稱碳原子，包括前述式(1)，(2)，(2a)，(2b)和(2c)所示化合物及其光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體混合物，本發(fā)明苯基烷酸衍生物為外消旋化合物時，用已知方法進(jìn)行光學(xué)分離可得其d體或l體組成的異構(gòu)體。苯基烷酸衍生物Ⅱ中可按后述本發(fā)明分離方法分離光學(xué)異構(gòu)體。
上述本發(fā)明苯基烷酸衍生物必要時可轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的藥用鹽，具體地講可為鈉，鉀，鈣，鎂和鋁等的無機(jī)鹽;三乙胺，乙醇胺，二環(huán)己胺，哌啶，トルメタミン等的有機(jī)鹽;以及賴氨酸，精氨酸等的堿性氨基酸鹽，當(dāng)然藥用鹽并不僅限于此。而且，為達(dá)到改善環(huán)糊精等的穩(wěn)定性或溶解性等目的，也可作為包合化合物。
以下說明包含上述本發(fā)明苯基烷酸衍生物的本發(fā)明抗炎癥劑，鎮(zhèn)痛劑和外用制劑。
本發(fā)明苯基烷酸衍生物可與慣用賦形劑配合制成各種形態(tài)的藥用制劑型，本發(fā)明苯基烷酸衍生物用作抗炎癥劑，鎮(zhèn)痛劑時，可制成口服或非口服型，例如，口服型可制成片劑、錠劑、漿劑、顆粒劑、粉劑、散劑等。作為非口服型，溫濕貼劑、軟膏、凝膠、乳膏、凝膠狀乳膏、洗劑、涂抹劑、噴霧劑、硬膏劑、坐藥、點(diǎn)眼劑、點(diǎn)鼻劑、口腔劑、濕布劑等外用劑型及注射劑等。
上述口服及非口服制劑可以根據(jù)公認(rèn)的基劑及公認(rèn)的處方進(jìn)行調(diào)制〔例如①《新制劑開發(fā)系列綜合技術(shù)-基劑、添加劑》，發(fā)行時間1985年7月12日，出版單位R&D設(shè)計(jì)所;②《現(xiàn)代皮膚外用藥劑》，發(fā)行時間1981年5月15日(第1版)，出版單位南山堂;③《第十一修訂日本藥典說明書》，發(fā)行時間1986年7月18日，發(fā)行單位廣州書店;④《藥劑學(xué)Ⅰ·Ⅱ-調(diào)劑學(xué)、制劑學(xué)》，發(fā)行日期，1988年，出版單位日本工業(yè)技術(shù)聯(lián)盟;⑤本發(fā)明公布前的有關(guān)文獻(xiàn)、專利、雜志等各種公開的文獻(xiàn)〕。
以下說明各種制劑例中內(nèi)服劑和外用劑使用的基劑，但這些基劑僅僅是舉例，而并不特別限定制劑上可使用的其它基劑。
首先敘述口服制劑。
例如本發(fā)明的苯基烷酸衍生物與有機(jī)酸(如檸檬酸、抗壞血酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸等)或成酸劑(如碳酸氫鈉、磷酸氫鈣、偏硅鋁酸鎂、氫氧化鎂、合成水合焦油酸等)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐浔榷瞥傻乃幬铮蛟谄渲屑尤肽承┨砑觿┒瞥傻乃幬?，利用大家所熟知的方法制成微膠囊，或在上述藥物中加入適當(dāng)?shù)恼澈蟿?、潤滑劑、崩裂劑、賦形劑、溶解速度調(diào)節(jié)劑、增塑劑、色素、香料等，利用常規(guī)方法可以制成錠劑、顆粒、粉劑等。再者，在這些制劑的表面可進(jìn)一步被覆一層緩釋膜，而制成具有長效性的制劑，作為緩釋膜的材料有乙基纖維素、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚醋酸乙烯、聚乙烯等非水溶性高分子;苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素酯、乙酸琥珀酸羥基丙基甲基纖維素酯、羧甲基乙基纖維素、乙烯丙烯基共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐共聚物、紫膠等腸溶性高分子;石蠟、微晶蠟等石蠟制品;硬脂醇、鯨蠟醇等高級醇;脂肪酸甘油酯、固化油，巴西棕櫚蠟、蜂蠟等脂肪酸酯。再者，作為漿劑的處方可以采用蔗糖、果糖等糖類甜味劑;山梨糖醇、還原麥芽糖醇等糖醇系列甜味劑;蛇菊萃取物、甘草酸等非糖天然甜味劑;糖精、天氨甜母等合成或半合成甜味劑等進(jìn)行調(diào)制。另外，作為賦形劑，可以添加環(huán)糊精等。
上述口服劑型可以利用大家所熟知的相應(yīng)的基質(zhì)及處方而制成膠囊、錠劑、顆粒、粉劑及漿劑。
下面將敘述一下點(diǎn)眼劑，作為點(diǎn)眼劑所用的水性基劑，可將等滲壓劑、緩沖劑及保存劑等常用添加劑適當(dāng)調(diào)配而成，例如等滲壓劑可采用氯化鈉、氯化鉀、多元醇、糖類等;緩沖劑可采用硼酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸-氫鈉、磷酸二氫鈉等;保存劑可采用氯化芐甲乙氧銨、氯化芐烷銨、氯丁醇等。此外，也應(yīng)采用丙三醇或聚山梨酸酯80等穩(wěn)定劑及PH調(diào)節(jié)劑與之調(diào)配。
而且，在上述點(diǎn)眼劑的組成中，可以適當(dāng)采用通常使用的軟膏基劑、凝膠基劑、懸濁基劑等各種基劑，而制成軟膏型劑、凝膠型劑及懸濁液型劑。
再者，如果用于水性點(diǎn)眼劑，采用本發(fā)明的苯基烷酸衍生物時，希望選用易溶于水的無機(jī)鹽或有機(jī)鹽。
下面將敘述注射劑。用于注射劑的苯基烷酸衍生物可選用水溶性優(yōu)良的無機(jī)鹽或有機(jī)鹽。作為注射劑基質(zhì)的溶劑或助溶劑，可以采用諸如丙二醇、丙三醇等甘醇類;聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、丙三醇縮甲醛酯、芐醇、丁二醇等聚氧烯烴類;豆油、棉籽油、菜籽油、紅花油等植物油;通稱為MTC的碳8～12的直鏈脂肪酸(如辛酸、正癸酸、月桂酸等)的三甘油酯;碳6～18的脂肪酸(如己酸、正癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、亞油酸、硬脂酸等)的單或二甘油酯。作為穩(wěn)定劑，可以采用膽甾醇、生育酚、白蛋白、多糖類亞硫酸氫鈉等;作為防腐劑可以采用芐醇等;作為乳化劑可以采用蛋黃磷脂、大豆磷脂、磷脂酰膽堿等磷脂、聚氧烯烴共聚物(如平均分子量為1000～20000的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。固化蓖麻子油聚氧乙烯(40)醚、固化蓖麻油聚氧乙烯(20)醚等非離子系列表面活性劑。再者，必要時，可加入等滲壓劑(如丙三醇、山梨糖醇、木糖醇等糖醇、葡萄糖、果糖等單糖類、麥芽糖等糖醇、L-丙氨酸、L-纈氨酸、甘氨酸等氨基酸等)、助乳化劑(如硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸、亞麻酸或它們的鹽類、磷脂酰乙醇、磷脂酰絲氨酸、硬脂酰胺等)。將這些基劑按處方適當(dāng)組合，可以制成水性或乳性各種注射劑。
下面敘述硬膏劑。硬膏劑使用的基劑可以適當(dāng)選擇大家熟知的高分子基劑(如異丁烯酸酯、丙烯腈、醋酸乙烯、丙酸乙烯等乙烯單體的共聚物類丙烯系列組合物;硅樹脂;聚異戊二烯橡膠;聚異丁烯橡膠;天然橡膠;丙烯橡膠;苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等)、油脂或高級脂肪酸(如扁桃油、橄欖油、山茶子油、杏仁油、花生油、油酸、液體石蠟、聚丁烯等)、增粘劑(如松香、松香改性馬來酸、氫化松香酯等)、防劣化劑等?；鶆┻x定以后，可以添加一些必要的添加劑(如DL-樟腦、L-薄荷醇、百里香酚、壬基酸香草基胺、辣椒酊、薄荷油、薄荷精油等)，然后同本發(fā)明的苯基烷酸衍生物調(diào)配，再加入紫外線吸收劑，或必要時也可加入抗酸化劑，將上述配制好的物料涂布于有伸縮性或無伸縮性的載體上(如聚丙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚丙烯酸、聚氨酯、人造絲、木棉、乙烯-醋酸乙烯共聚物、無紡布、無紡紙等)，即成硬膏劑，可以貼用。
下面將要敘述濕布劑。濕布基劑由粘接劑、潤濕劑、填充劑、水、增溶劑、增粘劑、防劣化劑及其他添加劑按適當(dāng)配比構(gòu)成。作為粘接劑有聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、異丁烯酸聚乙烯酯等合成水溶性高分子;阿拉伯膠、淀粉、明膠等天然物質(zhì);甲基纖維素、羥丙基纖維素、褐藻酸(鈉)、褐藻酸銨、羧甲基纖維素鈉等;作為潤濕劑可采用尿素、丙三醇、丙二醇、丁二醇、山梨糖醇等;作為填充劑可用高嶺土、氧化鋅、滑石粉、膨潤土、環(huán)氧樹脂類、有機(jī)酸(檸檬酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸等)的鈣、鎂、鋁鹽等;作為增溶劑可用碳酸丙烯、優(yōu)樂散、二異丙基己二酸酯等;作為增粘劑可用松香、脂膠樹脂、聚丁烯、聚丙烯酸酯等;作為防劣化劑可用鹽酸二苯甲氧基二甲基乙胺、馬來酸氯苯吡胺、甘草酸、甲氟烯索、倍他米松、膚輕松醋酸酯等;其他添加劑如L-薄荷醇、樟腦、壬酸香草胺、百里香酚、辣椒樹脂、薄荷油等可適量加入本發(fā)明的苯基烷酸衍生物中，由上述各劑可制成濕布劑。
軟膏劑成型時，軟膏劑由基劑、蠟類、表面活性劑、高級醇、硅油、烴類、水、保濕劑、防劣化劑及其他添加物構(gòu)成。作為基劑可用常用的高級脂肪酸或其酯類(如己二酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、異辛酸十六酯等;蠟類可用鯨蠟、蜂蠟、精制地蠟等;表面活性劑可用聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等;高級醇可用鯨蠟醇、十八烷醇、十六醇十八醇混合醇等;硅油可用二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、乙二醇甲基聚硅氧烷、二氧化硅-乙二醇共聚物等;烴類可用親水性凡士林、白凡士林、精制含水羊毛脂、液體石蠟等;保濕劑可用丙三醇、丙二醇、丁二醇、山梨糖醇等;防劣化劑及其他添加劑(如L-薄荷醇、樟腦、薄荷油等)可以選擇使用。將以上各種基劑與本發(fā)明的苯基烷酸衍生物根據(jù)合適的配方進(jìn)行調(diào)制，可以制得經(jīng)皮、口腔粘膜及直腸粘膜用的制劑。
下面將要敘述凝膠型制劑。凝膠基劑由低級醇、水、膠凝化劑、中和劑、表面活性劑、防劣化劑及其他添物構(gòu)成。這些均可采用眾所周知的常用基劑。低級醇可用乙醇、異丙醇等;膠凝化劑可用羧基乙烯聚合物、羥基乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、褐藻酸丙二醇酯等;中和劑可用三乙醇胺、二異丙醇胺、氫氧鈉等;表面活性劑可用倍半油酸山梨糖醇酯、三油酸山梨糖醇酯、單油酸山梨糖醇酯、單硬脂酸山梨糖醇酯、單月桂酸山梨糖醇酯、單硬脂酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯月桂基醚等;防劣化劑及其他添加物可用L-薄荷醇、樟腦、薄荷油等。將上述基劑與本發(fā)明的苯基烷酸衍生物按配方適當(dāng)配比調(diào)制，可以制成經(jīng)皮、口腔粘膜及直腸粘膜用的制劑。
下面將敘述乳膏劑。作為乳膏劑的基劑，可從大家所熟知的各種基劑中選擇使用，基劑由高級脂肪酸脂類、低級醇類、烴類、多元醇類、高級醇類、乳化劑類、防腐劑類及其他添加劑組成。高級脂肪酸酯類可用肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、異辛酸十六酯等;低級醇類可用乙醇、異丙醇等;烴類可用液體石蠟、角鯊烯等;多元醇可用丙二醇、1，3-丁二醇等;高級醇可用2-己基癸醇、鯨蠟醇、2-辛基癸醇等;乳化劑可用聚氧乙烯烷基醚、脂肪酸酯類、聚乙二醇脂肪酸酯等;防腐劑可用對羥基苯甲酸酯;防劣化劑及其他添加劑可用L-薄荷醇、樟腦、薄荷油等。將上述各基劑加到本發(fā)明的苯基烷酸衍生物中，再加入防紫外線劑及必要的抗氧化劑，按適當(dāng)比例調(diào)制，就可制得乳膏劑。
此外，性質(zhì)介于膏劑和凝膠之間有一種膠狀膏劑，是在膏劑中加入凝膠劑和中和劑調(diào)制而成，PH值控制在4～8之間，最好為5～6.5，即可制得。作為凝膠劑可用羧乙烯聚合物、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素等;中和劑可用二異丙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鈉等。
按處方將上述膏劑或膠狀膏劑的基劑與本發(fā)明的苯基烷酸衍生物適當(dāng)調(diào)配，即可制成經(jīng)皮、口腔粘膜及直腸粘膜用的制劑。
下面將要敘述涂抹劑。涂抹劑由醇類、水、脂肪酸酯、表面活性劑等基劑組成。醇類可用乙醇、丙醇、異丙醇等一元醇及聚乙二醇、丙二醇、丁二醇等多元醇;脂肪酸酯可用己二酸、癸二酸、肉豆蔻酸的各種酯;表面活性劑可用聚氧乙烯烷基醚，將上述各種基劑及水加到本發(fā)明的苯基烷酸衍生物中，再加防紫外線劑及必要的抗氧化劑，適當(dāng)調(diào)制，即可制得涂抹劑。
再者，在涂抹劑中為了調(diào)整PH值可加入一些中和劑;為了粘附也可以加入一些增粘劑，如甲基纖維素、羧乙烯聚合物、羥丙基纖維素;也可加入防劣化劑及其他添加劑，如L-薄荷醇、樟腦、薄荷油、辣椒酊、壬酸香草胺、百里香酚、優(yōu)樂散、碳酸丙烯、二異丙基己二酸酯等。
下面將要敘述坐劑。作為坐藥用的基劑可以選擇使用合成油脂性的基劑，如可可脂、加氫花生油、加氫椰子油等;也可選擇使用水溶性基劑，如聚乙二醇類、聚山梨酸酯80、普路羅尼克(Pluronic)等。
下面將敘述點(diǎn)鼻劑。按照處方將本發(fā)明苯基烷酸衍生物與水、緩沖液一起乳化，或?qū)⒈交樗嵫苌锶苡诤芤褐?，或懸濁在其中均可制得水性點(diǎn)鼻劑。緩沖液可用索楞遜(Sorensen)緩沖液〔Ergeb.Physiol.12，393(1912)〕、克拉克-魯布斯(Clark-Lubs)緩沖液〔J.Bact.2，(1)，109，191(1917)〕，麥考爾-范尼(Macll-Vaine)緩沖液〔J.Biol，Chem.49，183(1921)〕、米卡艾理斯(Micaelis)緩沖液〔Die Wasserstoffionen Komzentration，P.186(1914)〕、庫爾索夫(Kolthoff)緩沖液〔Bio-Chem.Z.179，410(1926)〕等。如果將本發(fā)明苯基烷酸衍生物懸濁于油性基劑中進(jìn)乳化，可制得油性懸濁劑，作為油性基劑可用芝麻油、橄欖油、玉米油、大豆油、棉籽油、花生油、含水羊毛脂、凡士林、石蠟、硅油以及中碳直鏈脂肪酸或它們的丙三醇酯、乙醇酯等。
半固態(tài)狀制劑(軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑)可使用上述軟膏、凝膠、乳膏劑的基劑。再者，對于液狀制劑，應(yīng)有合適的容器，特別是點(diǎn)鼻劑的容器、噴霧容器及適于將這樣的液劑點(diǎn)入鼻腔內(nèi)的同樣容器，將制得的液劑裝入上述容器中，使用時，沿鼻腔滴入或噴入。
下面將敘述氣溶膠劑(或稱煙霧劑)。作為噴射劑可用液化天然氣、二甲醚、二氧化碳、含空氣煤氣等作為基劑及賦形劑。
最后敘述一下作為口腔用的附著劑。這種附著劑可用以下各組分作為基劑組成。羥丙基纖維素、丙烯酸共聚物、羧乙烯聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、褐藻酸及其鹽、馬來酸酐、甲基乙烯醚共聚物、殼聚糖、殼聚糖衍生物、醋酸乙烯共聚物、瓊脂、谷蛋白、明膠等親水性聚合物、抗菌劑、軟化劑、表面活性劑、交聯(lián)劑、中和劑、緩沖溶液、增量劑、香料、著色劑、著味劑及其它賦形劑等基劑，按配方將上述基劑進(jìn)行調(diào)配，再與本發(fā)明苯基烷酸衍生物進(jìn)行適當(dāng)調(diào)制，就可制成有粘著性的錠劑或薄膜。
本發(fā)明苯基烷酸衍生物作為口服劑、注射劑和外用劑使用時，對慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕癥、關(guān)節(jié)變形癥、腰痛癥、肩周炎、咽炎、急性中耳炎、牙痛、痛風(fēng)、腱及腱鞘炎、腱周炎、肌肉痛、外傷紅腫、疼痛、扭傷、毆傷、肌肉受傷、指鞘炎、上腕骨炎癥有效。
再者，上述本發(fā)明的各種制劑的用量，根據(jù)用藥對象的年齡、性別等適當(dāng)用藥，但一次用量1～100mg左右(指苯基烷酸衍生物量)，一日用藥1～3次。
下面將敘述本發(fā)明苯基烷酸衍生物的制造方法。按照下述制造方法苯基烷酸衍生物將可獲得高收率，但是，這些方法在化學(xué)方面與其它方法沒有完全的差別。
首先說明本發(fā)明苯基烷酸衍生物Ⅰ的制造方法。
制法1
制造方法Ⅰ中，Y1為鹵族原子、A1為CN、CONH2或COOR1，n1、X1、R1、R2與前符號意義相同。
將利用環(huán)烷酮和吡咯烷調(diào)制而成的(3)和(4)的化合物放入惰性溶劑(如苯、甲苯、二噁烷、二氯甲烷)中，在20～130℃溫度下反應(yīng)5～10小時后，用稀鹽酸處理，可得(5)式化合物。當(dāng)化合物(5)的A1為CN、CONH2、COOR1(R1≠H)時，在水或含水乙醇、無機(jī)酸(如鹽酸、硫酸)的存在下，在反應(yīng)溫度為20～120℃時，用0.5～10小時進(jìn)行水解可制得(1)式(R1＝H)化合物。
制法2
在制法2中，Y2、Y3分別表示鹵族原子，n1、X1、R1、R2與前述符號意義相同。
將利用環(huán)烷酮和吡咯烷調(diào)制而成的(3)和(6)式所表示的化合物放入惰性溶劑(如苯、甲苯、二噁烷、二氯甲烷等)中，反應(yīng)后，用稀鹽酸處理，可制得化合物(7)。將(7)在惰性溶劑(如氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、硫酸等)存在或不存在下，用鹵化劑(如三溴化磷、氯氧化磷、氯硫酰、鹽酸、溴氫酸等)處理，可制成化合物(8)。然后利用(8)和乙二醇反應(yīng)可制得酮縮醇(9)置于惰性溶劑(如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、水等)中，與氰化鈉反應(yīng)，可制得化合物(10)。然后將化合物(10)在無機(jī)酸(如硫酸、醋酸、鹽酸)中，進(jìn)行水解、脫酮縮醇，可制得(1)式表示的化合物(R1＝H)。進(jìn)一步將化合物(1)用大家所熟知的酯化方法制取(1)的酯體，進(jìn)行酯交換，將化合物(1)轉(zhuǎn)換為R1≠H的化合物。
制法3
制法3中的n1、X1、Y3、R1、R2與以前的符號意義相同。
將化合物(9)放入惰性溶劑(如二乙醚、四氫呋喃等)中與鎂反應(yīng)，可制得格利雅試劑(11)，將(11)放入惰性溶劑中或在無溶劑情況下，與二氧化碳或干冰作用后，用無機(jī)酸(如鹽酸、硫酸等)分解，再脫酮縮醇，可制得化合物(1)(R1＝H)。進(jìn)一步將化合物(1)(R1＝H)用熟知的酯化方法制成酯體，然后酯交換，制得化合物(1)(R1≠H)。
下面將敘述本發(fā)明苯基烷酸衍生物Ⅱ的制造方法(制法4)。
制法4
在制法4中，Y4表示鹵族原子，A2分別表示CN、CONH2或COOR3，n2、X2、Z1、R3、R4、Ac與以前所用符號意義相同。
將用環(huán)烷酮和吡咯烷調(diào)制的烯胺(12)和化合物(13)放入惰性溶劑(如苯、甲苯、二噁烷、二氯甲烷等)中，在反應(yīng)溫度20～130℃下，反應(yīng)0.5～10小時后，用稀鹽酸處理，可制得化合物(14)。然后將化合物(14)放入惰性溶劑(如甲醇、乙醇、DMF、DMSO等)中，在反應(yīng)溫度為20～100℃下，用還原劑(如硼氫化鈉等硼氫化物)進(jìn)行還原0.5～3小時，可制得化合物(15)。當(dāng)化合物(15)的A2為CN、CONH2或COOR3(R3≠H)時，進(jìn)一步將(15)在水或含水乙醇中，在無機(jī)堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等)或無機(jī)酸(如鹽酸、硫酸等)存在下，在反應(yīng)溫度20～120℃時，水解0.5～10小時，可制得化合物(2)(Z1，R3＝H)。將化合物(2)(Z1＝H)放入惰性溶劑(如乙醚、氯仿、苯等)中，在叔胺(如三乙胺、吡啶等)的存在下，用酰氯(如乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯等)進(jìn)行酰化處理，可制得化合物(2)(Z1＝Ac)。
下面將要說明本發(fā)明苯基烷酸衍生物的光學(xué)異構(gòu)體的分離方法。本發(fā)明的分離方法作為苯基烷酸衍生物Ⅱ的光學(xué)異構(gòu)體的分離方法是非常有用的。
用酶來分離光學(xué)異構(gòu)體的情況，通常，因?yàn)槊傅氖Щ钤颍豢稍谒芤褐羞M(jìn)行酯(?；?的有選擇水解。但是，本發(fā)明采取與之相反的反應(yīng)，使選擇性的?；?不對稱酯化反應(yīng))是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。再者，一般情況下，如果在基質(zhì)的反應(yīng)活性中心附近存在容易受到鹵素等的立體影響的取代基時，酶的反應(yīng)性或選擇性就會降低。下述的分離方法，具有選擇性非常好的不對稱酯化反應(yīng)，這就是完成本發(fā)明的原因。
下面將詳細(xì)說明本發(fā)明的光學(xué)異構(gòu)體的分離方法。
分離方法
上述分離方法中，n2、X2、Z1、R3、R4、Ac與以前所用符號意義相同。
將化合物(2)(Z1＝H)的反式苯基烷酸衍生物放入有機(jī)溶劑(如二乙醚、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、丙酮等)中，在20～60℃溫度下，在脂酶存在下，在1～10天間，與?；瘎?如醋酸乙烯、乙酸異丙烯酯、乙酸丙烯酯等)反應(yīng)，僅R的羥基被?；Ｈ缓?，利用色譜柱或分餾很容易將光學(xué)異構(gòu)體(2a)與(2c)分離。異構(gòu)體(2a)與(2c)酯體(R3≠H)時，利用常法進(jìn)行水解，可以制得(2a)化合物(R3＝H)及(2b)化合物(R3＝H)。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的最佳狀態(tài)
以下舉出參考例及實(shí)例，具體說明本發(fā)明，但是，不言而喻，本發(fā)明不限于這些具體實(shí)例。
再者，在以下的參考例及實(shí)施中，減壓蒸餾采用了柴田化學(xué)機(jī)械工業(yè)株式會社制造的GTO-250R旋轉(zhuǎn)式蒸餾裝置，蒸餾溫度表示塔內(nèi)溫度。
參考例1對3-氯-4-甲基苯丙酮50g與四乙酸鉛134g、原甲酸甲酯500ml的混合液進(jìn)行攪拌，同時在-5～0℃下滴加高氯酸46ml。然后在50℃下，對反應(yīng)液攪拌2小時，減壓下除去溶劑，萃取出乙酸乙酯500ml。將萃取液用水洗滌，干燥后，除去溶劑，減壓蒸餾，可得到沸點(diǎn)為103～108℃(2～3mmHg)的2-(3-氯-4-甲基苯基)丙酸甲酯48g。
參考例2在2-(3-氯-4-甲基苯基)丙酸甲酯50g與N-溴丁二酰亞胺42g及四氯化碳600ml的混合液中，加入催化量的過氧化苯甲酰，在攪拌下回流1小時。反應(yīng)終了后，過濾除去不溶物，將濾液減壓蒸餾，除去溶劑。將剩余物用填充有硅膠的吸附柱進(jìn)行吸附，然后用異丙基醚。己烷(1∶10)洗脫。除去流出液中的溶劑，可制得2-(4-溴甲基-3-氯苯基)丙酸甲酯31g。
參考例3將1-吡咯烷基-1-環(huán)己烷45g同1-(4-溴甲基-3-氯苯基)乙醇50g以及二氯甲烷300ml的混合液在攪拌下回流2小時。反應(yīng)終了后，加入稀鹽酸在室溫下攪拌30分鐘。將有機(jī)層分出，用水洗滌，干燥后除去溶劑。將剩余物在填充有硅膠的柱內(nèi)進(jìn)行吸附，再用醋酸乙酯。己烷(1/3)洗脫。除去流出液中的溶劑，可制得1-〔3-氯-4-(2-氧環(huán)己基-1-甲基)苯基〕乙醇38.5g。
參考例4將1-〔3-氯-4-(2-氧環(huán)己基-1-甲基)苯基〕乙醇40g溶于300ml的四氯化碳中，在-15～-10℃溫度下，滴入三溴化磷44.7g。滴完后，在相同溫度下攪拌30分鐘，然后拿走冰浴，繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)終了后，將反應(yīng)液用水洗滌、干燥后，在減壓下除去溶劑。剩余物在填充有硅膠柱中進(jìn)行吸附，再用丙醚。己烷(1/2)洗脫。除去流出液中的溶劑，可得1-〔3-氯-4-(2-氧環(huán)己基-1-甲基)苯基〕溴乙烷46.5g。
參考例5將1-〔3-氯-4-(2-氧環(huán)己基-1-甲基)苯基〕溴乙烷45g溶于200ml的苯中，再加入乙二醇12.7g及對-甲苯磺酸0.12g，在攪拌下回流4小時。反應(yīng)終了后反應(yīng)液依次用水、碳酸氫鈉水溶液、水洗滌。然后將有機(jī)層脫水后，減壓除去溶劑，可得1-〔3-氯-4-(2，2-亞乙二氧基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕溴乙烷51g。
參考例6將氰化鈉7.35g加熱溶于10ml的水中，加入二甲基亞砜60ml，冷卻至室溫后，再加入將51g的1-〔3-氯-4-(2，2-亞乙二氧基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕溴乙烷溶于90ml的二甲基亞砜中所組成的溶液。將上述反應(yīng)混合物70℃下，攪拌1小時后，用加水的乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)水洗、干燥后，在減壓下除去溶劑。剩余物在填充有硅膠的柱中進(jìn)行吸附，再用異丙醚，己烷(2/1)洗脫。除去流出液中的溶劑，可得2-〔3-氯-4-(2，2-亞乙二氧基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙腈32.7g。
實(shí)例1將1-吡咯烷基-1-環(huán)己烯4.4g、2-(4-溴甲基-3-氯苯基)丙酸甲酯6g及二噁烷20ml的混合液體，在攪拌下回流4小時。反應(yīng)終了后在反應(yīng)液中加稀鹽酸，用100ml的乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)水洗、干燥、除去溶劑后，減壓蒸餾，可得油狀的2-〔3-氯-4-(2-氧環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯4.6g，收率為73%。
以下給出所得化合物的沸點(diǎn)及儀器分析值沸點(diǎn)156～161℃(3mmHg)紅外光譜1740cm-1(-COO-)1713cm-1(C＝O)質(zhì)譜(m/e)308(M+)元素分析C17H21ClO3實(shí)測值C66.25 H6.82理論值C66.12 H6.85氫核磁共振值(CDCl3，δ)1.47(3H，d，J＝7.33Hz)，1.35～2.45(8H，m)，2.53(1H，dd，J＝8.06，13.74Hz)，2.60～2.75(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝5.13，13.56Hz)，3.66(3H，s)，3.67(1H，q，J＝7.14Hz)，7.10(1H，dd，J＝1.83，7.87Hz)，7.20(1H，d，J＝7.88Hz)，7.28(1H，d，J＝1.83Hz)
實(shí)例2將含1.8g氫氧化鈉的80ml水溶液加入到4.5g的2-〔3-氯-4-(2-氧環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，加熱回流2小時。反應(yīng)終了后，減壓濃縮，加水50ml，用50ml乙酸乙酯洗凈后，用濃鹽酸將水層的PH值調(diào)至2。再用50ml乙酸乙酯萃取后，用水洗滌，脫水干燥，除去溶劑。將剩余物用異丙醚進(jìn)行重結(jié)晶，可得2-〔3-氯-4-(2-氧環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸3.9g，收率91%。
下面給出所得化合物的熔點(diǎn)及儀器分析值熔點(diǎn) 104～107℃紅外光譜 1702cm-1(-COOH，＞C＝O)質(zhì)譜 (m/e)294(M+)元素分析 C16H19ClO3實(shí)測值 C65.22 H6.48理論值 C65.19 H6.50氫核磁共振值(CDCl3，δ)1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，1.38～2.45(8H，m)，2.53(1H，dd，J＝8.1，13.6Hz)，2.65(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝4.8，13.6Hz)，3.68(1H，q，J＝7.3Hz)，7.11(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.20(1H，d，J＝8.1Hz)，7.30(1H，d，J＝1.8Hz)實(shí)例3將含氫氧化鈉9g的80ml甲醇水溶液加入到5g的2-〔3-氯-4-(2-氧環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，加熱回流2小時。反應(yīng)終了，將溶劑減壓濃縮，加入50ml水，用50ml乙酸乙酯洗凈后，用濃鹽酸將水層的PH值調(diào)至2。再用60ml乙醚萃取，然后用水洗滌萃取物，脫水干燥，除去溶劑。剩余物進(jìn)行減壓蒸餾，可得油狀的2-〔3-氯-4-(2-氧環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸4.2g，收率88%。
下面給出所得化合物的沸點(diǎn)及儀器分析值沸點(diǎn) 150～153℃/0.2mmHg紅外光譜 1740，1711cm-1(-COOH，＞C＝O)質(zhì)譜 (m/e)280(M+)元素分析 C15H17ClO3實(shí)測值 C64.21 H6.11理論值 C64.17 H6.10氫核磁共振值(CDCl3，δ)1.50(3H，d，J＝7.3Hz)，1.5～2.2(7H，m)，2.5～3.3(2H，m)，3.69(1H，q，J＝7.3Hz)，7.13(1H，dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)，7.18(1H，d，J＝7.9Hz)，7.29(1H，d，J＝1.5Hz)實(shí)例4將30ml的醋酸與25ml的50%硫酸加入到5g的2-〔3-氯-4-(2，2-亞乙二氧基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙腈中，在攪拌下回流4小時。反應(yīng)終了后，將反應(yīng)液減壓濃縮，加入50ml的二氯甲烷，用水洗滌后，用6N氫氧化鈉水溶液對有機(jī)層進(jìn)行萃取。用二氯甲烷洗滌水層，再用6N鹽酸進(jìn)行酸化后，用50ml二氯甲烷萃取。然后，水洗萃取液，脫水干燥后，除去溶劑，剩余物用異丙醚進(jìn)行重結(jié)晶，利用上述方法，可得2-〔3-氯-4-(2-氧環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸3.8g，收率83%。
下面給出所得化合物的熔點(diǎn)及儀器分析值熔點(diǎn) 104～107℃元素分析 C16H19ClO3實(shí)測值 C65.17 H6.51理論值 C65.19 H6.50又，所得化合物的紅外、質(zhì)譜、氫核磁共振數(shù)據(jù)與在實(shí)例2中所得數(shù)據(jù)一致。
實(shí)例5將5.6g的1-〔3-氯-4-(2，2-亞乙二氧環(huán)己基-1-甲基)苯基〕溴乙烷溶解到50ml的四氫呋喃中，在1小時內(nèi)滴加懸浮有0.55g鎂的四氫呋喃懸浮液10ml。滴完后，將混合在攪拌下回流3小時，冷卻后，將生成的格利雅試劑放入過量的干冰上放置4小時。然后將混合物用稀鹽酸酸化，再用100ml乙醚萃取。將萃取液濃縮，在剩余物中加入醋酸25ml和水10ml，邊攪拌邊回流2小時。反應(yīng)終了后，反應(yīng)液中加入100ml水，用50ml乙醚萃取。再將萃取液用水洗滌，脫水干燥后，除去溶劑，剩余物用異丙醚重結(jié)晶，依此可制得2-〔3-氧環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸2.7g，收率61%。
下面給出制得的化合物的熔點(diǎn)及儀器分析值熔點(diǎn) 104～107℃元素分析 C16H19ClO3實(shí)測值 C65.08 H6.48理論值 C65.19 H6.50
再者，所得化合物的紅外光譜值、質(zhì)譜值、氫核磁共振值均與實(shí)例2所得數(shù)據(jù)一致。
實(shí)例6～22根據(jù)實(shí)例1～5的方法，合成了表1所列各化合物。依此制得的化合物的n1、X1、R1、R2及熔點(diǎn)(或沸點(diǎn))以及元素分析值也同時示于表1中。
第1表
a)沸點(diǎn)表示玻璃管式爐的柱溫。
實(shí)例23將2-〔3-氯-4-(2-氧環(huán)己基-1-甲基)苯基丙酸甲酯6g溶于30ml甲醇中，在室溫下邊攪拌邊加入硼氫化鈉0.75g。進(jìn)一步在室溫下攪拌30分鐘后，加水100ml，用100ml乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，脫水干燥后，減壓除去溶劑，就可制得反、順異構(gòu)體的混合物。將此混合物用填充有硅膠的柱進(jìn)行吸附，然后用乙酸乙酯。環(huán)己烷(1∶3)進(jìn)行分離，依此可制得2-〔3-氯-4-(順-2-羥基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯1.8g，收率30%，及2-〔3-氯-4-(反-2-羥基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯3.0g，收率為50%。
順式體為油狀液體，其儀器分析值示于下面紅外光譜 1740cm-1(COO)3420cm-1(OH)質(zhì)譜 (m/e) 310(M+)元素分析 C17H23ClO3實(shí)測值 C65.48 H7.51理論值 C65.69 H7.46氫核磁共振值(CDCl3，δ)1.51(3H，d，J＝7.3Hz)，1.25～1.79(9H，m)，2.60～2.86(2H，m)，3.66(3H，s)，3.67(1H，q，J＝7.3Hz)，3.72～3.82(1H，m)，7.10～7.29(3H，m，Ar-H)
反式體也為油狀況，以下示出其儀器分析值紅外光譜 1740cm-1(COO)3420cm-1(OH)質(zhì)譜 (m/e) 310(M+)元素分析 C17H23ClO3實(shí)測值 C65.88 H7.40理論值 C65.69 H7.46氫核磁共振值 (CDCl3，δ)1.48(3H，d，J＝7.0Hz)，0.93～2.04(9H，m)，2.40(1H，dd，J＝9.7，13.37Hz)，3.35(1H，dd，J＝3.85，13.38Hz)，3.66(3H，s)，3.66(1H，q，J＝7.0Hz)，7.10～7.29(3H，m，Ar-H)實(shí)例24在3g2-〔3-氯-4-(反-2-羥基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，加入含氫氧化鈉1.2g的水溶液80ml，加熱回流二小時。反應(yīng)終了后，將溶劑減壓濃縮，加水50ml，用50ml乙酸乙酯洗凈后，用濃鹽酸將水層的PH值調(diào)整至2。然后用50ml乙酸乙酯萃取后，水洗、干燥、除去溶劑。剩余物用異丙醚重結(jié)晶，依此可制得2-〔3-氯-4-(反-2-羥基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸2.5g，收率87%。
下面給出所制得化合物的熔點(diǎn)及儀器分析值
熔點(diǎn) 123～127℃紅外光譜 1715cm-1(COOH)3420cm-1(OH)質(zhì)譜 (m/e) 296(M+)元素分析 C16H21ClO3實(shí)測值 C64.91 H7.11理論值 C64.75 H7.13氫核磁共振值 (CDCl3，δ)1.48(3H，d，J＝7.0Hz)，0.85～1.59(7H，m)，1.72～2.02(2H，m)，2.40(1H，dd，J＝9.7，13.4Hz)，3.33(1H，dd，J＝3.8，13.4Hz)，3.25～3.40(1H，m)，3.67(1H，q，J＝7.3Hz)，7.12～7.30(3H，m，Ar-H)實(shí)例25在3g的2-〔3-氯-4-(順-2-羥基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，加入含2g氫氧化鈉的80ml水溶液，加熱回流二小時。反應(yīng)終了后，減壓除去溶劑，加入50ml水，用50ml乙酸乙酯洗凈后，用濃鹽酸將水層的PH調(diào)至2。然后用50ml乙酸乙酯萃取后，水洗、干燥、除去溶劑，依此可制得油狀的2-〔3-氯-4-(順-2-羥基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸2.3g，收率為80%。
下面給出所制得的化合物的儀器分析值
紅外光譜 1713cm-1(COOH)3450cm-1(OH)質(zhì)譜 (m/e) 296(M+)元素分析 C16H21ClO3實(shí)測值 C64.98 H7.09理論值 C64.75 H7.13氫核磁共振值 (CDCl3，δ)1.49(3H，d，J＝7.3Hz)，1.12～1.79(9H，m)，2.58～2.83(2H，m)，3.67(1H，q，J＝7.3Hz)，3.75～3.84(1H，m)，7.10～7.31(3H，m，Ar-H)實(shí)例26將5000單位的脂酶加入到3.1g的2-〔3-氯-4-(反-2-羥基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯、4.3g的乙酸乙酯及50ml的叔丁基甲基醚所組成的混合液中，在37℃下攪拌60小時。反應(yīng)終了后，將不溶物濾出，將濾液干固。剩余物在填充有硅膠的柱中進(jìn)行吸附，然后用異丙醚·己烷(2∶1)進(jìn)行分離，可得2-〔3-氯-4-(反-(1S，2R)-2-0-乙?；h(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯1.67g，收率47%，旋光產(chǎn)率99%，及2-〔3-氯-4-(反-(1R，2S)-2-羥基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯，收率48%，旋光產(chǎn)率99%。
2-〔3-氯-4-(反-(1S，2R)-2-0-乙?；h(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯為油狀液體，紅外光譜1738，1245Cm-1，被認(rèn)為有酯的特性，另外，2-〔3-氯-4-(反-(1R，2S)-2-羥基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯也為油狀液體，經(jīng)紅外光譜被認(rèn)為在1740Cm-1有酯的特性吸收，在3420Cm-1有OH的特性吸收。
實(shí)例27將含氫氧化鈉0.6g的甲醇水溶液30ml加入到1.5g的2-〔3-氯-4-(反-(1R，2S)-2-0-乙?；h(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，在室溫下攪拌12小時。反應(yīng)終了后，加水100ml，用鹽酸中和后，用60ml乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)水洗、干燥、除去溶劑后，將剩余物用填充有硅膠的柱進(jìn)行吸附，再用乙酸乙酯脫附。除去流出液中的溶劑，將剩余物用異丙醚重結(jié)晶，依此可制得2-〔3-氯-4-(反-(1S，2R)-2-羥基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸0.88g，收率70%，旋光產(chǎn)率99%·〔α〕25D-38°(C＝7.5氯仿/甲醇＝9/1)。
下面將給出所制得化合物的熔點(diǎn)及儀器分析值熔點(diǎn) 153～158℃紅外光譜 1686cm-1(COOH)3360cm-1(OH)質(zhì)譜 (m/e) 296(M+)元素分析 C16H21ClO3實(shí)測值 C64.59 H7.12理論值 C64.75 H7.13氫核磁共振值(CDCl3，δ)
1.49(3H，d，J＝7.32Hz)，0.85～1.62(7H，m)，1.65～2.05(2H，m)，2.39(1H，dd，J＝9.71，13.37Hz)，3.32(1H，dd，J＝3.48，13.37Hz)，3.29～3.35(1H，m)，3.67(1H，q，J＝7.20Hz)，7.10～7.31(3H，m，Ar-H)實(shí)例28將含氫氧化鈉0.4g的甲醇水溶液30ml加入到1.5g的2-〔3-氯-4-(反-(1R，2S)-2-羥基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，在室溫下攪拌10小時。反應(yīng)終了后，加水100ml，再用鹽酸中和之后，用60ml乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)水洗、干燥、除去溶劑后，剩余物用填充有硅膠的柱進(jìn)行吸附，再用乙酸乙酯洗脫，除去流出液中的溶劑，剩余物用填充有硅膠的柱進(jìn)行吸附，再用乙酸乙酯洗脫，除去流出液中的溶劑，剩余物用異丙醚進(jìn)行重結(jié)晶，依此可制得2-〔3-氯-4-(反-(1R，2S)-2-羥基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸1.1g，收率77%，旋光產(chǎn)率99%，〔α〕25D+43.3°(C＝7.5氯仿/甲醇＝9/1)。
下面給出所得化合物的熔點(diǎn)及儀器分析值熔點(diǎn) 154～159℃紅外光譜 1686cm-1(COOH)3386cm-1(OH)質(zhì)譜 (m/e) 296(M+)
元素分析 C16H21ClO3實(shí)測值 C64.61 H7.10理論值 C64.75 H7.13氫核磁共振值(CDCl3，δ)1.49(3H，d，J＝6.96Hz)，0.85～1.62(7H，m)，1.65～2.05(2H，m)，2.39(1H，dd，J＝9.71，13.37Hz)，3.33(1H，dd，J＝3.48，13.37Hz)，3.29～3.36(1H，m)，3.68(1H，q，J＝7.15Hz)，7.10～7.31(3H，m，Ar-H)實(shí)例29～37根據(jù)實(shí)例1，23～28的方法，所合成的化合物于表2。依此所得的化合物的幾何異構(gòu)體的種類，X2、R4、熔點(diǎn)及元素分析值均一并列于表2。
第2表
實(shí)例38將4.2g1-吡咯烷基-1-環(huán)戊烯、6g2-(4-溴甲基-3-氯苯基)丙酸甲酯及20ml二噁烷的混合液，在攪拌下回流4小時。反應(yīng)終了后，在反應(yīng)液中加入稀鹽酸，用100ml乙酸乙酯萃取。將萃取液水洗、干燥后，再除去溶劑，然后減壓蒸餾，可得2-〔3-氯-4-(2-氧環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯4.2g，收率69。
下面給出所制得化合物的沸點(diǎn)及儀器分析值沸點(diǎn) 151～155℃/4mmHg紅外光譜 1738cm-1(COO，C＝O)質(zhì)譜 (m/e) 294(M+)元素分析 C16H19ClO3實(shí)測值 C65.27 H6.52理論值 C65.19 H6.50氫核磁共振值 (CDCl3，δ)1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，1.5～2.2(7H，m)，2.5～3.3(2H，m)，3.67(3H，s)，3.68(1H，q，J＝7.3Hz)，7.11(1H，dd，J＝1.5Hz，7.7Hz)，7.17(1H，d，J＝7.7Hz)，7.29(1H，d，J＝1.5Hz)實(shí)例39將7g的2-〔3-氯-4-(2-氧環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯溶于40ml甲醇中，在室溫下，邊攪拌邊加入硼氫化鈉0.9g。進(jìn)一步在室溫下，攪拌30分鐘后，加水100ml，再用100ml乙酸乙酯萃取。將萃取液水洗、干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，依此可制反式及順式體的混合物。將此混合物經(jīng)填充有硅膠的柱進(jìn)行吸附，再用乙酸乙酯。己烷(1∶3)進(jìn)行分離，可得2-〔3-氯-4-(順-2-羥基環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯2.0g，收率28%及2-〔3-氯-4-(反-2-羥基環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯3.4g，收率48%。
順式體為油狀液體，下面給出其儀器分析值紅外光譜 1740cm-1(COO)3452cm-1(OH)質(zhì)譜 (m/e) 296(M+)元素分析 C16H21ClO3實(shí)測值 C64.81 H7.10理論值 C64.75 H7.13氫核磁共振值 (CDCl3，δ)1.48(3H，d，J＝7.0Hz)，1.5～2.2(7H，m)，2.7～3.0(2H，m)，3.67(3H，s)，3.67(1H，q，J＝7.4Hz)，4.07(1H，m)，7.11(1H，q，J＝1.8Hz)，7.26(2H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz)再者，反式體也是油狀液體，下面給出其儀器分析值
紅外光譜 1740cm-1(COO)3452cm-1(OH)質(zhì)譜 (m/e) 296(M+)元素分析 C16H21ClO3實(shí)測值 C64.87 H7.12理論值 C64.75 H7.13氫核磁共振值 (CDCl3，δ)1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，1.5～2.2(7H，m)，2.6～2.9(2H，m)，3.67(3H，s)，3.67(1H，q，J＝7.3Hz)，3.94(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝1.8Hz，7.7Hz)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.29(1H，d，J＝1.8Hz)實(shí)例40將含氫氧化鈉1.2g的甲醇水溶液80ml加入到3g的2-〔3-氯-4-(反-2-羥基環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，加熱回流2小時。反應(yīng)終了后，減壓濃縮溶劑，加水50ml，再用50ml乙酸乙酯洗凈后，用濃鹽酸將水層的pH值調(diào)至2。進(jìn)一步用50ml乙酸乙酯萃取后，水洗、干燥，除去溶劑。剩余物經(jīng)填充有硅膠的柱進(jìn)行吸附，然后用氯仿。甲醇(10∶1)進(jìn)行分離，依此可制得油狀物2-〔3-氯-4-(反-2-羥基環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸2.4g，收率84%。
下面給出所制得化合物的儀器分析值紅外光譜 1711cm-1(COOH)3420cm-1(OH)質(zhì)譜 (m/e) 282(M+)元素分析 C15H19ClO3實(shí)測值 C63.66 H6.73理論值 C63.71 H6.77氫核磁共振值 (CDCl3，δ)1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，1.5～2.2(7H，m)，2.5～2.9(2H，m)，3.66(1H，q，J＝7.3Hz)，3.93(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝1.5Hz，7.7Hz)，7.17(1H，d，J＝7.7Hz)，7.30(1H，d，J＝1.5Hz)實(shí)例41將含氫氧化鈉1.2g的甲醇水溶液80ml加入到3g的2-〔3-氯-4-(順-2-羥基環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，加熱回流2小時。反應(yīng)終了后，減壓除去溶劑，加水50ml，用50ml乙酸乙酯洗凈后，用濃鹽酸將水層的pH值調(diào)至2。再用50ml乙酸乙酯萃取，萃取液水洗、脫水干燥后，除去溶劑。剩余物經(jīng)填充有硅膠的柱進(jìn)行吸附，再用氯仿。甲醇(10∶1)進(jìn)行分離，依此，可制得油狀物2-〔3-氯-4-(順-2-羥基環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸2.3g，收率80%。
下面給出所制得化合物的儀器分析值紅外光譜 1711cm-1(COOH)3456cm-1(OH)質(zhì)譜 (m/e) 282(M+)元素分析 C15H19ClO3實(shí)測值 C63.82 H6.73理論值 C63.71 H6.77氫核磁共振值 (CDCl3，δ)1.49(3H，d，J＝7.4Hz)，1.5～2.2(7H，m)，2.7～3.0(2H，m)，3.67(1H，q，J＝7.0Hz)，4.07(1H，m)，7.12(1H，q，J＝1.8Hz)，7.26(2H，dd，J＝7.7Hz，1.8Hz)實(shí)例42在2.1g的2-〔3-氯-4-(反-2-羥基環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯、3.1g的乙酸乙酯及40ml的叔丁基甲基醚的混合液中，加入1000單位的脂酶，在37℃溫度下，攪拌50小時。反應(yīng)終了后，將不溶物濾去，使濾液干燥固化。剩余物經(jīng)填充有硅膠的柱進(jìn)行吸附，再用異丙醚，己烷(2∶1)進(jìn)行分離，可制得2-〔3-氯-4-(反-(1S，2R)-2-氧-乙酰基環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯1.1g，收率46%，旋光產(chǎn)率99%，同時制得2-〔3-氯-4-(反-(1R，2S)-2-羥基環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯1.0g，收率48%，旋光產(chǎn)率99%。
2-〔3-氯-4-(反-(1S，2R)-2-氧-乙酰基環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯為油狀物，紅外光譜在1247Cm-1、1738-1處有酯特性吸收峰;此外，2-〔3-氯-4-(反-(1R，2S)-2-羥基環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯也為油狀物，在1738Cm-1處有酯特性吸收峰，在3498Cm-1處有OH特性吸收峰。
實(shí)例43在1.1g的2-〔3-氯-4-(反-(1S，2R)-2-氧-乙酰基環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，加入含0.4g氫氧化鈉的甲醇水溶液20ml，在室溫下攪拌12小時。反應(yīng)終了，加水80ml，用鹽酸調(diào)至中性，用50ml乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)水洗、干燥、除去溶劑后，剩余物經(jīng)填充有硅膠柱的柱進(jìn)行吸附，再用氯仿。甲醇(10∶1)洗脫，可得油狀物2-〔3-氯-4-(反-(1S，2R)-2-羥基環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸0.8g，收率87%，旋光產(chǎn)率99%，〔α〕25D-21.4°(C＝5.83，氯仿)。
下面給出所制得化合物的儀器分析值紅外光譜 1717cm-1(COOH)3438cm-1(OH)質(zhì)譜 (m/e) 282(M+)元素分析 C15H19ClO3實(shí)測值 C63.68 H6.75理論值 C63.71 H6.77氫核磁共振值 (CDCl3，δ)
1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，1.5～2.2(7H，m)，2.5～2.9(2H，m)，3.67(1H，q，J＝7.3Hz)，3.93(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝1.5Hz，7.7Hz)，7.17(1H，d，J＝8.1Hz)，7.30(1H，d，J＝1.8Hz)實(shí)例44在1.5g的2-〔3-氯-4-(反(1R，2S)-2-羥基環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸甲酯中，加入含氫氧鈉0.4g的甲醇水溶液30ml，在室溫下攪拌10小時。反應(yīng)終了，加水100ml，用鹽酸中和后，用60ml乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，干燥、除去溶劑后，剩余物用填充有硅膠的柱進(jìn)行吸附，再用氯仿。甲醇(10∶1)洗脫，可得油狀物2-〔3-氯-4-(反-(1R，2S)-2-羥基環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸1.14g，收率80%，旋光產(chǎn)率99%，〔α〕25D+28.5°(C＝6.67，氯仿)。
下面給出所制得的化合物的儀器分析值紅外光譜 1711cm-1(COOH)3432cm-1(OH)質(zhì)譜 (m/e) 282(M+)元素分析 C15H19ClO3實(shí)測值 C63.72 H6.80理論值 C63.71 H6.77氫核磁共振值 (CDCl3，δ)
1.49(3H，d，J＝7.3Hz)，1.5～2.2(7H，m)，2.5～2.9(2H，m)，3.68(1H，q，J＝7.3Hz)，3.94(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝1.8Hz，8.1Hz)，7.18(1H，d，J＝8.1Hz)，7.31(1H，d，J＝1.5Hz)實(shí)例45～51根據(jù)實(shí)例38～44的方法所合成的化合物列于表3。依此所制得的化合物的幾何異構(gòu)體的種類、X2、R4及熔點(diǎn)以及分析值，均列于表3。
第3表
下面給出利用本發(fā)明苯基烷酸衍生物所進(jìn)行的藥理實(shí)驗(yàn)方法，及所得到的藥理數(shù)據(jù)。
藥理實(shí)驗(yàn)1(鼠的カラグニン腳掌浮腫實(shí)驗(yàn))使用的是體重為150g左右的維氏系列的雌性鼠一群七只。各鼠經(jīng)口投入的試驗(yàn)化合物用量如表4所列。再在1小時后，向大鼠的右后肢的腳心皮下注射1%
-カラゲニン0.1ml，而引起反應(yīng)。1小時后，測定腳心腫脹的體積。
結(jié)果，3小時后，因反應(yīng)而起的各大鼠的浮腫率，與對比實(shí)驗(yàn)群體(經(jīng)口投藥者)的浮腫率相比較，所得到的浮腫抑制率(以ED50表示)的結(jié)果，示于表4。
第4表
＊1藥名(特公昭58-4699號公報(bào))＊22-〔4-(2-氧環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸(特公昭58-4699號公報(bào))＊32-(3-氯-4-環(huán)戊基甲基苯基)丙酸(特開昭54-103852號公報(bào))＊4消炎痛＊52-〔4-(反-2-羥基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸(特開昭59-196839號公報(bào))＊62-〔4-(反-2-羥基環(huán)戊基-1-甲基)苯基〕丙酸(Chem Pharm Bull 31，4319(1983)所刊化合物從上述藥理比較實(shí)驗(yàn)(大鼠的カラゲニン腳心浮腫實(shí)驗(yàn))的結(jié)果表明，本發(fā)明的苯基烷酸衍生物與類似的化合物的對比化合物1～3、5～6及典型的非甾類化合物系列的抗炎藥消炎痛(對比化合物4)相比之下，不僅用量少，而且有明顯的炎癥抑制作用。
藥理實(shí)驗(yàn)2(鼠的ランダル-セリツト法)采用體重約140g的維氏系雄鼠一群七只。在鼠右后肢腳心皮下注射20%酵母懸濁液0.1ml，而引起炎癥性的浮腫，根據(jù)ラソダル-セリツト方法，定時測定腳痛閾值。而且，將表5所列的試驗(yàn)化合物按不同用量分別經(jīng)口投入各鼠，因反應(yīng)而引起的3小時后的情況示于表5。
求得投藥后的曲線下的面積，與參照鼠群(未經(jīng)口投藥者)進(jìn)行對比，其抑制率與有效量ED50的情況亦列于表5。
第5表
＊1ロキソプロフェン(特公昭58-4699號公報(bào))＊22-〔4-(2-氧環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸(特公昭58-4699號公報(bào))＊32-(3-氯-4-環(huán)戊基甲基苯基)丙酸(特開昭54-103852號公報(bào))＊4消炎痛從上述藥理對比實(shí)驗(yàn)(大鼠的ラングル-セリツト法)的結(jié)果表明，本發(fā)明的苯基烷酸衍生物與類似的對比化合物1～3及典型的非甾類化合物系列的抗炎藥物消炎痛(對比化合物4)相比，有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
藥理實(shí)驗(yàn)3(大鼠的胃粘膜障害實(shí)驗(yàn))采用體重約160g的維氏系雄性大鼠一群8只。使大鼠斷食18小時后，按下述表6所示的試驗(yàn)用化合物，經(jīng)口投入一定量化合物，35小時后，摘出胃，將胃固定，沿水灣切開后，憑肉眼觀察有無潰瘍。進(jìn)一步求得所引起的半潰瘍量(UD50)，結(jié)果示于表6。
第6表
＊1ロキソプロフェン(特公昭58-4699號公報(bào))上述藥理試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明苯基烷酸衍生物與對比化合物ロキソプロフェン相比，形成的潰瘍少。
藥理實(shí)驗(yàn)4(大鼠的佐劑關(guān)節(jié)炎試驗(yàn))將乳酪分支桿菌(Mycobacterium butyricum)懸濁于液體石蠟中(0.6mg/0.1ml)，經(jīng)皮投入體重約200g的維氏系列雄性大鼠的尾根部(如果按實(shí)例24及對比化合物4、5時，則大鼠體重約240g)，19天后(如果按實(shí)例24、對比化合物4、5，則為17天后)，從中選出后肢有明顯關(guān)節(jié)炎癥的大鼠用作實(shí)驗(yàn)。按下述表7所示實(shí)驗(yàn)用化合物及所示的量，經(jīng)口每日投藥一次，共七日，依此，以大鼠后肢腫脹的抑制效果為指標(biāo)，來研究藥物對佐劑關(guān)節(jié)炎的效果。根據(jù)下式求出大鼠腫脹容積比，與參照鼠群(未投藥者)進(jìn)行比較，求出抑制率。
其結(jié)果示于表7。
腫脹容積比＝｛(經(jīng)皮投藥26日后(＊a)的腳容積-正常腳容積)/經(jīng)皮投藥19日后(＊b)的腳容積-正常腳容積)｝×100＊a實(shí)例24，對比化合物4、5，24日后。
＊b實(shí)例24，對比化合物4、5，17日后。
第7表
＊1ロキソプロフェン(特公昭58-4699號公報(bào))＊4消炎痛＊52-〔4-(反-2-羥基環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸(特開昭59-196839號公報(bào))上述藥理實(shí)驗(yàn)(大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn))的結(jié)果表明，本發(fā)明的苯基烷酸衍生物與對比的類似化合物1、5及典型的非甾類化合物抗炎劑消炎痛(對比化合物4)相比，用量低，且有明顯的抑制關(guān)節(jié)炎作用。
藥理實(shí)驗(yàn)5(小鼠的急性毒性實(shí)驗(yàn))采用體重約20g左右的ddy系小鼠，一群10只。將實(shí)驗(yàn)用藥懸浮于0.5%的羧甲基纖維素鈉中，配成實(shí)驗(yàn)用藥液，藥液比為0.1ml/10g，經(jīng)口投入進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)。本發(fā)明的苯基烷酸衍生物的半致死量LD50，無論是雄鼠或雌鼠均超過200mg/kg。
又，LD50值是在投藥七天后，用Litchfield Wilcoxon法計(jì)算得出。
下面舉例敘述用本發(fā)明苯基烷酸衍生物所調(diào)制的制劑配方。此種制劑配方，每一例，均可根據(jù)大家所熟知的方法，構(gòu)成制劑配方。
制劑處方1下面處方可以調(diào)制軟膏劑(總量100%重)實(shí)例2的化合物 3.0%(重)丙二醇 6.5%(重)肉豆蔻酸異丙酯 5.5%(重)白凡士林 85.0%(重)
制劑處方2以下面的處方，可調(diào)制成滌抹劑(總量100%重)實(shí)例2的化合物 1.0%(重)甲醇 38.0%(重)2-羥基-4-甲氧基苯酚 0.5%(重)丙二醇 13.0%(重)甲基纖維素 0.8%(重)癸二酸乙酯 3.0%(重)氫氧化鈉 0.07%(重)精制水 適量制劑處方3采用下面的處方，可以調(diào)制成軟膏(總量100%重)實(shí)例3的化合物 1.0%(重)白凡士林 78.0%(重)肉豆蔻酸異丙酯 12.0%(重)鯨蠟 6.0%(重)聚氧乙烯月桂醚磷酸鈉 3.0%(重)制劑處方4采用下面方法，可制凝膠劑(總量100%重)實(shí)例2的化合物 3.0%(重)二異丙基己二酸酯 3.0%(重)甲醇 38.5%(重)羧酸乙烯基聚合物 2.0%(重)羥基丙基纖維素 2.0%(重)
丙二醇 17.0%(重)二異丙醇胺 2.5%(重)精制水 適量制劑處方5采取以下處方，可調(diào)制膠狀膏劑(總量100%重)實(shí)例6的化合物 1.0%(重)肉豆蔻酸異丙酯 11.0%(重)乙醇 6.0%(重)羧酸乙烯基聚合物 1.5%(重)聚氧乙烯(55)單硬脂酸酯 1.0%(重)椰油脂肪酸二乙醇胺 4.0%(重)精制水 適量制劑處方6采用下面處方，可調(diào)制成坐劑(總量100%重)實(shí)例2的化合物 3.0%(重)聚乙二醇 6.0%(重)漂白蜂蠟 10.0%(重)山梨糖醇酐倍半油酸酯 4.49%(重)中碳鏈脂肪酸三丙三酯 76.5%(重)二丁基羥基甲苯 0.01%(重)制劑處方7采用下面配方，可調(diào)制濕布劑(總重量100%重)實(shí)例2的化合物 3.0%(重)明膠 9.0%(重)
硅酸鋁 11.0%(重)聚乙烯醇 4.5%(重)丙三醇 28.0%(重)羧甲基纖維素 3.0%(重)精制水 適量制劑處方8采用下面配方可制成硬膏劑(總重100%)實(shí)例3的化合物 3.0%(重)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 24.5%(重)液體石蠟 43.5%(重)氫化松香酯 29.0%(重)制劑處方9采用下面配方可調(diào)制乳膏劑(總重100%)實(shí)例3的化合物 3.0%(重)十六烷醇 12.0%(重)硬脂酰乙醇 2.5%(重)丙三醇單硬脂酸酯 6.0%(重)1，3-丁二醇 13.0%(重)精制水 適量制劑處方10采用下面配方可調(diào)制涂抹劑(總重100%重)實(shí)例6的化合物 3.0%(重)羧甲基纖維素 0.1%(重)pH調(diào)整劑(pH＝5.0～7.5) 適量聚乙二醇 7.0%(重)制劑處方11采用下面配方可調(diào)制坐劑(總重100%)實(shí)例6的化合物 3.0%(重)聚乙二醇(400) 10.0%(重)聚乙二醇(1000) 29.0%(重)聚乙二醇(6000) 43.0%(重)丙二醇 適量制劑處方12采用下面配方可調(diào)制脂肪乳劑注射劑實(shí)例2的化合物(鈉鹽) 3.0g大豆油 20.0g精制大豆磷脂 2.5g丙三醇 5.0g蒸餾水 175ml制劑處方13采用下面配方可調(diào)制水性注射劑實(shí)例3的化合物(鈉鹽) 2.0g芐醇 2.0g煙酰胺 3.0g丙二醇 40.0g蒸餾水 100ml制劑處方14采用下面配方可調(diào)制點(diǎn)眼劑
實(shí)例2的化合物 10mg硼砂 60mg硼酸 90mg氯化鈉 30mgβ-環(huán)糊精 100mg蒸餾水適量(總量配成100ml)制劑處方15采用下面處方可調(diào)制錠劑(總重100%)實(shí)例2的化合物 20.0%(重)富馬酸 10.0%(重)磷酸氫鈣 45.0%(重)乳糖 24.0%(重)滑石粉 1.0%(重)這種錠劑，采用通常的方法，將乙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮K30、滑石粉及乙醇配制成糠衣液，再噴涂于藥物外表而制成緩釋型錠劑。
用于工業(yè)的可能性如果根據(jù)本發(fā)明，就可提供含有新型的苯基烷酸衍生物及含有此衍生物的醫(yī)藥制劑。
本發(fā)明的苯基烷酸衍生物與上述利用過去的技術(shù)所開發(fā)的類似化合物相比，在藥理對比實(shí)驗(yàn)中，其結(jié)果表明，具有意想不到的明顯的藥理活性。即，本發(fā)明的苯基烷酸衍生化對以病癥有明顯作用在カラゲニン腳掌浮腫實(shí)驗(yàn)中，有明顯的抑制作用;在ランダル-セリツト法的實(shí)驗(yàn)中，有明顯的鎮(zhèn)痛作用;在胃粘膜障害實(shí)驗(yàn)中引起的潰瘍具有減弱的作用;在佐劑關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)中具有明顯的關(guān)節(jié)炎抑制作用。據(jù)此可知，本發(fā)明的苯基烷酸衍生物有優(yōu)良的消炎作用及(或)鎮(zhèn)痛作用，并且腸胃障害副作用也較弱，安全性高。作為具有優(yōu)良的消炎，鎮(zhèn)痛作用及抗風(fēng)濕作用的非甾類化合物系列的抗炎癥劑及(或)鎮(zhèn)痛劑，在工業(yè)上是極有用的。
權(quán)利要求
1.下式(1)苯基烷酸衍生物
[式(1)中n1為1或2的整數(shù)，X1表示鹵素原子、烷氧基或硝基，R1表示氫原子或烷基，R2表示氫原子或低級烷基]。
2.權(quán)利要求1的苯基烷酸衍生物，為2-〔3-氯-4-(2-氧環(huán)己基-1-甲基)苯基〕丙酸。
3.權(quán)利要求1所述的苯基烷酸衍生物的制造方法，其特征是下述(3)及(4)所示的化合物
〔式(3)、(4)中，n1表示1或2的整數(shù)，X1表示鹵原子、烷基或硝基，R2表示氫原子或低級烷基，Y1表示鹵原子，A1表示CN、CONH2或COOR1CR1為氫原子或烷基)〕在惰性溶劑中反應(yīng)后，將反應(yīng)制得物，用酸處理。
4.權(quán)利要求3的制造方法，其特征是將上述用酸處理后的化合物，進(jìn)一步在水中或含水乙醇中，在無機(jī)堿或無機(jī)酸存在下進(jìn)行水解。
5.權(quán)利要求1所述的苯基烷酸衍生物的制造方法，其特征是下述以(3)表示的化合物同以(6)表示的化合物在惰性溶劑中反應(yīng)后，將生成物用酸處理，再進(jìn)行鹵化處理，進(jìn)一步與乙二醇反應(yīng)，制得以(9)表示的化合物，該化合物在惰性溶劑中與氰化物反應(yīng)，進(jìn)一步在無機(jī)酸中水解，脫酮縮醇化。
〔式(3)、(6)中，n1表示1或2的整數(shù)，X1表示鹵原子、烷基或硝基，R2表示氫原子或低級烷基，Y2表示鹵原子〕〔式(9)中，Y3表示鹵原子，n1、X1、R2與上述(3)式、(6)式的意義相同〕
6.權(quán)利要求5所述的制造方法，其特征是上述水解，脫酮縮醇化后，所制得的化合物進(jìn)一步酯化。
7.權(quán)利要求1所述的苯基烷酸衍生物的制造方法，其特征是下述(9)式
〔式(9)中，n1表示1或2的整數(shù)，X1表示鹵原子、烷基或硝基，R2表示氫原子或低級烷基，Y2表示鹵原子〕表示的化合物在惰性溶劑中與鎂反應(yīng)，生成格利雅試劑，將格利雅試劑在無溶劑或惰性溶劑中與二氧化碳或干冰反應(yīng)，然后在無機(jī)酸中分解、脫酮縮醇化。
8.權(quán)利要求7所述的制造方法，其特征是上述水解，脫酮縮醇化后，所制得的化合物進(jìn)一步酯化。
9.以含有權(quán)利要求1所述的苯基烷酸衍生物為特點(diǎn)的抗炎癥劑。
10.以含有權(quán)利要求1所述的苯基烷酸衍生物為特點(diǎn)的鎮(zhèn)痛劑。
11.以含有權(quán)利要求1所述的苯基烷酸衍生物為特點(diǎn)的外用制劑。
12.權(quán)利要求1的外用制劑，為點(diǎn)眼劑、硬膏劑、濕布劑、軟膏劑、凝膠劑、膏劑、凝膠膏劑、涂抹劑、坐劑、點(diǎn)鼻劑、霧化劑、口腔劑、溫濕布劑或乳化劑。
13.下述(2)式表示的苯基烷酸衍生物
〔(2)式中，n2表示1或2的整數(shù)，X2表示鹵原子、烷基或硝基，Z1表示氫原子或?；?，R3、R4表示相同或不同的氫原子或烷基〕。
14.權(quán)利要求13所述的苯基烷酸衍生物，為下述(2a)式
〔(2a)式中，n2表示1或2的整數(shù)，X2表示鹵原子、烷基或硝基，R3、R4表示同一或不同的氫原子或烷基〕表示的反式化合物。
15.權(quán)利要求13的苯基烷酸衍生物，為下述(2b)式
〔(2b)式中，n2表示1或2的整數(shù)，X2表示鹵原子、烷基或硝基，R3、R4表示同一或不同的氫原子或烷基〕表示的順式化合物。
16.權(quán)利要求13的苯基烷酸衍生物的制造方法，其特征是下述以(12)式及(13)式表示的化合物
〔(12)、(13)式中，n2表示1或2的整數(shù)，X2表示鹵原子、烷基或硝基，R4表示氫原子或烷基，Y4表示鹵原子，A2表示CN、CONH2或COOR3(R3為氫原子或烷基)〕，(12)與(13)在惰性溶劑中反應(yīng)后，將生成物用酸處理，進(jìn)一步在惰性溶劑中還原。
17.權(quán)利要求16的制造方法，其特征是將上述用酸處理所制得的化合物，進(jìn)一步在水中或含水乙醇中，在無機(jī)堿或無機(jī)酸存在下進(jìn)行水解。
18.權(quán)利要求17的制造方法，其特征是將上述水解后的產(chǎn)物在惰性溶劑中進(jìn)行氰化。
19.苯基烷酸衍生物光學(xué)異構(gòu)體分離方法，其特征是權(quán)利要求14所述的(2a)式所表示的反式結(jié)構(gòu)苯基烷酸衍生物和權(quán)利要求15所述的(2b)式所表示的順式結(jié)構(gòu)苯基烷酸衍生物所組成的混合物，在脂酶存在下，與?；瘎┓磻?yīng)，可由(2b)式化合物得到(2c)式化合物，
〔(2c)式中，n1表示1或2的整數(shù)，X2表示鹵原子、烷基或硝基，R3、R4表示同一或不同的氫原子或烷基，Ac表示乙酰基〕，在制得以(2c)式表示的苯基烷酸衍生物后，將(2a)式表示的衍生物與(2c)式表示的衍生物分離。
20.以含有權(quán)利要求13所述的苯基烷酸衍生物為特點(diǎn)的抗炎癥藥劑。
21.以含有權(quán)利要求13所述的苯基烷酸衍生物為特點(diǎn)的鎮(zhèn)痛劑。
22.以含有權(quán)利要求13所述的苯基烷酸衍生物為特點(diǎn)的外用制劑。
23.權(quán)利要求22的外用制劑，為點(diǎn)眼劑、硬膏劑、濕布劑、軟膏劑、凝膠劑、膏劑、凝膠狀膏劑、涂抹劑、坐劑、點(diǎn)鼻劑、霧化劑、口腔劑、溫濕布劑和乳化劑。
全文摘要
[在上述二式中，n表示1或2的整數(shù)，X表示鹵原子、烷基或硝基，R表示氫原子或烷基，Z表示氫原子或乙?；鵠所表示的新苯基烷酸衍生物、該衍生物的制造方法、衍生物光學(xué)異構(gòu)體的分離方法、以及含有該衍生物的抗炎癥劑、鎮(zhèn)痛劑及外用制劑。
文檔編號C07C49/697GK1069484SQ9210905
公開日1993年3月3日 申請日期1992年8月10日 優(yōu)先權(quán)日1991年8月10日
發(fā)明者齊田勝, 井上壽孝, 別府孝一, 八谷昭美, 篠原郁夫, 谷口恭章, 出口芳樹, 濱口芳浩 申請人:久光制藥株式會社