專利名稱：三環(huán)稠合的嘧啶類衍生物的制備與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可以用作為藥物的新的三環(huán)稠合的嘧啶類衍生物。
關(guān)于具有止痛、抗炎、利尿等作用地吡唑并[3，4-d]嘧啶類衍生物已有專利申請(qǐng)(參見未經(jīng)審查、公開號(hào)為53-31694的日本專利，以及與第0166054號(hào)歐洲專利相對(duì)應(yīng)的未經(jīng)審查、公開號(hào)為61-5082的日本專利等)，而三環(huán)稠合的嘧啶類衍生物則是新的化合物，其雜環(huán)骨架完全是未知的。
本發(fā)明提供具有止痛、抗炎、抗過敏、抗牛皮癬和保肝作用并具有新穎骨架的三環(huán)稠合的嘧啶類衍生物。
本發(fā)明涉及由通式(Ⅰ)代表的化合物及其鹽
式中R1和R2各自代表脂肪族烴基，R3代表氫原子、脂肪族烴基或?；?，A代表有2至4個(gè)碳原子的取代或未取代的二價(jià)烴鏈。
對(duì)于上述通式(Ⅰ)，由R1或R2代表的脂肪烴基的實(shí)例包括有1至8個(gè)碳原子的烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、庚基和辛基等)，以及有2至8個(gè)碳原子的鏈烯基(如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基、1，3-丁間二烯基、2-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基和1-辛烯基等)。其中，具有2至5個(gè)碳原子的脂肪族烴基是優(yōu)先考慮的，特別是有2至5個(gè)碳原子的烷基更好。
由R3表示的脂肪族烴基的實(shí)例包括有1至3個(gè)碳原子的烷基(如甲基、乙基、丙基和異丙基)，以及有2至3個(gè)碳原子的鏈烯基(如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基)，其中以1至3個(gè)碳原子的烷基較好。
由R3表示的?；ㄓ捎袡C(jī)酸衍生的?；珂溚轷；?最好為7個(gè)或少于7個(gè)碳原子的鏈烷酰基，如乙?；⑷阴；?、丙?；?、丁?；⑽祯；铜h(huán)己烷羰基等)、芳香族羰基(如取代或未取代的苯甲?；?、烷氧基羰基(最好烷基部分碳的數(shù)目為1至4，如甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基等)、氨基甲?；图柞；?。其中，碳原子的數(shù)目為7或少于7的鏈烷?；蛘咄榛糠痔嫉臄?shù)目為1至4的烷氧基羰基比較好，特別是乙?；?、丙酰基和甲氧基羰基更好。
由A表示的有2至4個(gè)碳原子的二價(jià)烴鏈包括亞烷基撐(如二亞甲基、三亞甲基和四亞甲基)和亞鏈烯基(如乙烯撐和丙烯撐等)。
烴鏈可以被取代或未被取代。取代基的實(shí)例包括脂肪族烴基(特別是有1至3個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基和異丙基等)、取代或未取代的芳香族烴基(如未被取代或在鄰、間或?qū)ξ簧媳?至2個(gè)氨基、硝基、羥基、甲氧基或甲基等取代的苯基)、囟素(如F、Cl、Br等)、硝基、氨基和氧等。
由上述A表示的被取代或未被取代的有2至4個(gè)碳原子的二價(jià)烴鏈，其較好的實(shí)例包括由下式表示的烴鏈
(式中，R4和R5各自表示氫、脂肪族烴基、取代或未取代的芳烴基或囟素，n′為0至2的整數(shù))，或由下式表示的烴鏈
(式中，n為1至3的整數(shù))。其中，二亞甲基、氧代二亞甲基
、乙烯撐又是應(yīng)該最先考慮的。
上述化合物中，更好的是R1和R2均為有3至5個(gè)碳原子的烷基，R3為氫、乙酰基、丙?；蚣籽趸驶?，A為二亞甲基或乙烯撐的化合物(Ⅰ)。
化合物(Ⅰ)的鹽是指其與酸形成的可以藥用的鹽，例如無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽等)，以及有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽和馬來酸鹽等)。
制備方法
上述通式(Ⅰ)表示的化合物可由下列方法制備。
式中，R1、R2和R3意義同前所述，X為囟素，n為整數(shù)1至3。
式中，R1、R2、R3和n的意義同前所述，條件是R3不能是氫。
反應(yīng)(c)
式中，R1、R2、R3和n意義同前所述，R8為低級(jí)烷基。
式中，R1、R2和R3意義同前所述。
式中，R1、R2、R3和X意義同前所述。
式中，R1、R2、R3、R4、R5和X意義同前，n′為整數(shù)0至2。
上述反應(yīng)(a)是在堿性條件下的閉環(huán)反應(yīng)，對(duì)于1mol(摩爾)化合物(Ⅱ)，堿的用量為1至3mol。所用堿可以是氫化鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀或碳酸鈉等。所用溶劑應(yīng)是對(duì)質(zhì)子惰性的極性溶劑，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜或乙腈等。反應(yīng)最好在0℃至100℃下進(jìn)行0.5至30小時(shí)。使用氫化鈉或叔丁醇鉀等強(qiáng)堿時(shí)，反應(yīng)最好在冰冷卻條件下進(jìn)行，而且堿應(yīng)分次加入。在冰浴冷卻下，向強(qiáng)堿(例如氫化鈉)在溶劑(例如二甲基甲酰胺)的懸浮液中分次加入化合物(Ⅱ)在相同溶劑(例如二甲基甲酰胺)中的溶液，這樣進(jìn)行反應(yīng)是有利的。當(dāng)堿按照上述方式加入后，最好把反應(yīng)溫度升至約室溫，讓反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行1至2小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)在弱堿(例如碳酸鉀或碳酸鈉)存在下進(jìn)行時(shí)，最好使化合物(Ⅱ)與弱堿在二甲基甲酰胺(DMF)中，于50至130℃反應(yīng)10至30小時(shí)。通過蒸發(fā)溶劑，將剩余物倒入冰水中，析出結(jié)晶，然后再用例如乙醇水溶液等重結(jié)晶，可以很容易地將反應(yīng)產(chǎn)物分離和純化。有時(shí)也可以使用柱層析這樣的常用分離純化方法。
反應(yīng)(b)是使化合物(Ⅰb)烷基化或?；?，生成化合物(Ⅰe)。所用烷基化劑可以是烷基囟(如甲基碘、乙基碘、丙基碘和芐基溴等)，所用?；瘎┛梢允撬狒?如醋酸酐、丙酸酐、丁酸酐等)或酸的囟化物(如乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯等)。當(dāng)化合物(Ⅰb)被烷氧羰基化時(shí)，用的是囟代碳酸烷基酯(氯代碳酸甲酯、氯代碳酸乙酯等)。相對(duì)于1mol化合物(Ⅰb)，這些試劑的用量為1至5mol，一般是過量的;反應(yīng)在合適的堿存在下進(jìn)行。所用的堿可以是碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺和吡啶等。在有些情況下，進(jìn)行反應(yīng)時(shí)要加入催化量的二甲氨基吡啶。所用溶劑可以是吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈和二噁烷等。反應(yīng)最好在0℃至100℃下進(jìn)行1至50小時(shí)。烷基化反應(yīng)最好是用1至2mol烷基囟，在二甲基甲酰胺中于室溫至50℃進(jìn)行5至20小時(shí)。酰化反應(yīng)最好是用1至3mol酸酐，在吡啶中于50至100℃進(jìn)行5至20小時(shí)。一定情況下，加入催化量的4-二甲基氨基吡啶可以有利于反應(yīng)進(jìn)行。
烷氧基羰基化反應(yīng)最好在堿(例如三乙胺)存在下，在溶劑(例如二噁烷)中進(jìn)行。與囟代碳酸烷基酯的反應(yīng)在室溫至60℃進(jìn)行5至20小時(shí)效果最好。先蒸發(fā)反應(yīng)溶劑，然后把剩余物倒入冰水中，或者采用普通的分離純化方法，可以容易地以結(jié)晶形式將反應(yīng)產(chǎn)物分離出來。
反應(yīng)(c)是在堿存在下的內(nèi)酰胺成環(huán)反應(yīng)。相對(duì)于1mol化合物(Ⅲ)，堿的用量是1至3mol。所用的堿最好是甲醇鈉、乙醇鈉等。所用的溶劑最好是甲醇、乙醇等醇類。反應(yīng)最好在0至50℃下進(jìn)行30分鐘至2小時(shí)。反應(yīng)完成后，蒸除溶劑，剩余物溶于水中，用1至2N鹽酸中和，即得到所要的產(chǎn)物結(jié)晶。
反應(yīng)(d)是通過脫氫獲得化合物(Ⅰf)。反應(yīng)在普通有機(jī)溶劑(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二噁烷、甲苯、苯、氯仿或二氯甲烷)中，于50至150℃進(jìn)行5至60小時(shí)。反應(yīng)也可以在過氧化苯甲酰、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)、二氧化硒、二氧化錳等存在下，或者在堿(例如碳酸鉀或碳酸鈉)存在下進(jìn)行。反應(yīng)的最佳條件是用1至2mol過氧化苯甲酰作氧化劑，在對(duì)質(zhì)子惰性溶劑(如氯仿)中回流加熱5至15小時(shí)。
反應(yīng)(e)是直接從化合物(Ⅱa)獲得化合物(Ⅰf)的方法。該反應(yīng)可以在同反應(yīng)(a)類似的條件下進(jìn)行。反應(yīng)(e)中，可以用碳酸鉀或碳酸鈉作堿，用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺作溶劑。最好在80至120℃下使反應(yīng)進(jìn)行20至40小時(shí)。由反應(yīng)(d)或反應(yīng)(e)得到的產(chǎn)物能夠很容易地以晶體形式分離出來，其方法是在蒸發(fā)反應(yīng)溶劑后，把剩余物倒入水中，接著應(yīng)用普通的分離純化方法(如柱層析等)。
反應(yīng)(f)是先使化合物(ⅩⅥ)在脫水試劑存在下反應(yīng)，得化合物(Ⅰg)，然后在需要時(shí)再按反應(yīng)(b)相似的情況進(jìn)行酰化或烷基化。使化合物(ⅩⅥ)轉(zhuǎn)化成化合物(Ⅰg)所用脫水試劑的例子有二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)等或氯化試劑，如亞硫酰氯、三氯氧化磷等。反應(yīng)最好在溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、苯等)中進(jìn)行。相對(duì)于化合物(ⅩⅥ)，反應(yīng)約需1至10當(dāng)量的脫水試劑，并且反應(yīng)溫度為室溫至100℃，反應(yīng)時(shí)間是1至10小時(shí)。反應(yīng)的最佳條件是在溶劑(例如氯仿或二氯甲烷)中，用5至10當(dāng)量的亞硫酰氯，加熱回流1至5小時(shí)。
反應(yīng)(g)包括在酸性或堿性條件下使化合物(ⅩⅤ)脫水，得化合物(Ⅰh)，并且將化合物(Ⅰh)還原，得化合物(Ⅰj)。在將化合物(ⅩⅤ)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?Ⅰj)的反應(yīng)中酸可以是有機(jī)酸或無機(jī)酸，如對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、硫酸等;堿可以是三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉;酸和堿的用量為從催化量到約相當(dāng)于化合物(ⅩⅤ)的2倍當(dāng)量。所用溶劑可以是苯、甲苯、二甲苯、甲乙酮等。反應(yīng)溫度為室溫到150℃，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)至3天。反應(yīng)的最佳條件是在溶液中(例如在苯或甲苯等中，用催化量的對(duì)甲苯磺酸，加熱回流10至20小時(shí)?；衔?Ⅰh)氫化成化合物(Ⅰj)最好是在普通有機(jī)溶劑(如甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、苯、醋酸等)中，在常壓至5個(gè)大氣壓下，在適當(dāng)催化劑存在條件下進(jìn)行氫化;反應(yīng)溫度是室溫至50℃，反應(yīng)時(shí)間為1至10小時(shí)。阮內(nèi)鎳、鈀-碳、鉑-碳、氧化鉑或銠都可用作催化劑。
蒸去反應(yīng)溶劑后，用一般的分離純化方法，可以很容易地得到反應(yīng)(f)和(g)的產(chǎn)物，產(chǎn)物為晶體。
在上述化合物中，初始化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(ⅩⅤ)和(ⅩⅥ)是新化合物，它們可以仿照下面的方法合成。在文獻(xiàn)Chem.Ber.，95，1597(1962)和Ann.Chem.，691，142(1966)中敘述了化合物(Ⅳ)和(Ⅺ)的制備方法。由化合物(Ⅳ)和(Ⅺ)開始，采用文獻(xiàn)Chem.Pharm.Bull.，27，1328(1978)和Chem.Pharm.Bull.，27，1965(1978)或JapaneseUnexaminedPatentPublicationNos53-31694和61-5082中敘述的方法，可以制得關(guān)鍵化合物(Ⅱ)。具體地說，由反應(yīng)(h)、(i)、(j)、(k)所示的四個(gè)方法可得到3-氨基衍生物(Ⅸ)。如反應(yīng)(1)所示，在對(duì)質(zhì)子惰性的溶劑(如二甲基甲酰胺)中，在碳酸鉀或碳酸鈉等存在下于50至120℃，使3-氨基衍生物(Ⅸ)與各種烷基二囟代物(如1-溴-2-氯乙烷、1-溴-3-氯丙烷、1-溴-4-氯丁烷等)反應(yīng)10至20小時(shí)，可以得到關(guān)鍵化合物(Ⅱ)。另外，如反應(yīng)(m)所示，在碳酸鉀或碳酸鈉存在下，在對(duì)質(zhì)子惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺)中，于室溫至80℃時(shí)，使化合物(Ⅸ)與囟代脂肪族烷基酯(如溴代乙酸甲酯、溴代乙酸乙酯等)反應(yīng)1至5小時(shí)，可以得到起始化合物(Ⅲ)。
如反應(yīng)(o)所示，將由反應(yīng)(i)所制得的化合物(Ⅷb)堿性水解，可得到起始化合物(ⅩⅥ)。
如反應(yīng)(n)所示，起始化合物(ⅩⅤ)的制備方法是在碳酸鉀、碳酸鈉或三乙胺等堿性介質(zhì)存在下，用碘化鉀作催化劑，于室溫至50℃溫度使上述3-氨基衍生物(Ⅸ)與囟代酮(如溴丙酮、氯丙酮、3-氯-2-丁酮、苯甲酰甲基氯、苯甲酰甲基溴等)反應(yīng)1至4天。
其中R1、R2和X意義同前。
反應(yīng)(i)
其中R1和R2意義同前;R6為低級(jí)烷基、?；?乙?；?、苯甲?；?或?yàn)橛墒?(CH2)nCOOR7(式中n的意義同前，R7為低級(jí)烷基)表示的基團(tuán)。
其中R1、R2和R3意義同前，條件是R3不是氫。
反應(yīng)(k)
其中R1和R2意義同前，條件是R1＝R2。
其中R1、R2、R3、X和n意義同前。
其中R1、R2、R3、R8和n意義同前。
反應(yīng)(n)
其中R1、R2、R3、R4、R5和n′意義同前。
其中R1、R2、R7和n意義同前。
三環(huán)稠合的嘧啶類衍生物(Ⅰ)及其鹽對(duì)哺乳動(dòng)物(包括人)具有抗炎、止痛、解熱、抗過敏和抗牛皮癬作用，對(duì)于慢性風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腰痛、頸-肩-臂綜合癥和牛皮癬等，它們可以作為改善劑和治療劑?；衔?Ⅰ)對(duì)于各種原因所致的肝損傷具有保護(hù)作用，因此它們可以用于治療各種急性或慢性肝炎、肝損傷、突發(fā)肝炎等，它們還被認(rèn)為對(duì)肝的纖維變性和肝硬化具有預(yù)防作用。
化合物(Ⅰ)的毒性低，當(dāng)用作治療上述疾病的藥物時(shí)，它們能安全地口服或非口服使用，既可以單獨(dú)給藥，也可以與適當(dāng)?shù)乃幱幂d體、賦形劑或稀釋劑以粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射劑、栓劑、軟膏等劑型混合給藥。用藥劑量隨疾病種類、癥狀、用藥對(duì)象和給藥途徑而變化。例如，患慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或肝損傷的成人在口服的情況下，藥學(xué)上有效成分按單次劑量0.1mg/kg至30mg/kg體重，最好是0.5mg/kg至10mg/kg體重對(duì)患者給藥，每天用藥一至三次。
下面的參考例、制備例和實(shí)驗(yàn)例將更實(shí)際地解釋本發(fā)明。但是應(yīng)該說明，本發(fā)明不受上述實(shí)例的限制。
參考例1
6-(4-乙酰硫代氨基脲基)-1-丁基-3-丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
攪拌1-丁基-6-肼基-3-丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(8.0g)的二噁烷(100ml)溶液，向其中滴加乙?；惲蚯杷狨?4.8g)。在室溫下將混合物攪拌3小時(shí)，然后過濾收集析出的結(jié)晶。再用乙醇水溶液進(jìn)行重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(14g，94%)，熔點(diǎn)149-152℃。
元素分析C14H23N5O3S
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值49.256.7920.51
實(shí)測(cè)值49.316.7020.48
下列化合物用同樣方法合成。
R1R2熔點(diǎn)(℃)
參考例2乙基乙基202-204
參考例3乙基丙基176-178
參考例4乙基丁基120-127
參考例5乙基戊基111-115
參考例6丙基乙基196-200
參考例7丙基烯丙基140-142
參考例8丙基異丁基185-189
參考例9丙基戊基114-117
參考例10丁基甲基215-217
參考例11丁基乙基210-211
參考例12丁基丙基155-156
參考例13丁基戊基105-107
參考例14戊基乙基207-208
參考例15戊基丙基179-180
參考例16戊基烯丙基172-173
參考例17戊基丁基142-143
參考例18戊基異丁基104-105
參考例19
3-乙酰氨基-7-丁基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
6-(4-乙酰硫代氨基脲基)-1-丁基-3-丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(6.0g)直于二甲基甲酰胺(DMF)(60ml)中，并于110～120℃加熱60小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮至干，得到結(jié)晶狀產(chǎn)物，再用甲醇水溶液重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(4.4g61%)，熔點(diǎn)156-158℃。
元素分析C14H21N5O3
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值54.716.8922.79
實(shí)測(cè)值54.636.9522.81
下列化合物用同樣方法合成。
R1R2熔點(diǎn)(℃)
參考例20乙基乙基254-255
參考例21乙基丙基262-264
參考例22乙基丁基171-172
參考例23乙基戊基152-156
參考例24丙基甲基228-230
參考例25丙基乙基217-219
參考例26丙基異丁基177-182
參考例27丙基戊基145-147
參考例28丙基烯丙基126-130
參考例29丁基甲基229-231
參考例30丁基乙基152-153
參考例31丁基丙基133-135
參考例32丁基戊基129-131
參考例33戊基乙基145-146
參考例34戊基烯丙基130-132
參考例35戊基丙基128-129
參考例36戊基丁基139-141
參考例37戊基異丁基79-80
參考例38
3-氨基-7-丁基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-(5H，7H)-二酮
將3-乙酰氨基-7-丁基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-(5H，7H)-二酮(10g)置于含氫氧化鈉(2g)的80%乙醇(100ml)中，并加熱回流5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，得到結(jié)晶。再使此結(jié)晶懸浮在水(100ml)中，加入6NHCl使其呈弱酸性，即得到無色結(jié)晶(8g，93%)，熔點(diǎn)209～211℃。
元素分析C12H19N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值54.327.2226.40
實(shí)測(cè)值54.667.2026.38
下列化合物用同樣方法合成。
R1R2熔點(diǎn)(℃)
參考例39乙基乙基246-248
參考例40乙基丙基236-237
參考例41乙基丁基199-200
參考例42乙基戊基174-175
參考例43丙基甲基235-237
參考例44丙基乙基200-202
參考例45丙基烯丙基206-208
參考例46丙基異丁基253-255
參考例47丙基戊基185-187
參考例48丁基甲基247-249
參考例49丁基乙基167-168
參考例50丁基丙基196-198
參考例51丁基戊基164-165
參考例52戊基乙基170-172
參考例53戊基丙基177-178
參考例54戊基烯丙基161-162
參考例55戊基丁基181-182
參考例56戊基異丁基187-188
參考例57
2-氨基-5-丁基-7-丙基-4H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噻嗪-6，8(5H，7H)-二酮
攪拌N-氯代琥珀酰亞胺(2g)的氯仿懸浮液，在冰冷卻下，向其中滴加6-(4-乙酰硫代氨基脲基)-1-丁基-3-丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(3.8g)的氯仿(20ml)溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌混合物3小時(shí)，然后加入異丙醚(10ml)和己烷(10ml)。再將混合物冷卻，過濾收集所得結(jié)晶，該結(jié)晶用水洗后得到淡黃棕色結(jié)晶(3.1g，82%)，熔點(diǎn)165～167℃。
元素分析C14H21N5O3S
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值49.546.2420.63
實(shí)測(cè)值49.496.2920.55
下列化合物用同樣方法合成。
R1R2熔點(diǎn)(℃)
參考例58乙基乙基220-230
參考例59乙基丙基127-138
參考例60乙基丁基130-140
參考例61乙基戊基128-140
參考例62丙基烯丙基127-143
參考例63丙基異戊基143-147
參考例64丙基己基154-159
參考例65丙基庚基145-150
參考例66戊基乙基174-177
參考例67戊基丙基140-145
參考例68戊基烯丙基124-127
參考例69戊基丁基144-146
參考例70戊基異丁基128-130
參考例71丙基丁基165-167
參考例72
3-乙酰氨基-7-丁基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
將2-乙酰氨基-5-丁基-7-丙基-4H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噻二嗪-6，8(5H，7H)-二酮(2.8g)在二噁烷(28ml)中的混合物加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮至干，把濃縮物溶于甲醇中。濾除不溶解的硫。在濾液中加入少量水，混合物經(jīng)冷卻后得到無色結(jié)晶(2.3g，92%)，熔點(diǎn)156～158℃。
元素分析C14H21N5O3
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值54.716.8922.79
實(shí)測(cè)值54.706.9322.81
下列化合物用同樣方法合成。
R1R2熔點(diǎn)(℃)
參考例73乙基乙基254-255
參考例74乙基丙基262-264
參考例75乙基丁基171-172
參考例76乙基戊基152-156
參考例77丙基烯丙基126-130
參考例78丙基異戊基136-137
參考例79丙基己基152-154
參考例80丙基丁基156-158
參考例81丙基庚基159-161
參考例82戊基乙基145-146
參考例83戊基丙基128-129
參考例84戊基烯丙基130-132
參考例85戊基丁基139-141
參考例86戊基異丁基79-80
參考例87
6-氯-5-氰基-1，3-二乙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
在室溫和攪拌下，向1，3-二乙基巴比土酸(61g)的三氯氧化磷(224ml)溶液中加入二甲基甲酰胺(35ml)，然后回流3.5小時(shí)。經(jīng)濃縮至干，得到油狀物。再將油狀物倒入冰水中，得到6-氯-1，3-二乙基-5-甲酰尿嘧啶結(jié)晶(64g)，熔點(diǎn)88～89℃。
向6-氯-1，3-二乙基-5-甲酰尿嘧啶(50g)的乙醇(11)溶液中分次加入鹽酸羥胺(50g)，所得混合物于室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加水(11)，過濾收集生成的沉淀，得到6-氯-1，3-二乙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲醛肟(32.5g)，熔點(diǎn)115～116℃。
攪拌所得肟(16g)的四氫呋喃(320ml)溶液，同時(shí)滴加三氯氧化磷(30g)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。向濃縮物中加入二異丙醚(200ml)，得到6-氯-5-氰基-1，3-二乙基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮沉淀，為淺黃色棱晶狀物(12.4g)，熔點(diǎn)92～94℃。
元素分析C9H10N3O2Cl
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值47.484.4318.46
實(shí)測(cè)值47.294.3118.35
下列化合物用同樣方法合成。
R1R2熔點(diǎn)(℃)
參考例88 C3H7C3H796-99
參考例89 i-C3H7i-C3H7101-103
參考例90 C4H9C4H994-96
除上述6-氯-4-甲?；衔锖?-氯-5-氰基化合物外，其它中間體很難形成結(jié)晶，它們可不經(jīng)進(jìn)一步提純，直接用于以后的反應(yīng)。
參考例91
3-氨基-5，7-二乙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
將6-氯-5-氰基-1，3-二乙基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(5g)和肼的-水合物(2.2ml)在甲醇(220ml)中的混合物于室溫下攪拌10分鐘，然后減壓濃縮至干，濃縮物用甲醇水溶液結(jié)晶，得到無色針狀結(jié)晶(4.3g)，熔點(diǎn)246～248℃。
下列化合物用同樣方法獲得。
R1R2熔點(diǎn)(℃)
參考例92 C3H7C3H7227-229
參考例93 i-C3H7i-C3H7291-295
參考例94 C4H9C4H9192-194
參考例95
3-氨基-7-丁基-2-(2-氯乙基)-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
將3-氨基-7-丁基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(8g)、1-溴-2-氯乙烷(3.7ml)和碳酸鉀(6.2g)在DMF(100ml)中的混合物于50～60℃攪拌12小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物濃縮至干，濃縮物用氯仿/水萃取。氯仿層用水洗滌，經(jīng)干燥、濃縮得到棕色糠漿狀物。用快速層析法(硅膠100g，氯仿)把所得糖漿狀物純化。純化的糖漿狀產(chǎn)物用異丙醚結(jié)晶，得到無色針狀結(jié)晶(21.5g，66%)，熔點(diǎn)118～121℃。
元素分析C14H22N5O2Cl
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值51.306.7621.36
實(shí)測(cè)值51.446.8921.13
下例化合物用同樣方法合成。
R1R2R3n 熔點(diǎn)(℃)
參考例96乙基乙基甲基1207-210
參考例97乙基丙基H1171-173
參考例98乙基丁基H1144-145
參考例99乙基戊基H1147-149
參考例100丙基甲基H1186-190
參考例101丙基乙基H1123-127
參考例102丙基烯丙基H1120-121
參考例103丙基丙基H1160-161
參考例104丙基丁基H1118-121
參考例105丙基丁基甲基168-73
參考例106丙基異丁基H1136-138
參考例107丙基異戊基H1144-145
參考例108丙基己基H199-102
參考例109丙基庚基H1105-106
參考例110丁基甲基H1159-160
參考例111丁基乙基H1120-121
參考例112丁基丙基H1160-161
參考例113丁基丁基H1129-132
參考例114丁基戊基H1118-119
參考例115戊基丙基H1111-112
參考例116戊基丁基H1124-125
參考例117戊基異丁基H1117-118
參考例118戊基烯丙基H1118-119
參考例119丙基丁基甲基280-83
參考例120丙基丁基甲基373-76
參考例121
1-丁基-6-(4-乙氧基羰基甲基硫代氨基脲基)-3-丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
攪拌1-丁基-6-肼基-3-丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(11g)的二噁烷(100ml)溶液，同時(shí)向其中滴加乙氧基羰基甲基異硫氰酸酯(15g)，然后在室溫下將混合物繼續(xù)攪拌3小時(shí)。過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶，再用少量二噁烷洗滌得到無色結(jié)晶(18.8g，96%)，熔點(diǎn)114～116℃。
參考例122
7-丁基-3-乙氧基羰基甲氨基-5-丙基吡唑并[3，4-d]密度-4，6(5H，7H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，分次向N-氯代琥珀酰亞胺(6.5g)的氯仿(80ml)懸浮液中加入1-丁基-6-(4-乙氧基羰基甲基硫代氨基脲基)-3-丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(18g)，混合物繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后加入己烷(200ml)產(chǎn)生不溶物。濾除不溶物，濾液濃縮后得棕色糖漿狀物(23g)。將此漿狀物懸浮在二噁烷(150ml)中，于100℃加熱1小時(shí)。再濾去不溶物，并濃縮濾液。濃縮物用醋酸乙酯與異丙醚混合液結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(9.8g，67%)，熔點(diǎn)147～148℃。
參考例123
7-丁基-3-羧基甲氨基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮
向7-丁基-3-乙氧基羰基甲氨基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2g)的乙醇(20ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(20ml)，加熱回流1小時(shí)，然后濃縮至體積減半，再加鹽酸使其呈弱酸性，即可得到無色結(jié)晶(1.74g，95%)，熔點(diǎn)233～234℃(分解)。
制備例1
6-丁基-1-甲基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向7-丁基-2-(2-氯乙基)-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.28g)的DMF(20ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.3g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，濃縮物倒入冰水中并攪拌片刻，即有結(jié)晶析出。過濾收集結(jié)晶，再經(jīng)異丙醚/己烷重結(jié)晶，可獲得無色結(jié)晶(0.66g，58%)，熔點(diǎn)91～93℃。
元素分析C15H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值59.007.5922.93
實(shí)測(cè)值58.887.6322.96
制備例2
6-丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向3-氨基-7-丁基-2-(2-氯乙基)-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(3.3g)的DMF(35ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，1.2g)，然后于室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，濃縮物倒入冰水中，再攪拌片刻，即有結(jié)晶析出。過濾收集結(jié)晶，并用甲醇水溶液重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(2.2g，76%)，熔點(diǎn)170～172℃。
元素分析C14H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值57.717.2624.04
實(shí)測(cè)值57.787.2924.01
制備例3
6，8-二丁基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯甲基)-5，7-二丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.2g)的DMF(20ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.3g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，再攪拌片刻，析出結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，再經(jīng)甲醇/異丙醚重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.65g，50%)，熔點(diǎn)141～142℃。
元素分析C15H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值59.007.5922.93
實(shí)測(cè)值58.697.6222.80
制備例4
6-丁基-1，8-二甲基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向7-丁基-5-甲基-3-甲氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.76g)的DMF(30ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.67g)，然后于室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，再攪拌片刻，即有結(jié)晶析出。過濾收集結(jié)晶，再經(jīng)丙酮/異丙醚/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.9g，58%)，熔點(diǎn)166～168℃。
元素分析C13H19N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值56.306.9125.25
實(shí)測(cè)值56.476.8925.30
制備例5
6-異丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-異丁基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.0g)的DMF(40ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.49g)，然后于室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，再攪拌片刻，即有結(jié)晶析出。過濾收集結(jié)晶，再經(jīng)乙醇/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.91g，51%，熔點(diǎn)215～216℃。
元素分析C14H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值57.717.2624.04
實(shí)測(cè)值57.537.1724.16
制備例6
6-戊基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-戊基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.3g)的DMF(30ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.54g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，再攪拌片刻，即有結(jié)晶析出，再經(jīng)乙醇/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.23g，60%)，熔點(diǎn)145～146℃。
元素分析C15H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值59.007.5922.93
實(shí)測(cè)值59.027.6222.94
制備例7
6，8-二乙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-5，7-二乙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.0g)的DMF(20ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.28g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，再攪拌片刻，即有結(jié)晶析出。過濾收集結(jié)晶，再經(jīng)二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.48g，55%)，熔點(diǎn)201～202℃。
元素分析C11H15N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值53.006.0728.10
實(shí)測(cè)值53.026.0428.32
制備例8
6，8-二甲基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻與攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-5，7-二甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.25g)的DMF(50ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.3g)，然后在室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結(jié)晶析出。過濾收集結(jié)晶，再經(jīng)二氯甲烷/甲醇重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.56g，52%)，熔點(diǎn)267～268℃。
元素分析C10H13N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值48.875.0131.66
實(shí)測(cè)值48.845.0131.51
制備例9
6-甲基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]咪唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-甲基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.5g)的DMF(30ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.7g)，然后于室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結(jié)晶析出。過濾收集結(jié)晶，再經(jīng)乙醇水溶液重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.3g，60%)，溶點(diǎn)246～248℃。
元素分析C11H15N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值53.006.0728.10
實(shí)測(cè)值52.986.0228.19
制備例10
6-乙基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5∶1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻和攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-乙基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.0g)的DMF(25m)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.53g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結(jié)晶析出。過濾收集結(jié)晶，再經(jīng)二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.98g，56%)，熔點(diǎn)212～214℃。
元素分析C12H17N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值54.746.5126.60
實(shí)測(cè)值54.886.5126.69
制備例11
8-丁基-6-甲基-2，3-二氫-1H-咪唑并5[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-5-丁基-2-(2-氯乙基)-7-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.0g)的DMF(25ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.4g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結(jié)晶析出。過濾收集結(jié)晶，再經(jīng)二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.04g，51%)，熔點(diǎn)217～218℃。
元素分析C12H17N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值54.746.5126.60
實(shí)測(cè)值54.556.5126.38
制備例12
8-丁基-6-乙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-5-丁基-2-(2-氯乙基)-7-乙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.0g)的DMF(25ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.4g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結(jié)晶析出。過濾收集結(jié)晶，再經(jīng)二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.01g，57%)，熔點(diǎn)162～163℃。
元素分析C13H19N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值56.306.9125.25
實(shí)測(cè)值56.356.8525.19
制備例13
6，8-二丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-5，7-二丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.5g)的DMF(25ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.5g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結(jié)晶析出。過濾收集結(jié)晶，再經(jīng)二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.08g，61%)，熔點(diǎn)207～209℃。
元素分析C13H19N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值56.306.9125.25
實(shí)測(cè)值56.326.8825.27
制備例14
6，8-二丁基-1-甲基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向5，7-二丁基-2-(2-氯乙基)-7-甲氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(5.8g)的DMF(60ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，1.3g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結(jié)晶析出。過濾收集結(jié)晶，再經(jīng)異丙醚/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(3.2g，61%)，熔點(diǎn)119～121℃。
元素分析C16H25N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值60.177.8921.93
實(shí)測(cè)值60.127.8921.88
制備例15
8-丁基-6-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-5-丁基-2-(2-氯乙基)-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.0g)的DMF(25ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.4g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結(jié)晶析出。過濾收集結(jié)晶，再經(jīng)二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.00g，56%)，熔點(diǎn)148～150℃。
元素分析C14H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值57.717.2624.05
實(shí)測(cè)值57.637.2524.02
制備例16
8-丁基-6-戊基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-5-丁基-2-(2-氯乙基)-7-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.0g)的DMF(25ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.5g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結(jié)晶析出。過濾收集結(jié)晶，再經(jīng)二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(810mg，45%)，熔點(diǎn)130～132℃。
元素分析C16H25N5O
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值60.177.8921.93
實(shí)測(cè)值60.147.9021.93
制備例17
6-異戊基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并5[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-異戊基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.3g)的DMF(15ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.23g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結(jié)晶析出。過濾收集結(jié)晶，再經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.87g，75%)，熔點(diǎn)185～187℃。
元素分析C15H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值59.007.5922.93
實(shí)測(cè)值58.757.5522.70
制備例18
6-烯丙基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向7-烯丙基-3-氨基-2-(2-氯乙基)-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(0.85g)的DMF(10ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.17g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結(jié)晶析出。過濾收集結(jié)晶，再經(jīng)二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.35g，47%)，熔點(diǎn)174～175℃。
元素分析C13H17N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值56.726.2225.44
實(shí)測(cè)值56.686.2325.40
制備例19
6-庚基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-庚基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.93g)的DMF(20ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.32g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即有結(jié)晶析出。過濾收集結(jié)晶，再經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.14g，66%)，熔點(diǎn)133～134℃。
元素分析C17H27N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值61.248.1621.00
實(shí)測(cè)值61.328.2421.05
制備例20
6-己基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-己基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.85g)的DMF(20ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.32g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。剩余物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結(jié)晶。此結(jié)晶再經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.99g，60%)，熔點(diǎn)129～130℃。
元素分析C16H25N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值60.177.8921.93
實(shí)測(cè)值60.197.9321.94
制備例21
6-乙基-8-戊基-2，3-二氫-1H-咪唑并5[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-乙基-5-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(3.0g)的DMF(40ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.56g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌6小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。剩余物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結(jié)晶。過濾收集此結(jié)晶，再經(jīng)二氯甲烷/異丙醚重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.8g，68%)，熔點(diǎn)153～154℃。
元素分析C14H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值57.717.2624.04
實(shí)測(cè)值57.837.3424.05
制備例22
8-乙基-6-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-5-乙基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.4g)的DMF(40ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.49g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。剩余物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結(jié)晶。過濾收集此結(jié)晶，再經(jīng)甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.5g，69%)，熔點(diǎn)183～184℃。
元素分析C12H17N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值54.746.5126.60
實(shí)測(cè)值54.576.4926.42
制備例23
6-丁基-8-乙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-7-丁基-2-(2-氯乙基)-5-乙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.4g)的DMF(40ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.47g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。剩余物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結(jié)晶。過濾收集此結(jié)晶，再經(jīng)甲醇/乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.45g，68%)，熔點(diǎn)168～170℃。
元素分析C13H19N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值56.306.9125.25
實(shí)測(cè)值56.346.9625.29
制備例24
8-乙基-6-戊基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-5-乙基-7-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.6g)的DMF(20ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.3g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。剩余物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結(jié)晶。過濾收集此結(jié)晶，再經(jīng)二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.0g，72%)，熔點(diǎn)150～151℃。
元素分析C14H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值57.717.2624.04
實(shí)測(cè)值57.727.3223.97
制備例25
6-丁基-8-戊基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-7-丁基-2-(2-氯乙基)-5-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(3.5g)的DMF(80ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.55g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。剩余物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結(jié)晶。過濾收集此結(jié)晶，再經(jīng)二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(2.30g，73%)，熔點(diǎn)124～125℃。
元素分析C16H25N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值60.177.8921.93
實(shí)測(cè)值60.187.9521.92
制備例26
8-戊基-6-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-5-戊基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(3.5g)的DMF(30ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.55g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。剩余物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結(jié)晶。過濾收集此結(jié)晶，再經(jīng)二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(2.4g，77%)，熔點(diǎn)156～157℃。
元素分析C15H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值59.007.5922.93
實(shí)測(cè)值58.937.6122.80
制備例27
6-烯丙基-8-戊基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向7-烯丙基-3-氨基-2-(2-氯乙基)-5-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(4.1g)的DMF(80ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.6g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。剩余物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結(jié)晶。過濾收集此結(jié)晶，再經(jīng)二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(2.42g，66%)，熔點(diǎn)145～146℃。
元素分析C15H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值59.396.9823.09
實(shí)測(cè)值59.447.0023.18
制備例28
6-異丁基-8-戊基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-2-(2-氯乙基)-7-異丁基-5-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(3.6g)的DMF(80ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.55g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。剩余物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結(jié)晶。過濾收集此結(jié)晶，再經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(2.36g，73%)，熔點(diǎn)171～172℃。
元素分析C16H25N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值60.177.8921.93
實(shí)測(cè)值60.187.9522.00
制備例29
6，8-二烯丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向5，7-二烯丙基-3-氨基-2-(2-氯乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(6.17g)的DMF(80ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，1.2g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。剩余物倒入冰水中，攪拌片刻，即析出結(jié)晶。過濾收集此結(jié)晶，再經(jīng)二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(3.6g，66%)，熔點(diǎn)181～183℃。
元素分析C13H15N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值57.135.5325.63
實(shí)測(cè)值56.725.5625.18
制備例30
6，8-二異丁基-1-甲基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向2-(2-氯乙基)-5，7-二異丁基-3-甲氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(0.7g)的DMF(10ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.2g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物倒入冰水中，攪拌片刻，即結(jié)晶析出。過濾收集此結(jié)晶，再經(jīng)異丙醚重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.4g，64%)，熔點(diǎn)109～111℃。
元素分析C16H25N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值60.177.8921.93
實(shí)測(cè)值60.147.9021.95
制備例31
6-丁基-1-丁?；?8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6-丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.2g)的丁酸酐(1.3ml)的吡啶(15ml)溶液在50～60℃攪拌15小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。得糖漿狀物，此糖漿狀物經(jīng)快速層析法(硅膠，氯仿)純化，得到淺黃色糖漿狀物，再經(jīng)己烷/異丙醚結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.6g，40%)，熔點(diǎn)60～63℃。
元素分析C18H27N5O3
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值59.827.5319.38
實(shí)測(cè)值59.577.5419.35
制備例32
6-異丁基-1-丙?；?8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6-異丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.2g)和丙酸酐(1.2ml)的吡啶(20ml)溶液在100℃攪拌44小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干，得糖漿狀物。此糖漿狀物經(jīng)快速層析法純化，再經(jīng)二氯甲烷/己烷結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.17g，98%)，熔點(diǎn)118～120℃。
元素分析C17H25N5O3
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值58.777.2520.16
實(shí)測(cè)值58.667.1919.77
制備例33
1-丙?；?6，8-二丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6，8-二丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.5g)和丁酸酐(1.6ml)的吡啶(20ml)溶液在100℃攪拌24小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干。得糖漿狀物，此糖漿狀物經(jīng)快速層析法純化，再經(jīng)己烷結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.2g，67%)，熔點(diǎn)82～84℃。
元素分析C16H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值57.646.9521.01
實(shí)測(cè)值57.686.8920.67
制備例34
1-丁?；?6，8-二丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6，8-二丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.5g)和丁酸酐(1.6ml)的吡啶(20ml)溶液在100℃攪拌24小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干，得糖漿狀物。此糖漿狀物經(jīng)快速層析法純化，再經(jīng)己烷結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.82g，44%)，熔點(diǎn)72～74℃。
元素分析C17H25N5O3
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值58.777.2520.16
實(shí)測(cè)值58.997.2119.84
制備例35
6，8-二烯丙基-1-丙?；?2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6，8-二烯丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.0g)和丙酸酐(1.0ml)的吡啶(15ml)溶液在100℃攪拌43小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干，得糖漿狀物。此糖漿狀物經(jīng)快速層析法純化，再經(jīng)二氯甲烷/異丙醚結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.89g，74%)，熔點(diǎn)116～118℃。
元素分析C16H19N5O3
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值58.355.8121.26
實(shí)測(cè)值57.975.8220.97
制備例36
6-戊基-1-丙酰基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6-戊基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.5g)和丙酸酐(1.5ml)的吡啶(30ml)溶液在100℃攪拌24小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干得糖漿狀物。此糖漿狀物經(jīng)快速層析法純化，再經(jīng)異丙醚/己烷結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.16g，65%)，熔點(diǎn)99～100℃。
元素分析C18H27N5O3
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值59.827.5319.38
實(shí)測(cè)值59.527.5219.29
制備例37
6-烯丙基-1-丙?；?8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6-烯丙基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(0.8g)和丙酸酐(1.0ml)的吡啶(15ml)溶液在100℃攪拌44小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干得糖漿狀物。此糖漿狀物經(jīng)快速層析法純化，再經(jīng)異丙醚/己烷結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.8g，83%)，熔點(diǎn)83～85℃。
元素分析C16H21N5O3
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值57.996.3921.13
實(shí)測(cè)值57.826.3921.14
制備例38
6，8-二丁基-1-丁?；?2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6，8-二丁基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(0.94g)和丁酸酐(0.5ml)的吡啶(10ml)溶液在50～60℃攪拌15小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干得糖漿狀物。此糖漿狀物經(jīng)快速層析法(硅膠，氯仿)純化后得淺黃色糖漿狀物，再經(jīng)己烷/異丙醚結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.45g，39%)，熔點(diǎn)83～86℃。
元素分析C19H29N5O3
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值60.787.7818.65
實(shí)測(cè)值60.447.8918.51
制備例39
1-乙?；?6，8-二丁基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6，8-二丁基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.5g)和乙酸酐(1.4ml)的吡啶(20ml)溶液在50～60℃攪拌15小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干，并經(jīng)快速層析法(硅膠，氯仿)純化，得淺黃色糖漿狀物，再經(jīng)甲醇水溶液結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.2g，70%)，熔點(diǎn)120～122℃。
元素分析C17H25N5O3
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值56.196.9319.27
實(shí)測(cè)值55.946.9219.37
制備例40
1-乙酰基-6-丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6-丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.0g)和乙酸酐(1.0ml)的吡啶(15ml)溶液在50～60℃攪拌15小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干得糖漿狀物。此糖漿狀物經(jīng)快速層析法(硅膠，氯仿)純化，得淺黃色糖漿狀物，再經(jīng)己烷/異丙醚結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.79g，69%)，熔點(diǎn)98～100℃。
元素分析C18H23N5O3
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值57.646.9521.01
實(shí)測(cè)值57.556.9620.96
制備例41
6，8-二丁基-1-丙酰基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6，8-二丁基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.5g)和丙酸酐(0.9ml)的吡啶(20ml)溶液在50～60℃攪拌20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干得糖漿狀物。此糖漿狀物經(jīng)快速層析法(硅膠，氯仿)純化后得淺黃色糖漿狀物，再經(jīng)己烷/異丙醚結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.75g，43%)，熔點(diǎn)73～95℃。
元素分析C18H23N5O3
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值59.827.5319.38
實(shí)測(cè)值59.727.6119.36
制備例42
6，8-二丁基-1-甲氧基羰基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向6，8-二丁基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.5g)和三乙胺(2.0ml)在二噁烷(50ml)中的懸浮液中滴加氯甲酸酯(0.75ml)，然后在室溫下攪拌混合物5小時(shí)，再在50～60℃攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，并用氯仿萃取。氯仿層經(jīng)水洗、干燥和濃縮后得糖漿狀物。此糖漿狀物再經(jīng)快速層析法(硅膠，氯仿)純化，得到無色結(jié)晶(0.8g，45%)，熔點(diǎn)138～140℃。
元素分析C17H25N5O4
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值56.196.9319.27
實(shí)測(cè)值55.946.9219.37
制備例43
6-丁基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將碳酸鉀(0.32g)加入6-丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(0.6g)的DMF(12ml)溶液中，混合物在100攪拌34小時(shí)。將此反應(yīng)混合物濃縮至干，向濃縮物中加入二氯甲烷。并濾出除不溶物。濾液經(jīng)濃縮得到糖漿狀物，再用快速層析法(硅膠，氯仿)純化，得到無色結(jié)晶。此結(jié)晶經(jīng)二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到淺黃色棱晶(0.29g，49%)，熔點(diǎn)235～236℃。
元素分析C14H19N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值58.126.6224.20
實(shí)測(cè)值58.176.6124.28
制備例44
6，8-二丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將6，8-二甲基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.6g)和過氧化苯甲酰(2.1g)的氯仿(50ml)溶液加熱回流15小時(shí)。然后把反應(yīng)混合濃縮至干，濃縮物溶于氯仿中，再用碳酸鈉水溶液洗滌。所得溶液經(jīng)干燥并濃縮至干，濃縮物用快速層析法純化。最后將結(jié)晶在二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.1g，71%)，熔點(diǎn)243～245℃。
元素分析C13H17N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值56.726.2225.44
實(shí)測(cè)值56.336.2425.38
制備例45
6，8-二烯丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將6，8-二烯甲基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.1g)和過氧化苯甲酰(2.8g)的氯仿(60ml)溶液加熱回流15小時(shí)。然后把反應(yīng)混合濃縮至干，濃縮物溶于氯仿中，再用碳酸鈉水溶液洗滌。所得溶液經(jīng)干燥并濃縮至干，濃縮物用快速層析法純化得結(jié)晶。此結(jié)晶經(jīng)乙醇水溶液重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.3g，62%)，熔點(diǎn)235～239℃。
元素分析C13H13N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值57.564.8325.82
實(shí)測(cè)值57.474.9025.69
制備例46
6，8-二丁基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將6，8-二丁基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.9g)和過氧化苯甲酰(2.26g)的氯仿(50ml)溶液加熱回流10小時(shí)。再將反應(yīng)混合物濃縮至干，濃縮物溶于氯仿中，再用碳酸鈉水溶液洗滌。所得溶液經(jīng)干燥并濃縮至干，濃縮物用快速層析法純化。所得結(jié)晶再經(jīng)氯仿/異丙醚重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.2g，64%)，熔點(diǎn)200～202℃。
元素分析C15H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值59.396.9823.09
實(shí)測(cè)值59.376.9823.17
制備例47
6，8-二丁基-1-甲基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將6，8-二丁基-1-甲基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.5g)和過氧化苯甲酰(1.7g)的氯仿(50ml)溶液加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，濃縮物溶于氯仿中。所得溶液用碳酸鈉水溶液洗滌，經(jīng)干燥并濃縮至干，濃縮物用快速層析法純化，得到結(jié)晶。此結(jié)晶經(jīng)異丙醚重結(jié)晶后得到無色結(jié)晶(1.1g，74%)，熔點(diǎn)153～155℃。
元素分析C16H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值60.557.3022.07
實(shí)測(cè)值60.587.3322.19
制備例48
6-異丁基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將6-異丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.3g)和過氧化苯甲酰(1.6g)的氯仿(40ml)溶液加熱回流15小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，濃縮物溶于氯仿中。所得溶液用碳酸鈉水溶液洗滌，經(jīng)干燥并濃縮至干。濃縮物用快速層析法純化，得到結(jié)晶。此結(jié)晶經(jīng)乙醇水溶液重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.8g，63%)，熔點(diǎn)283～287℃。
元素分析C14H19N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值58.126.6224.20
實(shí)測(cè)值58.026.6723.99
制備例49
6-烯丙基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6-烯丙基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.5g)和過氧化苯甲酰(2.0g)的氯仿(50ml)溶液加熱回流15小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，濃縮物溶于氯仿中，所得溶液用碳酸鈉水溶液洗滌，經(jīng)干燥并濃縮至干。濃縮物用快速層析法純化，得到結(jié)晶。此結(jié)晶經(jīng)乙醇水溶液重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.0g，70%)，熔點(diǎn)240～242℃。
元素分析C13H15N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值57.135.5325.63
實(shí)測(cè)值56.985.5725.52
制備例50
6-戊基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
6-戊基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.8g)和過氧化苯甲酰(2.1g)的氯仿(60ml)溶液加熱回流15小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，濃縮物溶于氯仿中。所得溶液用碳酸鈉水溶液洗滌，經(jīng)干燥并濃縮至干。濃縮物用快速層析法純化，得到結(jié)晶。此結(jié)晶經(jīng)乙醇水溶液重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.1g，62%)，熔點(diǎn)223～224℃。
元素分析C15H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值59.396.9823.09
實(shí)測(cè)值59.357.0122.89
制備例51
2，3-二甲基-6，8-二丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
室溫下將3-氨基-5，7-二丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.0g)、3-氯-2-丁酮(1.2g)、碘化鉀(0.7g)和碳酸鉀(1.1g)在乙腈(40ml)中的混合物攪拌3天。反應(yīng)混合物濃縮至干，向其中加入水、即析出結(jié)晶，經(jīng)水洗滌并干燥，得結(jié)晶1.2g。此結(jié)晶在甲苯(30ml)中與催化量的對(duì)甲苯磺酸混合后加熱回流14小時(shí)。此反應(yīng)混合物冷卻后得到結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，用少量苯洗滌，得到無色結(jié)晶(0.98g，86%)，熔點(diǎn)294～295℃。
元素分析C15H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值59.396.9823.09
實(shí)測(cè)值59.367.0022.98
制備例52
2-戊基-6，8-二丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
室溫下將3-氨基-5，7-二丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2g)、苯甲酰甲基氯(1.5g)、碘化鉀(1.6g)和碳酸鉀(1.1g)在乙腈(80ml)中的混合物攪拌3天。反應(yīng)混合物濃縮至干，向其中加入水，即析出結(jié)晶，經(jīng)水洗滌并干燥，得結(jié)晶(2.4g)。將此結(jié)晶在甲苯(50ml)中與催化量的對(duì)甲苯磺酸混合后加熱回流5小時(shí)，然后冷卻，靜置析出結(jié)晶。此結(jié)晶經(jīng)DMF/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.98g，87%)，熔點(diǎn)262～263℃。
元素分析C19H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值64.946.0219.93
實(shí)測(cè)值64.656.0720.06
制備例53
6-丁基-2-苯基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將3-氨基-7-丁基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.4g)、苯甲酰甲基氯(1.2g)和三乙胺(0.7g)的混合物置于加乙酮(40ml)中，于60℃攪拌4天。過濾反應(yīng)混合物，濾液濃縮至干，濃縮物用硅膠層析法純化，得無色結(jié)晶(0.94g)。將此結(jié)晶在甲苯(30ml)中與催化量的對(duì)甲苯磺酸一起加熱回流14小時(shí)。再將反應(yīng)混合物濃縮至干，濃縮物用乙醇水溶液重結(jié)晶，得到無色針狀結(jié)晶(0.79g，41%)，熔點(diǎn)263～265℃。
元素分析C20H23N5O2·1/2H2O
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值64.156.4518.70
實(shí)測(cè)值64.056.3718.75
制備例54
6，8-二丁基-2-苯基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將3-氨基-5，7-二丁基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2g)、苯甲酰甲基溴(2.17g)和三乙胺(1.1g)在甲乙酮(60ml)中的混合物于50℃攪拌95小時(shí)。此反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，濾液濃縮至干，濃縮物溶于甲苯(50ml)中。向其中加入催化量的對(duì)甲苯磺酸，加熱回流14小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，濃縮物用快速層析法純化，得到粗結(jié)晶，再經(jīng)乙醇水溶液重結(jié)晶后，得到無色結(jié)晶(0.74g，27%)，熔點(diǎn)246～248℃。
元素分析C21H25N5O2·1/2H2O
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值64.936.7518.03
實(shí)測(cè)值64.976.7617.92
制備例55
6，8-二丁基-2-甲基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
3-氨基-5，7-二丁基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1g)、溴丙酮(0.6g)和三乙胺(0.4g)在甲乙酮(30ml)中的混合物于50℃攪拌68小時(shí)。將此反應(yīng)混合物過濾并濃縮至干，濃縮物用硅膠層析法純化，得無色結(jié)晶0.88g。此結(jié)晶與含催化量對(duì)甲苯磺酸的甲苯(30ml)一起加熱回流14小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，濃縮物經(jīng)乙醇水溶液重結(jié)晶，得到無色針狀結(jié)晶(0.61g，55%)，熔點(diǎn)268～270℃。
元素分析C16H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值60.557.3022.07
實(shí)測(cè)值60.607.3122.00
制備例56
2，3-二溴-6，8-二丁基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
室溫下，向6，8-二丁基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(1.0g)的乙酸(10ml)溶液中滴加溴(0.34ml)的乙酸(3ml)溶液。然后將混合物在室溫下攪拌片刻，即析出結(jié)晶。用少量乙醇洗滌，得到無色結(jié)晶，熔點(diǎn)245～250℃(分解)。
元素分析C15H19Br2N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值39.074.1515.19
實(shí)測(cè)值39.164.0715.62
制備例57
6-丁基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-3，7，9(2H，6H，8H)-三酮
向7-丁基-3-羧基甲氨基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.0g)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入亞硫酰氯(4ml)，然后加熱回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，得粗結(jié)晶，再經(jīng)二氯甲烷/異丙醚重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.8g，85%)，熔點(diǎn)258～259℃。
元素分析C14H19N5O3
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值55.076.2722.94
實(shí)測(cè)值54.976.1223.00
制備例58
6-丁基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-2，7，9(3H，6H，8H)-三酮
室溫下，將3-氨基-7-丁基-2-乙氧基羰基甲基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.85g)在含有金屬鈉(0.31g)的乙醇(35ml)中的溶液攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物溶于冰水中，再加1NHCl使其呈弱酸性。析出的結(jié)晶過濾收集，經(jīng)二氯甲烷/乙醇重結(jié)晶，得到無色針狀結(jié)晶(0.84g，52%)，熔點(diǎn)266～269℃。
元素分析C14H19N5O3
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值55.076.2722.94
實(shí)測(cè)值54.996.2322.82
制備例59
1-丁基-3-丙基-5，6，7，8-四氫嘧啶并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向3-氨基-7-丁基-2-(3-氯丙基)-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.1g)的DMF(30ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.7g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，濃縮物加入冰水中，攪拌片劑，即析出結(jié)晶。將此結(jié)晶過濾收集，再經(jīng)乙醇水溶液重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(0.6g，32%)，熔點(diǎn)147～150℃。
元素分析C15H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值59.007.5922.93
實(shí)測(cè)值59.197.5822.83
制備例60
1-丁基-5-甲基-3-丙基-5，6，7，8-四氫嘧啶并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向7-丁基-2-(3-氯丙基)-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.0g)的DMF(30ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.67g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干。濃縮物加入冰水中，攪拌片劑，即析出結(jié)晶。將此結(jié)晶過濾收集，再經(jīng)異丙醚重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.55g，90%)，熔點(diǎn)94～98℃。
元素分析C16H25N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值60.177.8921.93
實(shí)測(cè)值60.197.8921.95
制備例61
1-丁基-5-甲基-3-丙基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[5′，4′∶4，3]吡唑并[1，5-a][1，3]二氮雜
-2，4(1H，3H)-二酮
在冰冷卻及攪拌下，向7-丁基-2-(4-氯丁基)-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(2.0g的DMF(30ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.65g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，濃縮物加入冰水中，用1NHCl調(diào)節(jié)至中性，再用氯仿萃取。氯仿層用水洗滌，干燥并濃縮至干，得糖漿狀物，此糖漿狀物經(jīng)快速層析法(硅膠，氯仿)純化，得到結(jié)晶，再經(jīng)異丙醚/己烷重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.2g，67%)，熔點(diǎn)63～65℃。
元素分析C17H27N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值61.248.1621.00
實(shí)測(cè)值61.388.1221.00
制備例62
6，8-二異丁基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
在冰浴冷卻及攪拌下，向2-(2-氯乙基)-6，8-二異丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(3.6g)的DMF(50ml)溶液中分次加入氫化鈉(60%油，0.64g)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，剩余物倒入冰水中，即出現(xiàn)結(jié)晶。此結(jié)晶經(jīng)過濾。再經(jīng)二氯甲烷/異丙醚重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(2.15g，67%)，熔點(diǎn)244～245℃。
元素分析C15H23N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值59.007.5922.93
實(shí)測(cè)值58.747.4722.75
制備例63
6，8-二異丁基-1-丙酰基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將6，8-二異丁基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮(2g)和丙酸酐(2ml)的吡啶(20ml)溶液于50～60℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，得糖漿狀物，然后用快速層析法(硅膠，己烷/乙酸乙酯)將其純化，得淺黃色糖漿狀物。再?gòu)恼和橹薪Y(jié)晶，得到無色結(jié)晶(1.4g，60%)，熔點(diǎn)122～123℃。
元素分析C18H27N5O3
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值59.827.5319.38
實(shí)測(cè)值59.687.4819.18
制備例64
6，8-二異丁基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮
將6，8-二異丁基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(20g)和過氧化苯甲酰(1.6g)的氯仿(150ml)溶液加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，得到的剩余物溶于氯仿中，然后用碳酸鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)干燥并濃縮至干，得到的結(jié)晶再經(jīng)二氯甲烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，得無色結(jié)晶(9.1g，46%)，熔點(diǎn)310～311℃。
元素分析C15H21N5O2
C(%)H(%)N(%)
計(jì)算值59.396.9823.09
實(shí)測(cè)值59.246.9222.80
藥用制劑實(shí)例
當(dāng)本發(fā)明的化合物(Ⅰ)用于治療慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰痛、頸-肩-臂綜合癥、肝病或牛皮癬等疾病時(shí)，可將它按下列配方制成片劑或膠囊劑。
1.片劑
(1)6-丁基-8-丙基-2，3-二氫-1H-
咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并-嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮10mg
(2)乳糖35mg
(3)玉米淀粉150mg
(4)微晶纖維素30mg
(5)硬脂酸鎂5mg
230mg
將(1)、(2)和(3)的全部與(4)的三分之二量、(5)的一半量混合并制成顆粒，再將剩余的(4)和(5)加到顆粒中，壓成片劑。
2.膠囊劑
(1)6，8-二丁基-2，3-二氫-1H-
咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮10mg
(2)乳糖100mg
(3)微晶纖維素70mg
(4)硬脂酸鎂10mg
190mg
將(1)、(2)和(3)的全部與(4)的一半量混合并制成顆粒，然后將剩余的(4)加到顆粒中，再將混合物裝入膠囊。
3.軟膏(a)
(1)6-戊基-8-丙基-2，3-二氫-1H-
咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]
嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮2.5g
(2)聚乙二醇40070.0g
(3)聚乙二醇400027.5g
100.0g
通過加熱使(1)溶于(2)和(3)的混合物中，攪拌所得溶液使其逐漸冷卻成軟膏。
4.軟膏(b)
(1)6，8-二丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]
吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮1.25g
(2)白色軟石蠟98.75g
100.00g
通過加熱將(1)溶于(2)中，攪拌所得溶液，使其逐漸冷卻成軟膏。
實(shí)施例1
(1)抗炎作用(角叉菜膠水腫法)
用6只一組JclSD大白鼠(6周齡，雄性)，按照Winter等人的方法(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962))研究抗炎作用。按50mg/kg口服試驗(yàn)藥物1小時(shí)后，給動(dòng)物足跖皮下注射0.05mg1%角叉菜膠的生理鹽水溶液。3小時(shí)后，測(cè)量后爪體積，并與注射前比較，由前后差別確定水腫程度。通過比較未給藥組動(dòng)物與給藥組動(dòng)物水腫程度的差別確定抑制率。結(jié)果見表1。
(2)抗炎作用(反向被動(dòng)阿圖斯反應(yīng))
應(yīng)用6只一組JclSD大白鼠(7周齡，雄性)。乙醚麻醉后剪去動(dòng)物背部毛發(fā)，向每只試驗(yàn)動(dòng)物尾部靜脈注射1ml 0.5%卵清蛋白的生理鹽水溶液，然后在背部左右兩邊真皮注射0.1ml兔抗卵清蛋白抗血清，再在左邊真皮注射0.1ml生理鹽水。3小時(shí)后，給每只動(dòng)物靜脈注射1ml 1%伊凡斯氏蘭生理鹽水。30分鐘后，將試驗(yàn)動(dòng)物剝?nèi)ケ砥ぃ瑴y(cè)量每個(gè)蘭色斑點(diǎn)的面積(mm2)。在注射卵清蛋白前1小時(shí)按12.5mg/kg的劑量口服試驗(yàn)藥物。比較試驗(yàn)組與對(duì)照組蘭色斑點(diǎn)面積確定抑制率。結(jié)果見表1。
實(shí)驗(yàn)例2
止痛作用(苯醌翻滾法)
用10只一組SlcICR小白鼠(4周齡，雄性)，按Siegmund等人的方法(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，95，729(1957))研究止痛作用。按50mg/kg劑量口服試驗(yàn)藥物，30分鐘后，按每10g體重0.1ml的比例腹膜內(nèi)注射0.02%苯醌水溶液。記下注射后20分鐘內(nèi)動(dòng)物翻滾的次數(shù)。比較未給藥組合物與給藥組動(dòng)物反應(yīng)的次數(shù)確定翻滾抑制率。結(jié)果見表1。
表1
化合物(Ⅰ)的止痛和抗炎作用
化合物(Ⅰ)抑制率(%)
制反向被角叉菜苯醌翻
備動(dòng)阿圖膠水腫滾法
例 R1R2R3A 斯反應(yīng) 法
29 烯丙基 烯丙基 H CH2CH273＊＊＊ 79＊＊＊ 80＊＊a)
45烯丙基烯丙基HCH＝CH74＊＊＊85＊＊＊87＊＊
13 丙基 丙基 H CH2CH265＊＊ 97＊＊ 95＊＊＊
44丙基丙基HCH＝CH91＊＊＊90＊＊96＊＊＊
33 丙基 丙基 丙酰基 CH2CH287＊＊ 87＊＊ 77＊＊
18 丙基 烯丙基 H CH2CH287＊＊ 93＊＊ 90＊＊
49丙基烯丙基HCH＝CH88＊＊＊80＊＊80＊＊＊
43丙基丁基HCH＝CH90＊＊109＊＊89＊＊＊
40 丙基 丁基 乙?；?CH2CH269＊＊ 82＊＊ 89＊＊＊
48丙基異丁基HCH＝CH93＊＊＊95＊＊91＊＊
6 丙基 戊基 H CH2CH271＊＊＊ 105＊＊ 96＊＊＊
50丙基戊基HCH＝CH79＊＊78＊＊89＊＊＊
17 丙基 異戊基 H CH2CH273＊＊ 83＊＊ 79＊＊
46丁基丁基HCH＝CH70＊＊＊90＊＊＊96＊＊＊
7 乙基 乙基 H CH2CH242＊＊ 99＊＊ 52＊＊
10 丙基 乙基 H CH2CH236＊＊ 100＊＊ 87＊＊
2 丙基 丁基 H CH2CH265＊＊＊ 103＊＊ 100＊＊＊
3 丁基 丁基 H CH2CH268＊＊ 100＊＊ 98＊＊
1 丙基 丁基 甲基 CH2CH232＊ 70＊＊ 97＊＊＊
23 丙基 丁基 乙酰基 CH2CH269＊＊＊ 82＊＊ 89＊＊＊
a)＊統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異(p＜0.05)
＊＊統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異(p＜0.01)
＊＊＊統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異(p＜0.001)
實(shí)施例3
使用10只一組BALB/c小白鼠(7周齡，雄性)。給每只小白鼠尾靜脈注入加熱致死的瘡皰丙酸桿菌，劑量為1mg/鼠。7天后，給每只鼠靜脈注射由腸炎沙門氏菌得到的LPS(10μg/鼠)，以便引起急性肝衰竭。通常，注射了LPS的鼠90%～100%在24小時(shí)內(nèi)死亡。用此模型可以測(cè)試每個(gè)化合物。將表2所示每個(gè)化合物(Ⅰ)懸浮于5%阿拉伯膠媒液中，并在注射LPS前1小時(shí)按0.3mg/kg的劑量給動(dòng)物口服。48小時(shí)后測(cè)定小白鼠死亡數(shù)。對(duì)照組小白鼠在服用LPS前1小時(shí)口服5%阿拉伯膠媒液。結(jié)果見表2。
表2表明，化合物(Ⅰ)明顯地防止小白鼠死于急性肝衰竭。
表2
化合物(Ⅰ)對(duì)由瘡皰丙酸桿菌-LPS引起的急性肝衰竭的效果
化合物(Ⅰ)抗致死的效果小白鼠死亡數(shù)
(有效率%)
制備例 R1R2對(duì)照a) 化合物(0.3mg/kg，口服)
45烯丙基烯丙基100(100＊＊b))
44丙基丙基100(100＊＊)
49丙基烯丙基103(70＊＊)
43丙基丁基100(100＊＊)
48丙基異丁基101(90＊＊)
50丙基戊基101(90＊＊)
46丁基丁基102(80＊＊)
a)對(duì)照組動(dòng)物僅服用5%阿拉伯膠媒液
b)＊＊表示統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異(P＜0.01)
實(shí)驗(yàn)例4
使用5只一組JclWistar大白鼠(5周齡，體重90～110g，雄性)和5只一組JclICR小白鼠(5周齡，體重25～30g，雄性)。前一組每只按10ml/kg口服試驗(yàn)化合物(250mg/kg)，而后一組每只按20ml/kg口服試驗(yàn)化合物(500mg/kg)。這些口服劑均為5%阿拉伯膠媒液的懸浮液。一周后，記錄死亡動(dòng)物數(shù)。結(jié)果見表3。
表3
制備例小白鼠大白鼠
(500mg/kg，口服)(250mg/kg，口服)
1300
4000
權(quán)利要求
1、具有下式的化合物或它的鹽，
其中，R1，R2各自獨(dú)立地代表脂肪族烴基；R3為氫、脂肪族烴基或?；?；A是可以被取代的C2-4二價(jià)烴鏈。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地代表C1-8烷基或C2-8鏈烯基;R3是氫、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C1-6烷酰基、被取代或未被取代的苯甲?；鵆1-4烷氧基羰基、氨基甲?；蚣柞；?A是C2-4亞烷基或C2-4亞鏈烯基，兩者均可被C1-3烷基、囟素、硝基、氧或苯基取代，而其中的苯基本身又可被氨基、硝基、羥基、甲氧基和甲基中的1至2個(gè)取代。
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地代表C2-5烷基或C2-5鏈烯基。
4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地代表C2-5烷基。
5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是氫、C1-3烷基、C1-6烷?；駽1-4烷氧基羰基。
6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是氫。
7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是由下式表示的烴鏈，
式中R4和R5獨(dú)立地代表氫、脂肪族烴基、被取代或未被取代的芳香烴基或囟素;n′是整數(shù)0～2，或者是由下式表示的烴鏈，式中n為整數(shù)1～3。
8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地代表C1-3烷基、囟素或者被氨基、硝基、羥基、甲氧基和甲基中的1至2個(gè)取代的苯基。
9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是在α-位氧代的C2-4亞烷基或C2-4亞鏈烯基。
10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是由C1-3烷基、囟素或苯基取代的C2-4亞烷基或C2-4亞鏈烯基，其中的苯基未被取代或被氨基、硝基、羥基、甲氧基和甲基中的1至2個(gè)所取代。
11、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是二亞甲基或乙烯撐。
12、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是乙烯撐，R3是氫。
13、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或它的可藥用鹽，其中R1和R2獨(dú)立地代表C3-5烷基;R3是氫、乙?；?、丙?；蚣籽趸驶?A是二亞甲基或乙烯撐。
14、根據(jù)權(quán)利要求13所述的可藥用鹽，該鹽是與可藥用的酸形成的鹽。
15、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是6-丁基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
16、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是6-戊基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]吡啶-7，9(6H，8H)-二酮。
17、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是6，8-二異丁基-1-甲基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
18、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是6，8-烯丙基-1-丙酰-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9-(6H，8H)-二酮。
19、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是6，8-二丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
20、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是6，8-二丁基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
21、制備下式化合物或其鹽的方法，
式中R1和R2獨(dú)立地代表脂肪族烴基;R3是氫、脂肪族烴基或?；?A是可以被取代的C2-4二價(jià)烴鏈。該方法包括
(a)在堿存在下，使具有如下式(Ⅱ)的化合物發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，得到式(Ⅰa)化合物，
式Ⅱ中R1、R2和R3意義同上，X是囟素，n是整數(shù)1～3。
式(Ⅰa)中R1、R2、R3和n意義同上，或
(b)使式(Ⅰb)化合物烷化或?；?，得到式(Ⅰe)化合物，
式(Ⅰb)中R1、R2和n意義同上
式(Ⅰe)中R1、R2、R3和n意義同上，條件是R3不是氫，或
(c)在堿存在下，使式(Ⅲ)化合物進(jìn)行內(nèi)酰胺成環(huán)反應(yīng)，得到式(Ⅰd)化合物，
式(Ⅲ)中R1、R2、R3和n意義同上，R8是低級(jí)烷基，
式(Ⅰd)中R1、R2、R3和n意義同上，或
(d)使式(Ⅰc)化合物進(jìn)行脫氫反應(yīng)，得到式(Ⅰf)化合物，
式(Ⅰc)中R1、R2和R3意
式(Ⅰf)中R1、R2和R3意義同上，或
(e)在堿存在下使式(Ⅱa)化合物進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，直接得到式(Ⅰf)化合物，
式(Ⅱa)中R1、R2、R3和X意義同上，
式(Ⅰf)中R1、R2和R3意義同上，或
(f)在脫水劑存在下，使式(ⅩⅥ)化合物反應(yīng)，生成式(Ⅰg)化合物，
式(ⅩⅥ)中R1、R2和n意義同上，
式(Ⅰg)中R1、R2和n意義同上，如果需要，再使式(Ⅰg)化合物?；蛲榛?，生成式(Ⅰi)化合物，
式(Ⅰi)中R1、R2、R3和n意義同上，但R3不能是氫，或
(g)在酸性或堿性條件下，使式(ⅩⅤ)化合物脫水，得到式(Ⅰh)化合物，
式(ⅩⅤ)中R1、R2和R3意義同上，R4和R5獨(dú)立地代表氫、脂肪族烴基、被選擇性地取代的芳香烴基或囟素，n′是整數(shù)0～2，
式(Ⅰh)中R1、R2、R3、R4、R5和n′意義同上，如果需要，使式(Ⅰh)化合物氫化，得到式(Ⅰj)化合物，
式(Ⅰj)中R1、R2、R3、R4、R5和n′意義同上，和
(h)若需要，將所得式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成它的鹽。
22、根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中產(chǎn)物是式(Ⅰ)化合物，式中R1和R2各自獨(dú)立地是C1-8烷基或C2-8鏈烯基;R3是氫、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C1-6烷?；?、取代或未取代的苯甲酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；蚣柞；?A是被C1-3烷基、囟素、硝基、氨基、氧代或苯基取代的C2-4亞烷基或C2-4亞鏈烯基，其中苯基未被取代或被氨基、硝基、羥基、甲氧基和甲基之中的1至2個(gè)取代。
23、根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其產(chǎn)物是式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2獨(dú)立地代表C2-5烷基或C2-5鏈烯基。
24、根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其產(chǎn)物是式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2獨(dú)立地代表C2-5烷基。
25、根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其產(chǎn)物是式(Ⅰ)化合物，其中R3是氫、C1-3烷基、C1-6烷?；駽1-4烷氧基羰基。
26、根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其產(chǎn)物是式(Ⅰ)化合物，其中R3是氫。
27、根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其產(chǎn)物是式(Ⅰ)化合物，其中A是由下式表示的烴鏈
式中R4和R5獨(dú)立地代表氫、脂肪族烴基、取代或未取代的芳香烴基或囟素，n′是整數(shù)0～2;A或者是由下式表示的烴鏈，
式中n是整數(shù)1～3。
28、根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中R4和R5獨(dú)立地代表C1-3烷基、囟素或者未被取代或被氨基、硝基、羥基、甲氧基和甲基中的1或2個(gè)所取代的苯基。
29、根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其產(chǎn)物是式(Ⅰ)化合物，其中A是在α-位氧代的C2-4亞烷基或C2-4亞鏈烯基。
30、根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其產(chǎn)物是式(Ⅰ)化合物，其中A是被C1-3烷基、囟素或苯基取代的C2-4亞烷基或C2-4亞鏈烯基，其中苯基又可以被氨基、硝基、羥基、甲氧基和甲基中的1或2個(gè)取代。
31、根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其產(chǎn)物是式(Ⅰ)化合物，其中A是二亞甲基或乙烯撐。
32、根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其產(chǎn)物是式(Ⅰ)化合物，其中A是乙烯撐，R3是氫。
33、根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其產(chǎn)物是式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽，其中R1和R2獨(dú)立地代表C3-5烷基;R3是氫、乙酰基、丙?；蚣籽趸驶?A是二亞甲基或乙烯撐。
34、根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中可藥用的鹽是與可藥用的酸形成的鹽。
35、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是6-丁基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
36、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是6-戊基-8-丙基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
37、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是6，8-二異丁基-1-甲基-2，3-二氫-1H-咪唑并[2′1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
38、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是6，8-二烯丙基-1-丙?；?2，3-二氫-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]吡啶-7，9(6H，8H)-二酮。
39、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是6，8-二丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
40、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是6，8-二丁基-1H-咪唑并[2′1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9(6H，8H)-二酮。
41、適宜于抗炎、止痛、解熱、抗過敏或抗牛皮癬的藥用組合物，該組合物中含有
(a)有效成分，即有效量的由權(quán)利要求1～20之中任何一項(xiàng)所述的化合物或它的鹽，和
(b)藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
42、適合于作為保肝劑的藥用組合物，該組合物中含有
(a)有效成分，即有效量的由權(quán)利要求1～20之中任何一項(xiàng)所述的化合物或它的鹽，和
(b)藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
43、治療或改善哺乳動(dòng)物慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰痛、頸-肩-臂綜合癥或牛皮癬的方法，該方法包括用有效量的由權(quán)利要求1～20中的任一項(xiàng)所述的化合物或它的鹽，或者用由權(quán)利要求41所述的藥用組合物對(duì)哺乳動(dòng)物給藥。
44、治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物肝損傷的方法，該方法包括用有效量的由權(quán)利要求1～20中任何一項(xiàng)所述的化合物或它的鹽，或者用權(quán)利要求42所述的藥用組合物對(duì)哺乳動(dòng)物給藥。
45、應(yīng)用由權(quán)利要求1～20中任何一項(xiàng)所述化合物或其鹽，或由權(quán)利要求41和42所述的藥用組合物治療哺乳動(dòng)物。
46、應(yīng)用由權(quán)利要求1～20中任何一項(xiàng)所述化合物或其鹽，或由權(quán)利要求41所述藥用組合物配制的具有抗炎、止痛、解熱、抗過敏或抗牛皮癬作用的藥劑。
47、應(yīng)用由權(quán)利要求1～20中任何一項(xiàng)所述化合物或其鹽，或由權(quán)利要求42所述藥用組合物配制的具有保肝作用的藥劑。
全文摘要
由式(I)表示的新的三環(huán)稠合的密啶類衍生物其鹽可以作抗炎劑、止痛劑、解熱劑、抗過敏劑、抗牛皮癬劑和保肝劑等，式中R1和R2獨(dú)立地代表脂肪族烴基；R3是氫、脂肪族烴基或?；籄是可被取代的C2-4二價(jià)烴鏈。
文檔編號(hào)C07D487/14GK1031843SQ8810632
公開日1989年3月22日 申請(qǐng)日期1988年8月31日 優(yōu)先權(quán)日1987年8月31日
發(fā)明者仲建彥, 西條武俊, 佐藤宏 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社