制備(s)-三氟異丙醇的方法
【專利摘要】制備(S)-三氟異丙醇的方法，其包括：將甲酸鉀、TBAB、甲酸和金屬釕絡(luò)合物加入水中，在T1溫度下，加入三氟丙酮，然后將混合物加熱至T2溫度并在T2溫度下反應(yīng)t1時間，然后冷卻反應(yīng)體系至T1溫度并在T1溫度下反應(yīng)t2時間，然后加熱反應(yīng)體系至至T2溫度并在T2溫度下反應(yīng)t1時間，如此循環(huán)操作，直至三氟丙酮反應(yīng)完全。本發(fā)明在制備(S)-三氟異丙醇時，通過適時對反應(yīng)進(jìn)行降溫，目的是使氣化的三氟丙酮經(jīng)冷卻液化，再與底物充分接觸，再升溫反應(yīng)，以此循環(huán)操作，從而提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化率。
【專利說明】制備（S)-三氟異丙醇的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物中間體領(lǐng)域，具體涉及一種制備（S)-三氟異丙醇的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 羅氏及其日本子公司CHUGAI共同研發(fā)的bitopertin是一種口服的小分子Gly Tl 抑制劑，其化學(xué)名稱為：[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰 基-2- (2, 2, 2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮，結(jié)構(gòu)如式（A5)所示，其具有潛在的 治療精神分裂癥，包括陰性癥狀和適度可控的陽性癥狀，
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 制備（S)-三氟異丙醇的方法，其包括：將甲酸鉀、TBAB、甲酸和金屬釕絡(luò)合物加入水 中，在Tl溫度下，加入三氟丙酮，然后將混合物加熱至T2溫度并在T2溫度下反應(yīng)tl時間， 然后冷卻反應(yīng)體系至Tl溫度并在Tl溫度下反應(yīng)t2時間，然后再次加熱反應(yīng)體系至T2溫 度并在T2溫度下反應(yīng)tl時間，如此循環(huán)操作，直至三氟丙酮反應(yīng)完全。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述的Tl溫度為-10-5°C，優(yōu)選為0_5°C。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述tl時間為3小時以上，優(yōu)選5-15小時。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述T2溫度為25-40°C。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，所述T2溫度為30-35°C。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述t2時間為30分鐘以上，優(yōu)選1-1. 5小時。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述金屬釕絡(luò)合物，其結(jié)構(gòu)如式（1)所示
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，三氟丙酮反應(yīng)完全后，后處理包括：先對反應(yīng)體系進(jìn)行降 溫，然后加入二氯甲烷在約15°C下萃取三次，收集的二氯甲烷層，常壓蒸餾得到（S)-三氟 異丙醇的二氯甲烷溶液。
9. 如權(quán)利要求7所述的方法，所述（S)-三氟異丙醇的二氯甲烷溶液的濃度為75.Omg/ mL至 85. 0mg/mL〇
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其包括：金屬釕絡(luò)合物（0. 084g，0. 13mmol)、甲酸鉀 (13. 77g, 164mmo1)、TBAB(I. 29g，I. 6mmol)、水（45mL)和甲酸（0· 38g，8mmol)加入 80mL的 分解罐中，降溫至〇_5°C攪拌，加入三氟丙酮（9.2g)至分解罐中，升溫至30°C攪拌反應(yīng)，在 30°C反應(yīng)IOh左右，轉(zhuǎn)移至低溫槽，降溫至0°C攪拌1-1. 5h，然后再升溫至30°C繼續(xù)攪拌反 應(yīng)，以此循環(huán)操作，至三氟丙酮已反應(yīng)完全，反應(yīng)體系降溫至〇°C左右，往反應(yīng)液加入二氯甲 烷在約15°C萃取三次，合并二氯甲烷層，二氯甲烷層在50-60°C常壓蒸餾，收集餾分。
【文檔編號】C07C29/143GK104447205SQ201410710672
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月27日
【發(fā)明者】許國彬, 胡燕青, 樊玉平 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司