(2r,5r)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)- 2,5-二氫呋喃核苷類似物及其制備方 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了新型β-呋喃膦酸酯嘌呤核苷類似物，具體涉及(2R,5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2,5-二氫呋喃核苷類似物及其制備方法和用途，屬于核苷化學及藥物化學領域。其具有通式1所示結構：?其中，R1代表Cl、NH2、OCH3、SCH3、NHCH3或NHNH2，R2--代表NH2、OCH3、NHCH3。其中，R'代表H、Na或K。通過3,5-二-O-對甲基苯甲酰-2-脫氧-D-核糖甲苷氯代后形成活性較高的氯代糖，然后與堿基反應，再經過選擇性氧化、脫羧、加成、消除、官能團轉換、脫乙基形成新型的β-D-二氫呋喃膦酸酯腺嘌呤核苷類似物。其具有抗病毒活性和良好的開發(fā)前景。
【專利說明】(2R, 5R) -5-磷酰甲氧基-2- (2-取代腺嘌呤-9-基)-2,5- 二氫呋喃核苷類似物及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于核苷酸化學及藥物化學領域，具體涉及新型呋喃膦酸酯核苷類似物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]非天然核苷類藥物是病毒類疾病的主要治療藥物，也是一類很重要的抗腫瘤藥物。大多數(shù)具有生物活性的核苷類似物在細胞中核苷激酶的作用下發(fā)生磷酰化轉化成單核苷酸而被激活，單核苷酸再經過兩步磷酰化反應轉化為5’ -三磷酸核苷才能作為RNA或DNA聚合酶的作用底物發(fā)揮抗病毒作用，即核苷類似物只是抗病毒藥物的前藥。第一步磷?；诙鄶?shù)情況下是慢速或限速反應，直接制約其抗病毒活性。通過直接合成核苷的單磷酸酯化衍生物，有效地越過第一步限速步驟，是提高核苷抗病毒活性、開發(fā)新型藥物的有效方法。在核苷轉化成核苷酸的同時，核苷酸在溶核酶的催化下可降解成低分子量的核苷酸，而單核苷酸的磷氧酯鍵在酶作用下易斷裂使其進一步降解成核苷，從而導致抗病毒活性降低或喪失。膦酸酯核苷——單核苷酸的生物電子等排體能較好地解決此不足，提高單核苷酸的穩(wěn)定性。
[0003]其次，腺苷類化合物具有較強的抑制細胞生長的活性，但由于腺苷脫氨基酶的快速破壞，使其在抑制細胞生長和細胞內DNA的合成時的生物利用度大大降低。腺苷經2-取代后可有效提聞抵御腺昔脫氣基酶能力，大幅提聞其生物利用度，且細胞毒性也大幅降低。因此，合成集5-磷酰甲氧基呋喃核苷的優(yōu)異的抗溶核酶降解性和2-取代腺嘌呤核苷的良好的抗腺苷脫氨基酶分解能力于一體的2-取代腺嘌呤呋喃膦酸酯核苷類似物，將具有潛在的優(yōu)良的抗病毒或抗腫瘤活性。
[0004]目前類似的化合物2，5-二氫呋喃腺苷膦酸酯(Kimet al.J.0rg.Chem.1991，2642-2647; Z.Honget al.US2004023921)和 3-氟-2，5-二氫呋喃腺苷膦酸酯(R.L.Mackman et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008, 18, 1116-1119)已被分別通過呋喃烯中間體成功合成，且都具有較好的抗病毒活性。但由于核苷合成過程復雜，堿基或糖環(huán)的些許變化都會引起合成反應的很大變化，因此，迄今為止沒見本發(fā)明目標物的報導。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明目的在于提供一類具有潛在的抗病毒或抗腫瘤活性的2-取代腺嘌呤二氫呋喃膦酸酯核苷類似物；另一目的在于提供其制備方法和應用。
[0006]為實現(xiàn)本發(fā)明目的，通過將市售原料3，5- 二 -O-對甲基苯甲酰-2-脫氧-D-核糖甲苷氯代后形成活性較高的氯代糖，然后與堿基反應，再經過選擇性氧化、脫羧、加成與消除形成新型的β -D- 二氫呋喃膦酸酯腺嘌呤核苷類似物。
[0007]所述的新型二氫呋喃膦酸酯嘌呤核苷類似物以通式I表示:
【權利要求】
1.(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2，5-二氫呋喃核苷類似物或其鹽，其特征在于，該類似物具有通式I所示結構:
2.如權利要求1所述的(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)_2，5-二氫呋喃核苷類似物，其特征在于，優(yōu)選R1為Cl、OCH3> SCH3、NH2或NHCH3 ；R2為NH2、OCH3>NHCH3 ;R’ 為 Na。
3.如權利要求2所述的(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)_2，5-二氫呋喃核苷類似物，其特征在于，選如下化合物: 化合物a =R1為Cl，R2為NH2, R’為Na;
化合物 b =R1 為 SCH3, R2 為 NH2, R’ 為 Na;
化合物 c =R1 為 OCH3, R2 為 NH2, R’ 為 Na;
化合物 d =R1 為 NH2, R2 為 NH2, R’ 為 Na;
化合物 e =R1 為 NHCH3, R2 為 NH2, R’ 為 Na;
化合物 f:R1 為 NHCH3, R2 為 NHCH3, R’ 為 Na;
化合物 g =R1 為 Cl，R2 為 OCH3, R’ 為 Na。
4.制備權利要求1所述(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)_2，5-二氫呋喃核苷類似物的方法，其特征在于:通過如下方法實現(xiàn):
5.如權利要求1-3其中之一所述的(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2，5- 二氫呋喃核苷類似物在制備藥物中的應用，其特征在于，以其為活性成分，將其制備成抗病毒藥物。
6.如權利要求5所述的(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)_2，5-二氫呋喃核苷類似物在制備藥物中的應用，其特征在于，以其為活性成分，將其制備成抗HBV病毒藥物。
7.如權利要求1-3其中之一所述的(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2，5- 二氫呋喃核苷類似物在制備藥物中的應用，其特征在于，將其做為制備抗病毒藥物的中間體。
【文檔編號】C07H1/00GK103788160SQ201410024277
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年1月20日 優(yōu)先權日:2013年2月26日
【發(fā)明者】劉豐五, 徐銳鋼, 劉飛, 劉應舉 申請人:鄭州大學