一種5-羥基萘滿酮的精制方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，具體涉及一種5-羥基萘滿酮的精制方法。本發(fā)明的方法操作易行，收率高，適宜工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，制備得到的5-羥基萘滿酮產(chǎn)品純度高，能夠完全達到合成制備原料藥左布諾洛爾的質(zhì)量要求。
【專利說明】一種5-羥基萘滿酮的精制方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，具體涉及一種5-羥基萘滿酮的精制方法。
【背景技術】
[0002]5-羥基萘滿酮是合成青光眼治療藥物左布諾洛爾滴眼液(levobunolol)的主要原料，其文獻報道的主要合成方法以1，5-二羥基萘經(jīng)過催化氫化制得5-羥基萘滿酮粗品，再經(jīng)過乙醇重結晶制得產(chǎn)品(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，33 (7)，318-319)。在氫化催化合成目標化合物過程中，不可避免會生成副產(chǎn)物1，5- 二羥基-1，2，3，4-四氫萘(雜質(zhì))和反應不完全剩余原料1，5- 二羥基萘，目前文獻報道只提到用無水乙醇和95%乙醇重結晶的方法，其純度一般在97%-98%之間，并且需要反復多次重結晶，收率較低，外觀顏色一般為棕黃色或淡黃色固體，不能達到合成左布諾洛爾的原料質(zhì)量標準(左布諾洛爾合成中5-羥基萘滿酮的質(zhì)量標準為> 99%，單雜< 0.2%，總雜< 1%，外觀白色或類白色結晶粉末)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是提供一種能夠滿足合成原料藥左布諾洛爾質(zhì)量標準的原料5-羥基萘滿酮，達到純度> 99%，單雜< 0.2%，總雜< 1%，外觀白色或類白色結晶粉末的質(zhì)量標準。
[0004]本發(fā)明的目的通過以下步驟實現(xiàn):
[0005]a)首先將5-羥基萘滿酮粗品溶于有機溶劑中，加入活性碳，回流攪拌脫色熱過濾，除去機械雜質(zhì)；
[0006]b)然后將濾液冷卻至析 晶溫度，在析晶時間內(nèi)攪拌析晶；
[0007]c)析晶后過濾干燥得5-羥基萘滿酮。
[0008]其中，在步驟a)中，所述有機溶劑為丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲醇、正丙醇、異丙醇中的任意一種有機溶劑，優(yōu)選的溶劑為丙酮、四氫呋喃、甲醇、正丙醇、異丙醇；更優(yōu)選為甲醇、正丙醇、異丙醇。
[0009]優(yōu)選的，所述步驟a)中的5-羥基萘滿酮粗品的純度為70-98% ；
[0010]根據(jù)本申請的另一個實施方式，其中在步驟a)中，粗品和有機溶劑用量重量比為1:5-15 ;回流時間為2-6小時；
[0011]其中，在步驟b)中，所述析晶溫度為-5-30°C，優(yōu)選為0-25°C，更優(yōu)選為0-10°C ；所述析晶時間為2-6小時，優(yōu)選為4-6小時；
[0012]發(fā)明人在對析晶做了大量試驗以后發(fā)現(xiàn)結晶溶劑的不同會對產(chǎn)品的純度產(chǎn)生較大的影響，根據(jù)大量的試驗數(shù)據(jù)采集的結果，發(fā)現(xiàn)甲醇、丙醇的析精效果非常理想，能夠通過一次結晶達到合格產(chǎn)品，而根據(jù)文獻報道選用乙醇很難達到較好的效果。這可能是因為乙醇對產(chǎn)品的晶型有一定的影響，乙醇結晶出的產(chǎn)品為鱗片狀固體，很難過濾，溶劑殘留所帶的雜質(zhì)可能是產(chǎn)品不合格的主要原因?！緦＠綀D】

【附圖說明】
[0013]圖1是現(xiàn)有技術中制備5-羥基萘滿酮的示意性反應式。
【具體實施方式】
[0014]實施例1:
[0015]室溫條件下，將100g的5-羥基萘滿酮(純度72.6%)粗品投入到1000ml三口瓶中，加入500g無水甲醇，攪拌下加入IOg活性炭，攪拌回流2小時，熱過濾脫色除去機械雜質(zhì)，濾液轉入干燥的1000ml三口反應瓶中，降至25°C攪拌析晶6小時，過濾，濾餅用少量的無水甲醇洗滌，干燥的類白色結晶粉末43.2g，收率43.2%，純度99.82%，單雜0.12%。
[0016]實施例2:
[0017]室溫條件下，將100g的5-羥基萘滿酮(純度86.2%)粗品投入到2000ml三口瓶中，加入600g正丙醇，攪拌下加入IOg活性炭，攪拌回流2小時，熱過濾脫色除去機械雜質(zhì)，濾液轉入干燥的1000ml三口反應瓶中，降至25°C攪拌析晶6小時，過濾，濾餅用少量的正丙醇洗滌，干燥的類白色結晶粉末56.7g，收率56.7%，純度99.75%，單雜0.17%。
[0018]實施例3:
[0019]室溫條件下，將1 00g的5-羥基萘滿酮(純度95.3%)粗品投入到2000ml三口瓶中，加入800g無水甲醇，攪拌下加入IOg活性炭，攪拌回流2小時，熱過濾脫色除去機械雜質(zhì)，濾液轉入干燥的1000ml三口反應瓶中，降至10°C攪拌析晶6小時，過濾，濾餅用少量的無水甲醇洗滌，干燥的白色結晶粉末69.6g，收率69.6%，純度99.88%，單雜0.06%。
[0020]實施例4:
[0021]室溫條件下，將100g的5-羥基萘滿酮(純度97.6%)粗品投入到2000ml三口瓶中，加入1200g無水甲醇，攪拌下加入IOg活性炭，攪拌回流2小時，熱過濾脫色除去機械雜質(zhì)，濾液轉入干燥的1000ml三口反應瓶中，降至5°C攪拌析晶6小時，過濾，濾餅用少量的無水甲醇洗滌，干燥的白色結晶粉末86.1g,收率86.7%，純度99.96%，單雜0.02%。
[0022]實施例5:
[0023]室溫條件下，將100g的5-羥基萘滿酮(純度72.6%)粗品投入到1000ml三口瓶中，加入800g異丙醇，攪拌下加入IOg活性炭，攪拌回流3小時，熱過濾脫色除去機械雜質(zhì)，濾液轉入干燥的1000ml三口反應瓶中，降至10°C攪拌析晶4小時，過濾，濾餅用少量的異丙醇洗滌，干燥的類白色結晶粉末41.8g，收率41.8%，純度99.86%，單雜0.10%。
[0024]實施例6:
[0025]室溫條件下，將100g的5-羥基萘滿酮(純度97.6%)粗品投入到3000ml三口瓶中，加入1500g無水甲醇，攪拌下加入IOg活性炭，攪拌回流4小時，熱過濾脫色除去機械雜質(zhì)，濾液轉入干燥的3000ml三口反應瓶中，降溫至0°C攪拌析晶5小時，過濾，濾餅用少量的無水甲醇洗滌，干燥的白色結晶粉末85.9g，收率85.9%，純度99.92%，單雜0.08%。
[0026]實施例1:
[0027]室溫條件下，將100g的5-羥基萘滿酮(純度97.6%)粗品投入到2000ml三口瓶中，加入1200g正丙醇，攪拌下加入IOg活性炭，攪拌回流4小時，熱過濾脫色除去機械雜質(zhì)，濾液轉入干燥的2000ml三口反應瓶中，降溫至0°C攪拌析晶5小時，過濾，濾餅用少量的正丙醇洗滌，干燥的白色結晶粉末83.6g，收率83.6%，純度99.85%，單雜0.10%。[0028]實施例8:
[0029]室溫條件下，將100g的5-羥基萘滿酮(純度97.6%)粗品投入到2000ml三口瓶中，加入800g異丙醇，攪拌下加入IOg活性炭，攪拌回流3小時，熱過濾脫色除去機械雜質(zhì)，濾液轉入干燥的2000ml三口反應瓶中，降溫至0°C攪拌析晶6小時，過濾，濾餅用少量的異丙醇洗滌，干燥的白色結晶粉末58.2g，收率58.2%，純度99.76%，單雜0.14%。
[0030]對比實施例1:
[0031]室溫條件下，將100g的5-羥基萘滿酮(純度78.3%)粗品投入到1000ml三口瓶中加入500g無水乙醇，攪拌下加入IOg活性炭，攪拌回流2小時，熱過濾脫色除去機械雜質(zhì)，濾液轉入干燥的1000ml三口反應瓶中，降至25°C攪拌析晶6小時，過濾，濾餅用少量的無水乙醇洗滌，干燥得淺褐色結晶粉末36.5g，收率36.5%，純度96.62%，單雜2.1%。
[0032]對比實施例2:
[0033]室溫條件下，將100g的5-羥基萘滿酮(純度97.6%)粗品投入到3000ml三口瓶中，加入1500g無水乙醇，攪拌下加入IOg活性炭，攪拌回流4小時，熱過濾脫色除去機械雜質(zhì)，濾液轉入干燥的3000ml三口反應瓶中，降至室溫攪拌析晶5小時，過濾，濾餅用少量的無水乙醇洗滌，干燥的白色結晶粉末79.3g，收率79.3%，純度99.26%，單雜0.38%。
[0034]根據(jù)上述實施例和對比實施例可以看出，在原料純度較低的情況下，用乙醇結晶得到的產(chǎn)品純度較低，而在原料純`度較高的情況下，用乙醇結晶得到的產(chǎn)品單雜較高。
【權利要求】
1.一種5-羥基萘滿酮的精制方法，該方法包括以下步驟: a)首先將5-羥基萘滿酮粗品溶于有機溶劑中，加入活性碳，回流攪拌脫色熱過濾，除去機械雜質(zhì)； b)然后將濾液冷卻至析晶溫度，在析晶時間內(nèi)攪拌析晶； c)析晶后過濾干燥得5-羥基萘滿酮； 其中，在步驟a)中，所述有機溶劑為丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲醇、正丙醇、異丙醇中的任意一種有機溶劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，所述溶劑為丙酮、四氫呋喃、甲醇、正丙醇、異丙醇。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，所述溶劑為甲醇、正丙醇、異丙醇。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的方法，其中，所述步驟a)中的5-羥基萘滿酮粗品的純度為70-98%。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，在步驟a)中，所述粗品和有機溶劑用量重量比為1:5-15 ;回流時間為2-6小時；在步驟b)中，所述析晶溫度為-5-30°C，所述析晶時間為2-6小時。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，` 在步驟b)中，所述析晶溫度為0-25°C，所述析晶時間為4-6小時。
7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中， 所述最后制得的5-羥基萘滿酮的純度> 99%，單雜< 0.2%，總雜< 1%。
【文檔編號】C07C45/81GK103497096SQ201310321088
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年7月26日 優(yōu)先權日:2013年7月26日
【發(fā)明者】馮虓, 劉濤, 崔英杰 申請人:上海龍翔生物醫(yī)藥開發(fā)有限公司