一種制備化合物(1R,2S,6S,7S)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧雜-9-氮雜三環(huán)[5.2 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備化合物(1R,2S,6S,7S)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧雜-9-氮雜三環(huán)[5.2.1.02.6]葵烷的方法。所述方法包括步驟：（1）將化學結構如式1所示的化合物和鋅粉在質子性溶劑中混合，得到化學結構如式2所示的化合物；（2）將化學結構如式2所示的化合物和芐基羥胺或其鹽在無機堿存在的條件下在質子性溶劑中混合，得到化學結構如式3所示的化合物；和（3）將化學結構如式3所示的化合物在堿存在的條件下在氯苯中回流，得到化學結構如式4所示的化合物；所述無機堿選自碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉；所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、吡啶或三乙胺。
【專利說明】—種制備化合物(IR, 2S, 6S, 7S)-4, 4- 二甲基-9-苯甲基-3, 5, 8-三氧雜-9-氮雜三環(huán)[5.2.1.02 6]葵烷的方法【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及化學合成，尤其涉及一種化合物(IR，2S, 6S, 7S) _4，4_ 二甲基_9_苯甲基-3，5，8-三氧雜-9-氮雜三環(huán)[5.2.1.02 6]葵烷的合成方法及其純化方法。
【背景技術】
[0002]化合物(11?，25，65，75)-4，4-二甲基-9-苯甲基-3，5，8-三氧雜-9-氮雜三環(huán)[5.2.1.02.6]葵烷經過氫化開環(huán)可制備式(5)化合物，式(5)化合物是抗凝血藥替卡格雷的重要中間體，其合成具有重要經濟價值。
[0003]
【權利要求】
1.一種化學結構如式4所示的化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟: (1)將化學結構如式I所示的化合物和鋅粉在質子性溶劑中混合，得到化學結構如式2所示的化合物； (2)將化學結構如式2所示的化合物和芐基羥胺或其鹽在無機堿存在的條件下在質子性溶劑中混合，得到化學結構如式3所示的化合物； (3)將化學結構如式3所示的化合物在堿存在的條件下在氯苯中回流，得到化學結構如式4所示的化合物； 所述無機堿選自碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉； 所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、吡啶或三乙胺；
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)的回流溫度為100-130°C;優(yōu)選為 105-115°Co
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)的回流時間為3-4.5小時。
4.如權利要求1-3任一項所述的制備方法，其特征在于，所述質子性溶劑選自乙醇、甲醇；所述芐基羥胺的鹽為其鹽酸鹽。
5.一種化學結構如式4所示的化合物的純化方法，其特征在于，所述方法包括步驟: (i)將化學結構如式4所示的化合物溶解于有機溶劑中，得到溶液I; (ii)將溶液I冷卻至室溫并保持0.5-2小時； (iii)在零下5至0°C保持4-7小時，得到化學結構如式4所示的化合物的結晶固體。
6.如權利要求5所述的純化方法，其特征在于，所述有機溶劑選自醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或正己烷。
7.如權利要求6所述的純化方法，其特征在于，所述醇選自甲醇或乙醇。
8.如權利要求5-7任一所述的純化方法，其特征在于，步驟(ii)中在室溫保持0.8-1.5小時；優(yōu)選保持1小時；步驟(iii)在零下5至0°C保持5-6小時。
9.一種化學結構如式5所示的化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟: (a)將化學結構如式I所示的化合物和鋅粉在質子性溶劑中混合，得到化學結構如式2所示的化合物； (b)將化學結構如式2所示的化合物和芐基羥胺或其鹽在無機堿存在的條件下在質子性溶劑中混合，得到化學結構如式3所示的化合物； (c)將化學結構如式3所示的化合物在堿存在的條件下在氯苯中回流，得到化學結構如式4所示的化合物；和 Cd)將化學結構如式4所示的化合物經氫化開環(huán)得到化學結構如式5所示的化合物； 所述無機堿選自碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉； 所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、吡啶或三乙胺；
【文檔編號】C07D498/08GK103936767SQ201310025363
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2013年1月23日 優(yōu)先權日:2013年1月23日
【發(fā)明者】鄭權, 單曉燕, 陳旭東, 時惠麟 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院