黃嘌呤衍生物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)黃嘌呤衍生物及異構(gòu)體，通過(guò)正常小鼠糖耐量的影響試驗(yàn)和體外DPP-IV活性抑制試驗(yàn)，本發(fā)明化合物顯示出優(yōu)異的DPP-IV抑制活性，能夠用于制備治療與二肽基肽酶Ⅳ相關(guān)的疾病藥物中的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】黃嘌呤衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)黃嘌呤衍生物、其制備方法及其衍生物作為一周給藥一次的治療藥物特別是作為二肽基肽酶IV(DPP-1V)抑制劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是一種多病因的代謝疾病，其特點(diǎn)是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。糖尿病也是一種非常古老的疾病，是由于人體內(nèi)胰島素相對(duì)或絕對(duì)缺乏 而引起的血中葡萄糖濃度升高，導(dǎo)致糖大量從尿中排出，并伴隨多飲、多尿、多食、消瘦、頭暈、乏力等癥狀。
[0003]在糖尿病治療中，運(yùn)動(dòng)療法和飲食療法是兩種必不可少的糖尿病治療方法。當(dāng)這兩種療法不足以控制病情時(shí)，可以使用胰島素或者口服降糖藥。但由于這些降糖藥物存在很多副作用，開(kāi)發(fā)出一種新型的、低副作用且能夠有效治療糖尿病的藥物尤為重要。
[0004]二肽基肽酶IV (DPP-1V)是一種絲氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一個(gè)脯氨酸殘基的肽鏈里裂解N-末端二肽酶，盡管(DPP-1V)對(duì)哺乳動(dòng)物的生理作用還沒(méi)有得到完全的證實(shí)，但其在神經(jīng)酶代謝，T-細(xì)胞激活，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移入內(nèi)皮以及HIV病毒進(jìn)入淋巴樣細(xì)胞過(guò)程中都起到非常重要的作用(W098/19998)。
[0005]有研究表明(DPP-1V)可以阻止胰升糖素樣肽(GLP)-1的分泌，裂解(GLP)-1中N-末端的組-丙二肽酶，使其從活性形式的(GLP)-1降解為無(wú)活性的(GLP)-1 (7-36)酰胺降解為無(wú)活性的(GLP)-1 (9-36)酰胺 Endocrinology，1999，140:5356-5363)。在生理情況下，循環(huán)血中完整(GLP)-1的半衰期很短，DPP-1V降解為(GLP)-1后的無(wú)活性代謝物能與(GLP)-1受體結(jié)合拮抗活性(GLP)-1從而縮短了對(duì)(GLP)-1的生理反應(yīng)，而(DPP-1V)抑制劑能完全保護(hù)內(nèi)源性甚至外源性的(GLP)-1不被(DPP-1V)滅活，極大的提高(GLP)-1的生理活性(5-10倍)，由于(GLP)-1對(duì)胰腺胰島素的分泌是一個(gè)重要的刺激器并能直接影響葡萄糖的分配，因此DPP-1V抑制劑對(duì)非胰島素依賴(lài)型糖尿病例的治療起到很好的作用(US6110949)。
[0006]雖然目前已經(jīng)上市了幾種DPP-1V抑制劑，如磷酸西格列汀、維格列汀、苯甲酸阿格列汀等，但均為一天給藥一次，為了增加病人的順應(yīng)性，需要一周給藥一次的DPP-1V抑制劑，因此臨床上依然存在對(duì)新的長(zhǎng)效DPP-1V抑制劑的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明涉及黃嘌呤取代衍生物及其制備方法和在醫(yī)藥上的應(yīng)用，特別是通式(I)所示的黃嘌呤取代衍生物或其所有的立體異構(gòu)體，及其作為一周給藥一次的治療劑特別是對(duì)于二肽基肽酶IV (DPP-1V)的活性抑制作用。
[0008]本發(fā)明具體涉及下面通式(I)結(jié)構(gòu)所示的化合物:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.通式I所示的化合物及立體異構(gòu)體:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及立體異構(gòu)體，其中: R1獨(dú)立選自氫原子、氟原子或氯原子； R2 獨(dú)立選自氫原子、-S02R4、-PO (OR4)2, -COCHR5R6 ； R4為氫原子、C1-C3直鏈或支鏈烷基； R5為氫原子、C1-C5直鏈或支鏈烷基，其中C1-C5直鏈或支鏈烷基上任意氫原子可進(jìn)一步被羥基或氨基取代； R6為羥基、氨基或C1 - C3直鏈或支鏈烷基，其中C1-C3直鏈或支鏈烷基上任意氫原子可進(jìn)一步被羥基或氣基取代； R3獨(dú)立選自氫原子、甲基或乙基； A獨(dú)立選自N或CH。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物及立體異構(gòu)體， R1獨(dú)立選自氟原子或氯原子； R2 獨(dú)立選自氫原子、-S02R4、-PO (OR4) 2 或-COCHR5R6 ； R4為氫原子或C1-C3直鏈烷基； R5為氫原子、C1-C4直鏈或支鏈烷基，其中C1-C4直鏈或支鏈烷基上任意氫原子可進(jìn)一步被羥基或氨基取代； R6為羥基或氨基； R3獨(dú)立選自氫原子或甲基； A獨(dú)立選自N或CH。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及立體異構(gòu)體， R1獨(dú)立選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基或氰基；R2獨(dú)立選自-COCHR5R6 ;R5、R6為不同取代基；以及妒為仏-仏直鏈或支鏈烷基，其中C1-C4直鏈或支鏈烷基上任意氫原子可進(jìn)一步被羥基或氨基取代時(shí)，與R4、R5連接的手性碳原子可以為R、S、或R和S的混合構(gòu)型； R3獨(dú)立選自氫原子、甲基、乙基或乙?；? A獨(dú)立選自N或CH。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及立體異構(gòu)體，其特征在于，所述化合物選自:

6.根據(jù)權(quán)利要求廣5任一項(xiàng)所述的化合物及立體異構(gòu)體在制備治療與二肽基肽酶IV相關(guān)疾病中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1飛任一項(xiàng)所述的化合物及立體異構(gòu)體在制備治療II型糖尿病或葡萄糖耐量異常疾病藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】C07D473/04GK103936737SQ201310024815
【公開(kāi)日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2013年1月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月23日
【發(fā)明者】王穎, 向永哲, 岑國(guó)棟 申請(qǐng)人:成都苑東藥業(yè)有限公司