專利名稱：青霉烯和碳青霉烯類抗生素類關(guān)鍵中間體4aa的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于青霉烯和碳青霉烯類抗生素類藥物中間體領(lǐng)域，具體涉及一種青霉烯和碳青霉烯類抗生素關(guān)鍵中間體(3R，4R)-3-[(IR)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮(簡(jiǎn)稱4AA)的合成方法。
背景技術(shù)：
亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、法羅培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南等青霉烯和碳青霉烯類抗生素是新型非典型β_內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)革蘭陰性和陽性菌、需氧菌、厭氧菌均有抗菌作用，現(xiàn)己成為治療重癥感染和多重感染的首選藥物，是抗菌藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。(3R, 4R) -3- [ (IR) -I-叔丁基二甲基硅氧乙基]_4_乙酰氧基_2_氮雜環(huán)丁酮(簡(jiǎn)稱4ΑΑ)是合成青霉烯和碳青霉烯類抗生素的關(guān)鍵中間體。目前，4ΑΑ的主要全合成路線可歸納為以下三條合成路線第一條是以手性3-羥基丁酸為起始原料，其特點(diǎn)是總收率低，成本偏高；第二條是以手性1，3-丁二醇為起始原料，是一條較好的工業(yè)化路線，日本企業(yè)主要采用這條路線，但國(guó)內(nèi)這種原料尚無生產(chǎn)，不適合國(guó)內(nèi)工業(yè)化大生產(chǎn)；第三條是以6-ΑΡΑ為起始原料合成4ΑΑ，該路線原料成本太高，反應(yīng)條件較苛刻，污染嚴(yán)重，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。以L-蘇氨酸為起始原料，該路線原料雖然方便易得，反應(yīng)條件較容易，適合工業(yè)化生產(chǎn)，但全合成目前沒有報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，提供一種工藝先進(jìn)、生產(chǎn)成本低，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的青霉烯和碳青霉烯類抗生素類關(guān)鍵中間體4ΑΑ的合成方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種青霉烯和碳青霉烯類抗生素類關(guān)鍵中間體4ΑΑ的合成方法，該方法包括以下步驟(I)L-蘇氨酸與亞硝酸鈉、鹽酸、氫氧化鈉發(fā)生重氮化、分子內(nèi)親核取代反應(yīng)生成中間體I，
權(quán)利要求
1.一種青霉烯和碳青霉烯類抗生素類關(guān)鍵中間體4AA的合成方法，其特征在于該方法包括以下步驟 (1)L-蘇氨酸與亞硝酸鈉、鹽酸、氫氧化鈉發(fā)生重氮化、分子內(nèi)親核取代反應(yīng)生成中間體I，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青霉烯和碳青霉烯類抗生素類關(guān)鍵中間體4AA的合成方法，其特征在于 步驟(I)中，在重氮化溫度-10°C O°C、無機(jī)酸存在的條件下，L-蘇氨酸與亞硝酸鈉、鹽酸、氫氧化鈉發(fā)生重氮化、分子內(nèi)親核取代反應(yīng)生成中間體I，
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青霉烯和碳青霉烯類抗生素類關(guān)鍵中間體4AA的合成方法，其特征在于 步驟(2)中，在回流溫度、有機(jī)堿存在的條件下，對(duì)氨基苯甲醚與氯乙酸乙酯發(fā)生親核取代反應(yīng)生成中間體II，
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青霉烯和碳青霉烯類抗生素類關(guān)鍵中間體4AA的合成方法，其特征在于 步驟(3)中，在反應(yīng)溫度-10°C _20°C、有機(jī)堿、氯代羧酸酯存在的的條件下，中間體I
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青霉烯和碳青霉烯類抗生素類關(guān)鍵中間體4AA的合成方法，其特征在于 步驟(4)中，在反應(yīng)溫度-15°C -25°C、溶劑存在的條件下，中間體III與六甲基二硅氮烷、氨基鋰發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成中間體IV，
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青霉烯和碳青霉烯類抗生素類關(guān)鍵中間體4AA的合成方法，其特征在于 步驟(5)中，在反應(yīng)溫度30°C 35°C、溶劑存在的條件下，中間體IV與叔丁基二甲基氯硅烷反應(yīng)生成中間體V;
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青霉烯和碳青霉烯類抗生素類關(guān)鍵中間體4ΑΑ的合成方法，其特征在于 步驟(6)中，在反應(yīng)溫度25°C 30°C、溶劑存在的條件下，中間體V分別與氫氧化鈉、鹽酸發(fā)生水解反應(yīng)生成中間體VI，
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青霉烯和碳青霉烯類抗生素類關(guān)鍵中間體4AA的合成方法，其特征在于 步驟(7)中，在反應(yīng)溫度50°C 60°C、冰醋酸、醋酸酐、催化劑卟啉錳存在的條件下，氧化劑與中間體VI發(fā)生氧化、脫羧反應(yīng)生成中間體VII ；
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青霉烯和碳青霉烯類抗生素類關(guān)鍵中間體4AA的合成方法，其特征在于 步驟(8)中，在反應(yīng)溫度0°C 10°C、溶劑存在的條件下，中間體VII與臭氧反應(yīng)脫去對(duì)甲氧苯基生成4-AA ；
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的青霉烯和碳青霉烯類抗生素關(guān)鍵中間體4-AA的合成方法。L-蘇氨酸與亞硝酸鈉-鹽酸作用生成重氮化物，重氮化物在氫氧化鈉作用下發(fā)生分子內(nèi)親核取代反應(yīng)生成環(huán)氧丁酸鈉鹽，經(jīng)酸化得到環(huán)氧丁酸。環(huán)氧丁酸與對(duì)甲氧苯胺基乙酸乙酯反應(yīng)得一縮合物，該縮合物在六甲基二硅氮烷、氨基鋰的作用下，生成四元環(huán)狀化合物，該環(huán)狀化合物經(jīng)羥基保護(hù)、水解、氧化脫羧、臭氧化脫保護(hù)基制得4AA。該工藝具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短，污染小，收率高等特點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F7/18GK102827199SQ20121030827
公開日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2012年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月28日
發(fā)明者李德江, 李永雙, 龔大春 申請(qǐng)人:三峽大學(xué)