專利名稱：一種1β-甲基碳青霉烯類化合物及其合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種碳青霉烯類化合物及其合成新工藝，屬于抗生素藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
碳青霉烯類抗生素是七十年代發(fā)展起來的一類β -內(nèi)酰胺類化合物。因其抗菌譜廣，抗菌活性強，并對β_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，而備受關(guān)注。其結(jié)構(gòu)特點與青霉素的母核6-ΑΡΑ相比，4位的硫原子被碳取代，2位具有雙鍵，復(fù)合了青霉素的五元環(huán)和頭孢菌素的共軛雙鍵活化β_內(nèi)酰胺環(huán)的作用；6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。碳青霉烯本身具有良好的抗菌活性，同時也能抑制內(nèi)酰胺酶，因此，其成為近年來研究的熱點。其中亞甲基碳青霉烯被證明對A類和C類的β_內(nèi)酰胺酶有較好的抑制作用。3-位取代是碳青霉烯類化合物最重要的結(jié)構(gòu)修飾部位，多數(shù)品種在3-位具有含硫的側(cè)鏈及具有不同取代基的吡咯烷環(huán)，有些還含有氨基、亞氨基等，典型的藥物如硫霉素、亞胺培南、美羅培南、帕尼培南等。4-位引入甲基等取代基可提高對DHP-1的穩(wěn)定性。2-位通常接有羥基。代表藥物美羅培南(meroP enem) 1994年開始上市。2003年被美國藥典收錄，該藥是第一個可以單獨給藥的4-甲基碳青霉烯類抗生素，其對革蘭陰性桿菌體外抗菌作用比亞胺培南(imipenem)與帕尼培南(panipenem)強2_8倍,更優(yōu)于頭孢菌素和青霉素類抗生素。本發(fā)明為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，在臨床上現(xiàn)已使用的碳青霉烯類化合物的基礎(chǔ)上，設(shè)計了本發(fā)明的系列化合物，并提供了該系列化合物的合成工藝，適用于大量合成。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種如式(I)所示的一種I β -甲基碳青霉烯類化合物及其合成工藝，其合成通式如

圖1所示。以簡便易得的反式羥脯氨酸和甲基碳青霉母核為原料經(jīng)過8步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，本合成工藝的優(yōu)點在于:采用Pd催化的偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建脯氨酸N位芳香環(huán)骨架；采用甲磺酰氧基烷基化過程中的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)引入S取代位手性中心；通過控制氫化反應(yīng)的PH值，合成最終產(chǎn)物。與現(xiàn)有合成工藝相比，本發(fā)明的合成方法合成原料容易獲得、收率較高、反應(yīng)條件溫和且容易控制、分離純化方法容易操作，適用于工業(yè)上大量制備。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:本發(fā)明提供了一種I β -甲基碳青霉烯類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如⑴所示，
權(quán)利要求
1.一種1β -甲基碳青霉烯類化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式如(I)所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種Iβ -甲基碳青霉烯類化合物的合成工藝，其特征在于，其合成通式如圖1所示，包括以下步驟: 1)化合物I先用芐基和TIPS分別保護2位羰基和4位羥基，得化合物3； 2)化合物3與芳香溴代物4偶聯(lián)得到化合物5； 3)化合物5去除硅醚保護后，將4位羥基用甲磺?；罨?，再與硫代乙酸鉀反應(yīng)，構(gòu)建硫醚，經(jīng)水解得到關(guān)鍵中間體8 ; 4)化合物8與碳青霉烯母核9在堿的存在下反應(yīng)生成化合物10； 5)化合物10氫化去除PNB和芐基保護基，得到目標(biāo)產(chǎn)物11。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成工藝，其特征在于，所述的步驟2)中: 所述偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑可選自甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷的任意一種； 所述偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑可選自Pd(dba)Cl2、Pd(PPh3)4> PdCl2(dppf) > Pd(OAc)2的任意一種； 所述偶聯(lián)反應(yīng)的堿可選用三乙胺、吡啶、N-二甲胺基吡啶、碳酸鉀、碳酸銫的任意一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成工藝，其特征在于，所述的步驟3)中: 所述甲磺?；罨姆磻?yīng)條件為:冰水冷卻下滴加甲磺酰氯，控制溫度在O 10°C，優(yōu)選為8°C ； 構(gòu)建硫醚的反應(yīng)溶劑為DMF/甲苯按體積比1:1 3:1混合，反應(yīng)溫度為60 800C ;優(yōu)選為DMF/甲苯體積比為2: 1，反應(yīng)溫度為70°C ； 關(guān)鍵中間體8的純化工藝通過常規(guī)硅膠柱色譜完成，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯按3:1至6:1體積比例混合，優(yōu)選為石油醚/乙酸乙酯體積比為5: I。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成工藝，其特征在于，所述的步驟5)中: 所述氫化反應(yīng)的PH值為6.0-7.2，優(yōu)選為7.0 ； 目標(biāo)產(chǎn)物11的純化工藝是是乙醚洗滌后的濾液中加入丙酮溶液，后用乙醇/水或異丙醇/水按體積比1:1 5:1重結(jié)晶，優(yōu)選為乙醇/水體積比3: I。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種1β-甲基碳青霉烯類化合物及其合成工藝。本發(fā)明的系列化合物抗菌譜廣，抗菌活性強，并對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，以簡便易得的反式羥脯氨酸和甲基碳青霉母核為原料經(jīng)過8步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，與現(xiàn)有合成工藝相比，本發(fā)明的合成方法合成原料容易獲得、收率較高、反應(yīng)條件溫和且容易控制、分離純化方法容易操作，適用于工業(yè)上大量制備。
文檔編號C07D477/20GK103113373SQ201310075658
公開日2013年5月22日 申請日期2013年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月11日
發(fā)明者張彥斌, 齊昱, 周杰, 宋輝 申請人:遼寧天華化工有限責(zé)任公司