專利名稱：一種碳青霉烯類抗生素側(cè)鏈的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種碳青霉烯側(cè)鏈的制備方法。
背景技術(shù)：
培南(碳青霉烯)類藥物如亞胺培南、美羅培南和比阿培南對許多
耐藥菌有良好的抗菌作用，尤其是對B型酶具有相當(dāng)強(qiáng)的抑制作用，是 一系列獨(dú)特的抑制(3 —內(nèi)酰胺酶的抑制劑。(2S, 4S )-取代氨基曱?；?4-巰基-l- (N-取代)吡咯烷(i )是培南類藥物如美羅培南的重要側(cè)鏈中 間體。
(i )
US4943569報(bào)道了兩條化合物(i )的合成路線。第一種方法是以反 式-4-羥基-L-脯氨酸為原料，經(jīng)吡咯環(huán)上的氨基保護(hù)，2位羧基保護(hù)成酯， 4位羥基取代得巰化物，然后2位再水解得羧酸，酰胺化，4位水解共6 步得化合物(i ),其合成路線如下式l:
式l
另 一種方法是以反式-4-羥基-L-脯氨酸為原料，經(jīng)吡咯環(huán)上的氨基保式3
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中保護(hù)基P為A0C (入。A )。
上述技術(shù)中，硫代內(nèi)酯中間體通常需要經(jīng)過硅膠柱層析純化后才能 用于制備美羅培南側(cè)鏈，而且制備出的羅美培南側(cè)鏈同樣需要硅膠柱層 析進(jìn)行純化，因此制備工藝復(fù)雜、成本高。

發(fā)明內(nèi)容
針對以上技術(shù)缺陷，本發(fā)明提供一種碳青霉烯類抗生素側(cè)鏈的制備 方法，所述方法包4舌
護(hù)，2位羧基直接與仲胺反應(yīng)得到酰胺，再通過4位取代，水解得化合物 (i )，其合成路線如下式2:
<formula>formula see original document page 6</formula>
式2
該反應(yīng)路線步驟較長，巰基在脫除保護(hù)基的過程中易被氧化，不易 得到純度較高的目的產(chǎn)物。
《Heterocycles》1995， 41 (1) p147-159公開了 (2s, 4s ) -2-取代 的-4-巰基-吡咯烷的合成方法，其合成路線如下式3:A) L-羥基脯氨酸(ii )在-15。C-25。C及堿催化下與氯甲酸對硝基節(jié) 酯反應(yīng)，得到化合物(iii)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物，然后進(jìn)行分離、并用有 機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶，得化合物(iii);
B) 將步驟A)所得化合物(iii)在-35。C-1(TC及堿催化下與二苯基 次磷酰氯反應(yīng)，得化合物(iv)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物；
所得化合物(iv)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物在-35。C-1(TC及堿催化下與曱 基磺酰氯反應(yīng)，得化合物(v )的反應(yīng)產(chǎn)物混合物；
所得化合物(v )的反應(yīng)產(chǎn)物混合物在-35。C-l(TC與九水v琉化鈉反 應(yīng)，然后升溫到15。C-35。C反應(yīng)0. 5-6小時(shí)，得化合物(vii)的反應(yīng)產(chǎn)物 混合物；或?qū)⒒衔?vii)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物進(jìn)行分離，并用有機(jī)溶劑 進(jìn)行結(jié)晶，得化合物(vii);
C) 步驟B)所得化合物(vii)或化合物(vii)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物與 二甲胺鹽酸鹽在5°C-35。C及堿催化下進(jìn)行反應(yīng)，得化合物(i )的反應(yīng) 產(chǎn)物混合物，然后進(jìn)行分離，并用有機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶，得化合物(i )。
在本發(fā)明制備方法的步驟A)中，化合物(ii ) L-羥基脯氨酸與石咸的 摩爾比為1:1-4; L-羥基脯氨酸和氯甲S吏對硝基千酯的反應(yīng)所釆用的堿為 氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。
在本發(fā)明制備方法的步驟B)中，化合物(iii)與二苯基次磷酰氯的 摩爾比為1: 0. 5-2; 化合物(iii)與二苯基次磷酰氯反應(yīng)所采用的堿為 本領(lǐng)域常用的堿，本發(fā)明優(yōu)選為N, N-二異丙基乙胺或三乙胺；所述化合 物(iii)與二苯基次磷酰氯反應(yīng)的時(shí)間沒有特別的限定，可以為本領(lǐng)域 常規(guī)的反應(yīng)時(shí)間，其中，本發(fā)明優(yōu)選為0. 5-3小時(shí)。
在本發(fā)明制備方法的步驟B)中，化合物(iv)與曱基磺酰氯的摩爾
7比為1: 0.5-2;化合物(iv )與甲基磺酰氯反應(yīng)所采用的堿為本領(lǐng)域 常用的堿，本發(fā)明優(yōu)選為吡啶；化合物(iv)與甲基磺酰氯反應(yīng)的時(shí)間 沒有特別的限定，可以為本領(lǐng)域常規(guī)的反應(yīng)時(shí)間，其中，本發(fā)明優(yōu)選為 0. 5-3小時(shí)。
在本發(fā)明制備方法的步驟B)中，化合物(v )與九水硫化鈉的摩爾 比為1 : 0. 5-3 ;化合物(v )與九水硫化鈉反應(yīng)的時(shí)間沒有特別的限 定，可以為本領(lǐng)域常失見的反應(yīng)時(shí)間，其中，本發(fā)明優(yōu)選為1-30分鐘。
在本發(fā)明制備方法的步驟C)中，化合物(vii)與二曱胺鹽酸鹽的摩 爾比為l: 1-4; 二曱胺鹽酸鹽與堿的摩爾比為1 : 0.25-4;化合物 (vii)與二甲胺鹽酸鹽反應(yīng)所采用的堿為本領(lǐng)域常用的堿，本發(fā)明優(yōu)選 為碳酸氫鉀、碳酸鉀或N, N-二異丙基乙胺；化合物(vii)與二曱胺鹽酸 鹽反應(yīng)的時(shí)間沒有特別的限定，可以為本領(lǐng)域常規(guī)的反應(yīng)時(shí)間，其中， 本發(fā)明優(yōu)選為1小時(shí)。
在本發(fā)明制備方法中，所述步驟A)中，L-羥基脯氨酸以水為溶解溶 劑；氯甲酸對硝基千酯以二氯甲烷為溶解溶劑，但本發(fā)明不限于二氯甲 烷，還可以是與二氯甲烷性質(zhì)相似的其他有機(jī)溶劑。
在本發(fā)明制備方法中，所述步驟B)中，化合物(iii)、 二苯基次磷 酰氯、甲基黃酰氯以二氯甲烷為溶解溶劑，但本發(fā)明不限于二氯曱烷， 還可以是與二氯甲烷性質(zhì)相似的其他有機(jī)溶劑；九水碌u化鈉以水作為溶 解溶劑。
在本發(fā)明制備方法中，所述步驟C)中，化合物(vii)以二氯曱烷為 溶解溶劑，但本發(fā)明不限于二氯甲烷，還可以是與二氯曱烷性質(zhì)相似的 其他有機(jī)溶劑。
在本發(fā)明制備方法中，所述步驟A)中的分離、并用有機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié) 晶步驟可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的分離、結(jié)晶方法進(jìn)行，但本發(fā)明優(yōu)選為 將化合物(iii)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物分出二氯曱烷相，水相用二氯曱烷洗 滌、后加濃鹽酸調(diào)PH=l-2,攪拌過夜，析出固體后抽濾，水洗，干燥， 然后用乙酸乙酯進(jìn)行回流溶解、結(jié)晶，得化合物(iii)。
在本發(fā)明制備方法中，步驟B)中的分離，并用有機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶步驟可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的分離、結(jié)晶方法進(jìn)行，但本發(fā)明優(yōu)選為將化 合物(vii)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物除去水相，二氯甲烷相分別先后用水、IN 鹽酸、飽和碳酸氬鈉水溶液和水進(jìn)行洗滌，然后進(jìn)行蒸發(fā)，得油狀物， 再用醇溶液進(jìn)行結(jié)晶，抽濾，所得固體用醇溶液洗滌，真空干燥，得化 合物(vii)。
在本發(fā)明制備方法中，步驟C)中的分離，并用有機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶步 驟可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的分離、結(jié)晶方法進(jìn)行，但本發(fā)明優(yōu)選為向化 合物(i )的反應(yīng)產(chǎn)物混合物加入鹽酸溶液，調(diào)PH值為7,除去水相，二 氯甲烷相先后用1N鹽酸溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水進(jìn)行洗滌， 用堿水溶液萃取二氯甲烷相、堿水溶液萃取相用二氯甲烷洗滌、之后用 鹽酸酸化調(diào)PH值為l-2、二氯曱烷萃取，二氯曱烷萃取相先后用1N鹽酸、 飽和碳酸氬鈉水溶液、水進(jìn)行洗滌，之后蒸發(fā)濃縮，濃縮物用異丙醇進(jìn) 行結(jié)晶，得白色固體的化合物(i )。其中用于萃取二氯曱烷相的堿水溶 液為0. Gl-O. 5g/ml濃度范圍的氫氧化鉀或氫氧化鈉的水溶液。
本發(fā)明制備方法采用一鍋煮的方法從化合物(iii)制備得化合物 (vii),化合物(vii)也可以不經(jīng)分離，直接用于制備化合物(i ),簡化 了操作，易于工業(yè)化生產(chǎn)，降低了生產(chǎn)成本，產(chǎn)物易提純，所得產(chǎn)品的 純度和收率高。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明通過以下實(shí)施例作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明并不受限于此。 實(shí)施例1 、反式-1-( p-硝基節(jié)氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酸化合物(iii) 的制備
加入L-羥基脯氨酸100g ( 0. 763mol ),水500ml，攪拌溶解，冷卻至 (TC,加入氯甲酸對硝基節(jié)酯(181g， 0.84mol)的二氯曱烷(268. 6ml) 溶液，滴加碳酸鉀(133. 9g， 0. 968mol )的水(268. 6ml )溶液，1. 5小 時(shí)滴完，保溫反應(yīng)2小時(shí)，再室溫反應(yīng)2小時(shí)。分出二氯曱烷相，水相 用二氯曱烷洗滌(200ml x 1)后加濃鹽酸調(diào)PH=1-2,攪拌過夜，析出固 體后抽濾，水洗，5(TC烘干，得反式-l- (p-硝基千氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酸(iii)粗品m=235. 6g。收率99. 61%。
實(shí)施例2 、反式-l-( p-硝基節(jié)氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酸化合物(iii) 的制備
加入L-羥基脯氨酸100g ( 0. 763mol ),水500ml ，攪拌溶解，冷卻至 0°C,加入氯甲酸對硝基節(jié)酯(181g， 0.84mol)的二氯曱烷(268. 6ml) 溶液,滴加氫氧化鈉(67. 2g, 1. 68mol)的水(268. 6ml )溶液,1.5小 時(shí)滴完，保溫反應(yīng)2小時(shí)，再室溫反應(yīng)2小時(shí)。分出二氯甲烷相，水相 用二氯甲烷洗滌(200ml x l)后加濃鹽酸調(diào)PH=l-2,攪拌過夜，析出固 體后抽濾，水洗，5(TC烘干，得反式-l- (p-硝基千氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酸(iii)粗品ra=236g。收率99. 78%。
實(shí)施例3、反式-l-( p-硝基千氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酸化合物(iii) 的精制
將反式-l- (P-硝基芐氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酸(iii)粗品235. 6g 用乙酸乙酯668ml回流溶解后，降溫至75。C,加活性炭0. 5g,抽濾，濾 液0。C冷卻結(jié)晶，抽濾，固體用乙酸乙酯洗滌，合并乙酸乙酯相，4(TC旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)，析出固體，抽濾，用乙酸乙酯洗滌，合并所得固體，40。C烘干， 得反式-l- (p-硝基芐氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酸(iii)精制品213. lg, 收率90. 1%。
反式-l- (p-硝基節(jié)氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酸(iii)精制品的物理 性質(zhì)測定結(jié)果如下 分子式d3HwNA; 分子量31G; 熔點(diǎn)133. 8 ~ 136. 6°C; MS: [M+Na]+=333, [M-H]+=309;
力NMR(CD30D) : 5 1. 98-2. 04 ( 1H， m ), 5 2. 21-2. 22 ( 1H, m )， 5 3.18-3.19 (1Hxl/2，m)， 5 3.44-3.53 ( 2H,m), 5 4.29-4.39 ( 2H,m)， 5 5. 02-5. 21 ( 2H, m ), 5 7. 44-7. 49 ( 2H， d ), 5 8. 07—8. 10 ( 2H， d )。
10實(shí)施例4、 N- (4-硝基千氧羰基)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2, 2, l]庚 -3-酮(vii)的制備。
加入反式-l- (p-硝基芐氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酸(iii)精制品 124g(0. 4mo1) , 二氯甲烷1040ml， N, N-二異丙基乙胺129. 28g ( lmol ), 通氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻至-l(TC,滴加二苯基次磷酰氯(99. 36g，0. 42mol)的 二氯甲烷(100ml )溶液，1小時(shí)滴完，保溫反應(yīng)1小時(shí)，滴加吡啶 44. 28g(0. 56mol) ， 30分鐘滴完，滴加甲基磺酰氯(50. 4g, 0. 44mol )的 二氯甲烷(100ml)溶液，1小時(shí)滴完，保溫反應(yīng)1小時(shí)，強(qiáng)烈攪拌下一 次性加入九水硫化鈉(115. 2g, 0. 48mol )的水(230. 4ml )溶液，快速升 溫至25。C，反應(yīng)1小時(shí)。分去水相，二氯甲烷相分別用水洗(600ml x 1)， 1N鹽酸洗(600ml x l )，々包和石友酸氫鈉水;容液洗(600ml x 1),水洗(600ml xl), 30。C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，去除全部溶劑，得油狀物，用950/。乙醇400ml攪拌 結(jié)晶，抽濾，所得固體用95%乙醇洗滌，3(TC真空干燥4小時(shí)，得N-(4-硝基芐氧羰基)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2, 2, 1]庚-3-酮(vii)粗品143. 4g。
將N-(4-硝基千氧羰基)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2, 2, 1]庚-3-酮(vii) 粗品用95%乙醇重結(jié)晶后進(jìn)行物理性質(zhì)測定的結(jié)果
分子式dA2N20sS;
分子量308;
比旋光度[a]D22=-1 08. 92° (c=4. 0038， CHC13); 熔點(diǎn)—108. 4~109. 5°C; MS: [M+Na]+=331;
力麗R(CDCl3) : 5 2. 18—2. 24 ( 2H, m), 5 3. 65-3. 67 ( 1H, m ), 5 3. 85-3. 89 (lH,m), S4.18(lH,s), 5 4. 62-4. 66 ( 1H， m), 55.18—5.20 (1H, d ), 5 5. 27-5. 30( 1H, d ), 5 7. 51-7. 52( 2H， d ), 5 8. 17-8. 18( 2H， d )。
實(shí)施例5、 (2S，4S) -2-二曱胺羰基-4-巰基-1- p-硝基節(jié)氧羰基-吡 咯烷(i)的制備
加入實(shí)施例4所得N- ( 4-硝基卡氧羰基)_2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2,2,1]庚-3-酮(vii) 143.4g, 二氯甲烷800ml ， 二甲胺鹽酸鹽 58. 68g(0. 72mol),碳酸氫鉀79. 2g (0. 792mol),氮?dú)獗Ｗo(hù)，15。C反應(yīng)1 小時(shí)。加入1N鹽酸溶液，調(diào)PH-7,攪拌洗去鹽，分去水相，二氯甲烷相 用1N鹽酸洗(300ml x 1 ),水洗(300ml x l )，飽和》友酸氫鈉水溶液洗(300ml xl),水洗(300mlxl), 二氯曱烷相用氫氧化鉀(25g, 0. 446mol)的 水(1000ml )溶液萃取，堿水萃取相用二氯甲烷洗(150ml x 2 )，用1N 鹽酸溶液調(diào)PH=l-2, 二氯甲烷萃取(300ml x 3), 二氯曱烷萃取相用IN 鹽酸洗(400ml x 1),々包和石友酸氫鈉水溶液洗(40Gml x 1 )，水洗(400ml xl)， 3(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，去除全部溶劑后得油狀物，加異丙醇350ml溶解， 活性炭0. 5g脫色，(TC結(jié)晶，抽濾，所得固體用異丙醇洗滌，40'C真空 干燥，得(2S,4S) -2-二曱胺羰基-4-巰基-1- p-硝基千氧羰基-吡咯烷 (i )白色固體01=78. 7g. (0. 2227mol), HPLC (外標(biāo)法)含量98. 7°/o。兩步 總收率55. 675°/。。
(2S，4S) -2-二甲胺羰基-4-巰基-1- p-硝基千氧羰基-吡咯烷(i ) 的物理性質(zhì)測定結(jié)果 分子式C15H19N305S; 分子量353;
比旋光度[oc]D2。=+ll. 26。
(c=l. 01，CHC13);
熔點(diǎn)119. 5—121. 0°C;
MS: [M+Na]+=376, [M-H]+=352;
IR: cm—1 1705， 1650, 1515;
力麗R(CDCl3): 5 1. 85-1. 90 (lH，m), 1. 92-1. 93 ( 1H，m)， 2.72-2.76 (lH,m)， 2. 92-3. 08 ( 6H, 4個(gè)單峰)，3. 24-3. 27 ( 1H， m), 3.40-3.46 (lH,m)， 4. 06-4. 09 (lH，m)， 4. 65-4. 70 ( 1H, m), 5. 01-5. 30 ( 2H， m), 7. 41-7. 50 (2H，d), 8. 16-8. 20 ( 2H, d )。
實(shí)施例6、 N- (4-硝基千氧羰基)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2, 2, l]庚 -3-酮(vii)的制備。
加入反式-1- (p-硝基千氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酸(iii)精制品155g(0. 5mol) , 二氯甲烷1L， N, N-二異丙基乙胺161. 25g ( 1. 25mol ), 通氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻至-10。C,滴加二苯基次磷酰氯(124. 16g， 0. 525mol) 的二氯曱烷(125ml )溶液，1小時(shí)滴完，保溫反應(yīng)1小時(shí)，滴加吡咬 55. 3g(0. 7mol) ， 30分鐘滴完,滴加甲基磺酰氯(62. 98g， 0. 55mol)的二 氯甲烷(125ml)溶液，1小時(shí)滴完，保溫反應(yīng)1小時(shí)，強(qiáng)烈攪拌下一次 性加入九水碌u化鈉(144g, 0. 6mol)的水(288ml)溶液，快速升溫至25 °C，反應(yīng)1小時(shí)。分去水相，二氯曱烷相用水洗(500ml x l ), IN鹽酸洗 (500ml x 2-3 ),々包和石友酸氫鈉水溶液洗(500ml x 1 ),水洗(500ml x l), 3(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，去除全部溶劑，得油狀物，用曱醇500ml攪拌結(jié)晶，抽 濾，3(TC真空干燥6小時(shí)。得N- (4-硝基千氧羰基)-2-^L雜-5-氮雜二 環(huán)[2, 2, l]庚-3-酮(vii)粗品165. 8g。
實(shí)施例7、 (2S，4S) -2-二曱胺羰基-4-巰基-1- p-硝基千氧羰基-吡 p各》克(i )的制備
加入實(shí)施例6所得的N- ( 4-硝基節(jié)氧羰基)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2， 2， 1]庚-3-酮(vii)粗品165. 8g, 二氯甲烷829ml, 二曱胺鹽酸鹽81. 5g (lmol),碳酸鉀103. 5g ( 0. 75mol ),氮?dú)獗Ｗo(hù)，15。C反應(yīng)1小時(shí)。加入 1N鹽酸，調(diào)PH4-2，攪拌洗去鹽，分去7JC相，二氯曱烷相分別用1N鹽酸 洗(300ml x l ),水洗(300ml x l )，々包和石友酸氫鈉水溶液洗(300ml x 1 ), 水洗(300mlxl)， 二氯曱烷相用氫氧化鈉(50g, 1.25mol)的水(2L) 溶液萃取，堿水萃取相用二氯曱烷洗(300ml x 2 ),用1N鹽酸調(diào)PH=1-2, 二氯甲烷萃取(300ml x 3 ), 二氯甲烷萃取相用IN鹽酸洗(300ml x 1 ), 飽和碳酸氫鈉水溶液洗(300ml x l )，水洗(300ml x 1 )， 3(TC旋蒸，去 除全部溶劑后得油狀物，加異丙醇500ml溶解，活性炭O. 5g脫色，0°C 冷卻結(jié)晶，抽濾，所得固體用異丙醇洗滌，4(TC真空干燥，得(2S，4S) -2-二甲胺羰基-4-巰基-1- p-硝基節(jié)氧羰基-吡咯烷(i )白色固體 m=100. 8g (0. 2852mol)。兩步總收率57. 05%。
實(shí)施例8、 N- (4-硝基節(jié)氧羰基)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2, 2, l]庚20
-3-酮(vii)的制備。
加入反式-l- (p-硝基芐氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酸(iii)精制品155g(0.5mo1), 二氯曱烷1L， N, N-二異丙基乙胺161. 25g (1. 25mol ),通氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻至-10°C，滴加二苯基次磷酰氯(124. 16g， 0. 525mol )的二氯甲烷(125ml )溶液，1小時(shí)滴完，保溫反應(yīng)1小時(shí)，滴加吡啶55. 3g(0. 7mol)， 30分鐘滴完，滴加甲基石黃酰氯(62. 98g， 0. 55mol )的二氯甲烷(125ml)溶液，1小時(shí)滴完，保溫反應(yīng)1小時(shí)，強(qiáng)烈攪拌下一次性加入九水硫化鈉(144g, G. 6mol )的水(288ml )溶液，快速升溫至25°C,反應(yīng)1小時(shí)。分去水相，二氯甲烷相分別用水洗(500ml x 1 ), lN鹽酸洗(500ml x 2 3 ),々包和v碳酸氫鈉水溶液洗(500ml x l )，水洗(500mlxl)， 3(TC旋蒸，去除全部溶劑，得油狀物，用異丙醇500ml攪拌結(jié)晶，抽濾，3(TC真空干燥2小時(shí)。得N- (4-硝基千氧羰基)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2, 2, l]庚-3-酮(vii)粗品182. 5g。
實(shí)施例9、 (2S，4S) -2-二甲胺羰基-4-巰基-l- p-硝基節(jié)氧羰基-吡咯烷(i )的制備
加入實(shí)施例8所得N- ( 4-硝基千氧羰基)-2-硫雜-5-氮雜二環(huán)[2,2，1〗庚-3-酮(vii)粗品182. 5g,二氯甲烷829ml,二甲胺鹽酸鹽81. 5g( lmol),碳酸鉀103. 5g ( 0. 75mol )，氮?dú)獗Ｗo(hù)，15。C反應(yīng)1小時(shí)。加入1N鹽酸，調(diào)PH-1 2,攪拌洗去鹽，分去水相，二氯曱烷相用1N鹽酸洗(300ml x l),水洗(30Qml x 1),飽和石l酸氫鈉水溶液洗(300ml x l),水洗(300ml x1),用氫氧化鉀(70g， 1.25mol)的水(2. 1L)溶液萃取，堿水萃取相用二氯甲烷洗(300ml x 2 ),用IN鹽酸調(diào)PH=1~2， 二氯甲烷萃取(300mlx3), 二氯曱烷萃取相用IN鹽酸洗(300ml x l )，飽和碳酸氫鈉水溶液洗(300ml x l )，水洗(300ml x l ), 3(TC旋蒸，去除全部溶劑后得油狀物，加異丙醇500ml溶解，活性炭O. 5g脫色，0。C冷卻結(jié)晶，抽濾，所得固體用異丙醇洗滌，4(TC真空千燥6小時(shí)，得(2S，4S) -2-二甲胺羰基-4-巰基-1- p-硝基千氧羰基-吡咯烷(i )白色固體m=100. 6g. (0. 2847mol)。兩步總收率56. 93°/。。
14實(shí)施例10、 (2S，4S) -2-二甲胺羰基-4-巰基-l- p-硝基節(jié)氧羰基-吡咯烷(i)的制備
加入反式-l- (p-硝基千氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酸(iii)精制品124g(0.4mo1), 二氯甲烷1040ml，三乙胺101g (lmol ),通氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻至-l(TC,滴加二苯基次磷酰氯(99. 36g，0.42mo1 )的二氯甲烷(100ml)溶液,1小時(shí)滴完，保溫反應(yīng)1小時(shí)，滴加吡，定44. 28g(0. 56mol),30分鐘滴完，滴加曱基磺酰氯(50. 4g, 0. 44mol )的二氯曱烷(100ml )溶液，l小時(shí)滴完，保溫反應(yīng)l小時(shí)，強(qiáng)烈攪拌下一次性加入九水硫化鈉(115.2g,0.48mo1)的水(230. 4ml)溶液,快速升溫至25。C，反應(yīng)1小時(shí)。分去水相，二氯甲烷相分別用水洗(600mlxi)， 1N鹽酸洗(600mlx 1),飽和碳酸氫鈉水溶液洗(600ml x l ),水洗(600ml x l )， 3(TC旋蒸，去除全部溶劑，得油狀物，用二氯甲烷800ml溶解，加入二曱胺鹽酸鹽65. 2g(0. 8mo1),氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻至15。C，滴力口 N, N-二異丙基乙胺103. 2g ( 0. 8mo1),反應(yīng)1小時(shí)。加入1N鹽酸調(diào)PH=1~2，攪拌洗去鹽，分去水相，二氯甲烷相分別用IN鹽酸洗(300ml x l),水洗(300ml x l )，飽和碳酸氫鈉水溶液洗(300ml x l )，水洗(300ml x l),用氬氧化鉀(25g,0. 446mol)的水(1000ml)溶液萃取，堿水萃取相用二氯甲烷洗(150mlx2)，用1N鹽酸調(diào)PH-1 2, 二氯甲烷萃取(300ml x 3)， 二氯曱烷萃取相用IN鹽酸洗(400ml x 1 )，飽和碳酸氫鈉水溶液洗(400ml x 1 )，水洗(400ml xl)， 3(TC旋蒸，去除全部溶劑后得油狀物，加異丙醇350ml溶解，活性炭0. 5g脫色，(TC冷卻結(jié)晶，抽濾，所得固體用異丙醇洗滌，"。C真空干燥6小時(shí)，得(2S，4S) -2-二甲胺羰基-4-巰基-1- p-硝基節(jié)氧羰基-吡咯烷(i )白色固體111=74. 5g. (0. 2108mol)。收率52. 7%。
(2S, 4S) -2-二甲胺羰基-4-巰基-l- p-硝基節(jié)氧羰基-吡咯烷(i )的物理性質(zhì)測定結(jié)果
分子式C15H19N305S;
分子量353;
比旋光度[a]D2°=+ll. 26。
( c=l. 01， CHC13);熔點(diǎn)119. 5—121. 0°C;
MS: [M+Na]+=376, [M-H]+=352;
IR: cm—1 1705, 1650， 1515;
力麗R(CDCU: 5 1. 85-1. 90 (lH,m), 1. 92-1. 93 ( 1H, m), 2.72-2.76(lH,m), 2.92-3.08 ( 6H， 4個(gè)單峰)，3.24-3.27 ( 1H, m)， 3.40-3.46(lH，m)， 4. 06-4. 09 ( lH,m), 4. 65-4. 70 ( 1H, m ), 5. 01—5. 30 ( 2H， m )，7. 41-7.50 (2H,d), 8. 16-8. 20 ( 2H, d )。
權(quán)利要求
1、一種碳青霉烯類抗生素側(cè)鏈的制備方法，其特征在于，所述方法包括A)L-羥基脯氨酸(ii)在-15℃-25℃及堿催化下與氯甲酸對硝基芐酯反應(yīng)，得到化合物(iii)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物，然后進(jìn)行分離、并用有機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶，得化合物(iii)；B)將步驟A)所得化合物(iii)在-35℃-10℃及堿催化下與二苯基次磷酰氯反應(yīng)，得化合物(iv)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物；所得化合物(iv)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物在-35℃-10℃及堿催化下與甲基磺酰氯反應(yīng)，得化合物(v)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物；所得化合物(v)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物在-35℃-10℃與九水硫化鈉反應(yīng)，然后升溫到15℃-35℃反應(yīng)0.5-6小時(shí)，得化合物(vii)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物；或?qū)⒒衔?vii)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物進(jìn)行分離，并用有機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶，得化合物(vii)；C)步驟B)所得化合物(vii)或化合物(vii)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物與二甲胺鹽酸鹽在5℃-35℃及堿催化下進(jìn)行反應(yīng)，得化合物(i)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物，然后進(jìn)行分離，并用有機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶，得化合物(i)。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟A)中，化 合物(ii ) L-羥基脯氨酸與堿的摩爾比為1: 1-4; L-羥基脯氨酸和氯甲酸 對硝基節(jié)酯的反應(yīng)所采用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟B)中，化 合物(iii)與二苯基次磷酰氯的摩爾比為1: 0.5-2;化合物(iii)與二 苯基次磷酰氯反應(yīng)所采用的堿為N, N-二異丙基乙胺或三乙胺；化合物(iii)與二苯基次磷酰氯反應(yīng)的時(shí)間為0. 5-3小時(shí)。
4、 才艮據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟B)中，化 合物(iv )與甲基磺酰氯的摩爾比為1: 0. 5 - 2 ;化合物(iv )與甲基 磺酰氯反應(yīng)所釆用的堿為吡啶；化合物(iv)與甲基磺酰氯反應(yīng)的時(shí)間 為0. 5-3小時(shí)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述步驟B)中，化 合物(v )與九水^^f匕鈉的摩爾比為1 : 0. 5-3 ;化合物(v )與九水 石克化鈉反應(yīng)的時(shí)間為1-30分鐘。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述步驟C)中，化 合物(vii)與二曱胺鹽酸鹽的摩爾比為1: 1-4; 二甲胺鹽酸鹽與堿的 摩爾比為l: 0.25-4;化合物(vii)與二曱胺鹽酸鹽反應(yīng)所采用的堿 為碳酸氫鉀、碳酸鉀或N, N-二異丙基乙胺；化合物(vii)與二甲胺鹽酸 鹽反應(yīng)的時(shí)間為1小時(shí)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的方法，其特征在于，所述步驟A)中， L-羥基脯氨酸以水為溶解溶劑，氯曱酸對硝基千酯以二氯甲烷為溶解溶 劑；步驟B)中，化合物(iii)、 二苯基次磷酰氯、曱基黃酰氯以二氯甲 烷為溶解溶劑，九水硫化鈉以水作為溶解溶劑；步驟C)中，化合物(vii) 以二氯甲烷為溶解溶劑。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法、其特征在于，步驟A)中，所述分 離、并用有機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶步驟為將化合物(iii)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物 分出二氯曱烷相，水相用二氯甲烷洗滌、后加濃鹽酸調(diào)PH-1-2,攪拌過 夜，析出固體后抽濾，水洗，干燥，然后用乙酸乙酯進(jìn)行回流溶解、結(jié) 晶,得化合物(iii )。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，步驟B)中，所述分 離，并用有機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶步驟為將化合物(vii)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物 除去水相，二氯曱烷相分別先后用水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和水進(jìn)行洗滌，然后進(jìn)行蒸發(fā)，得油狀物，再用醇溶液進(jìn)行結(jié)晶，抽濾， 所得固體用醇溶液洗滌，真空千燥，得化合物(vii)。
10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，步驟C)中，所述分 離，并用有機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶步驟為向化合物(i)的反應(yīng)產(chǎn)物混合物 加入鹽酸溶液，調(diào)PH值為7,除去水相，二氯曱烷相先后用1N鹽酸溶液、 水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水進(jìn)行洗滌，用石咸水溶液萃取二氯甲烷相、 堿水溶液萃取相用二氯曱烷洗滌、之后用鹽酸酸化調(diào)PH值為1-2、 二氯 甲烷萃取，二氯甲烷萃取相先后用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水進(jìn) 行洗滌，之后蒸發(fā)濃縮，濃縮物用異丙醇進(jìn)行結(jié)晶，得白色固體的化合 物(i );優(yōu)選用于萃取二氯甲烷相的堿水溶液為0. 01-0. 5g/ml濃度范 圍的氫氧化鉀或氫氧化鈉的水溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種碳青霉烯類抗生素側(cè)鏈的制備方法，所述方法包括A)L-羥基脯氨酸(ii)與氯甲酸對硝基芐酯反應(yīng)，然后進(jìn)行分離、結(jié)晶，得化合物(iii)；B)將步驟A)所得化合物(iii)與二苯基次磷酰氯反應(yīng)，得化合物(iv)；所得化合物(iv)與甲基磺酰氯反應(yīng)，得化合物(v)；所得化合物(v)與九水硫化鈉反應(yīng)，然后升溫到15℃-35℃反應(yīng)0.5-6小時(shí)，得化合物(vii)；C)步驟B)所得化合物(vii)與二甲胺鹽酸鹽反應(yīng)，然后進(jìn)行分離、結(jié)晶，得化合物(i)。本發(fā)明簡化了操作，易于工業(yè)化生產(chǎn)，降低了生產(chǎn)成本，產(chǎn)物易提純，所得產(chǎn)品的純度和收率高。
文檔編號C07D207/16GK101481346SQ20091000957
公開日2009年7月15日 申請日期2009年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月23日
發(fā)明者劉小輝, 趙大同 申請人:浙江海翔藥業(yè)股份有限公司