一種(3r,4r)-4-乙酰氧基-3-[(r)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮的合成工藝 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種(3R,4R)?4?乙酰氧基?3?[(R)?1?叔丁基二甲基硅氧乙基]?2?氮雜環(huán)丁酮的合成工藝和裝置。本發(fā)明采用串聯(lián)回路反應(yīng)器連續(xù)反應(yīng)技術(shù)合成4?AA工業(yè)品。首先用甲醇溶解原料(3R,4R)?3?[(R)?1?叔丁基二甲基硅氧乙基]?4?乙酰氧基?1?(4?甲氧基苯基)?2?氮雜環(huán)丁酮，再采用串聯(lián)回路反應(yīng)裝置用臭氧對上述原料中PMP保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行氧化脫保護(hù)，接著減壓蒸餾脫去甲醇后加水得到4?AA粗品，最后將粗品重結(jié)晶得4?AA產(chǎn)品。本發(fā)明工藝簡單、氧化脫保護(hù)反應(yīng)操作安全、反應(yīng)時(shí)間短、運(yùn)行成本較低；反應(yīng)收率大大提高，4?AA產(chǎn)品的質(zhì)量收率大于69％。
【專利說明】
-種(3R ,4R)-4-乙酰氧基-3-[ (R)-1-叔丁基二甲基娃氧乙 基]-2-氮雜環(huán)丁酮的合成工藝和裝置
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種4-AA產(chǎn)品的合成新技術(shù)，它涉及采用串聯(lián)回路反應(yīng)器連續(xù)反應(yīng)技 術(shù)合成4-AA工業(yè)品。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-AA化學(xué)名為(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮雜 環(huán)丁酮，其結(jié)構(gòu)是一個(gè)含有三個(gè)相鄰手性中心的內(nèi)酰胺環(huán)，相關(guān)的研究已表明該內(nèi)酰 胺環(huán)是內(nèi)酰胺類抗生素的關(guān)鍵活性中心。作為廣泛地應(yīng)用于各類內(nèi)酰胺類抗生素合成 中通用的手性合成子，4-ΑΑ是一種十分重要的醫(yī)藥化學(xué)品，是合成青梅烯和碳青霉烯抗生 素母環(huán)的關(guān)鍵起始原料，主要用于合成各類培南類抗生素，如亞胺培南、比阿培南、美羅培 南和法羅培南等。這些藥物用途廣泛，對革蘭陰性和陽性菌、需氧菌、厭氧菌等均具有光譜 強(qiáng)效抗菌作用，因而受到人們極大重視。
[0003] 目前采用原料(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-(4-甲 氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮臭氧氧化脫保護(hù)工藝生產(chǎn)4-AA產(chǎn)品的工業(yè)合成方程式如下所示：
[0004]
[0005] 其中：TBDMS:叔丁基二甲基硅基;PMP:對甲氧基苯基
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)中的合成工藝中，原料在帶有夾套和內(nèi)盤管的釜式攪拌反應(yīng)器內(nèi)間歇式 反應(yīng)，由于安全需要，反應(yīng)溫度需要控制在_20°C左右，臭氧發(fā)生器產(chǎn)生的臭氧（0.2~ 0.3MPa/cm 2)由釜底進(jìn)入反應(yīng)釜并以鼓泡的形式與原料反應(yīng)。這種釜式攪拌、臭氧鼓泡、間 歇反應(yīng)的生產(chǎn)方式帶來了如下不利后果：
[0007] 1.由于反應(yīng)爸換熱面積的限制，不能及時(shí)的移走反應(yīng)放出的大量的熱量，同時(shí)反 應(yīng)為非均相反應(yīng)，氣體鼓泡和機(jī)械式攪拌其傳質(zhì)和傳熱效率較差等原因，造成了必須通過 降低臭氧的進(jìn)料量來控制反應(yīng)放熱速率，或者增加冷卻負(fù)荷來來降低反應(yīng)溫度，平衡大量 的反應(yīng)熱。所以反應(yīng)時(shí)間長，約需12~20小時(shí)，而臭氧氧化過程中，氧化產(chǎn)物不穩(wěn)定，隨反應(yīng) 時(shí)間延長會發(fā)生分解，且溫度越高、時(shí)間越長分解的越多，因此反應(yīng)質(zhì)量收率較低，約0.57 ~0·60〇
[0008] 2.由于反應(yīng)溫度較低，原料(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰 氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮在溶劑甲醇中的溶解度比例較小，在反應(yīng)前期主要 以固體形式存在于反應(yīng)液中。這些固體原料如在攪拌沖擊與臭氧氣流共同作用下，少量固 體離開液面停留在反應(yīng)器頂部的氣相區(qū)域，這些固體會在無溶劑條件下與臭氧繼續(xù)反應(yīng)而 使其局部溫度快速上升，有使甲醇與臭氧、氧氣的混合氣體產(chǎn)生爆炸的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)由于機(jī)械 式攪拌動(dòng)平衡較差的原因，攪拌軸徑向擺動(dòng)造成的機(jī)械摩擦放熱也可能增加甲醇與臭氧、 氧氣的混合氣體發(fā)生爆炸的風(fēng)險(xiǎn)。
[0009] 3.在生產(chǎn)過程中因臭氧的不穩(wěn)定性，臭氧的半衰期短，只能隨時(shí)產(chǎn)生隨時(shí)使用。而 且其半衰期與溫度和壓力有關(guān)，往往溫度與壓力升高，其半衰期下降。因此，由于反應(yīng)時(shí)間 較長，臭氧發(fā)生器內(nèi)壓力較高，造成臭氧的額外損耗。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了解決4-AA工業(yè)生產(chǎn)中反應(yīng)時(shí)間長、收率低、操作安全性差等技術(shù)問題，本發(fā)明 的目的在于提供一種新的（3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮 雜環(huán)丁酮的合成工藝和裝置;本發(fā)明通過采用串聯(lián)回路反應(yīng)器連續(xù)反應(yīng)合成4-AA工業(yè)品， 采用的串聯(lián)回路反應(yīng)器結(jié)構(gòu)簡單，合成工藝反應(yīng)時(shí)間短，操作安全，產(chǎn)物收率高。
[0011] 本發(fā)明技術(shù)方案具體介紹如下。
[0012] 本發(fā)明提供一種（3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基娃氧乙基]-2-氮 雜環(huán)丁酮的合成工藝，包括以下步驟：
[0013] (1)在配料釜中將（31?，41〇-3-[(10-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮室溫?cái)嚢枞芙庠诩状既軇┲校⒗鋬鲋烈?10°C~一25°C ;
[0014] (2)串聯(lián)回路反應(yīng)裝置所有反應(yīng)器的冷卻夾套及冷卻盤管內(nèi)通入一 25°C~一 35°C 的冷凍鹽水，連接第一反應(yīng)器和第二反應(yīng)器的外循環(huán)換熱器內(nèi)通入一 25°C~一 35°C的冷凍 鹽水；
[0015] (3)步驟（1)得到的溶液用進(jìn)料栗連續(xù)打入第一反應(yīng)器，其每小時(shí)的進(jìn)料體積流量 控制在4臺反應(yīng)器總體積的25%~12.5%，同時(shí)控制4臺循環(huán)栗的小時(shí)流量為單臺反應(yīng)器體 積的30~60倍;通入臭氧和氧氣的混合氣體，臭氧在反應(yīng)器頂部的文丘里混合器中與原料 混合，每1份（質(zhì)量）原料/小時(shí)相對于臭氧進(jìn)料量在第一反應(yīng)器為0.11份（質(zhì)量）/小時(shí)~ 0.20份(質(zhì)量)/小時(shí);第二反應(yīng)器內(nèi)為0.05份(質(zhì)量)/小時(shí)~0.09份(質(zhì)量)/小時(shí);第三反應(yīng) 器和第四反應(yīng)器內(nèi)為0.02份(質(zhì)量)/小時(shí)，4臺反應(yīng)器的反應(yīng)溫度均控制在一 10°C~一 25°C 之間；
[0016] (4)通過調(diào)節(jié)反應(yīng)裝置的冷卻劑冰鹽水流量來調(diào)節(jié)反應(yīng)器反應(yīng)溫度，進(jìn)而調(diào)節(jié)反 應(yīng)速率；同時(shí)用高壓液相檢測連續(xù)流出各反應(yīng)器的反應(yīng)液中原料濃度，控制第一反應(yīng)器溢 出的料液中原料殘留小于30% (質(zhì)量），第二反應(yīng)器溢出的料液中原料殘留小于10% (質(zhì) 量），第三反應(yīng)器溢出的料液中原料殘留小于2% (質(zhì)量），第四反應(yīng)器溢出的料液中原料殘 留小于0.5%(質(zhì)量）；
[0017] (5)待流出串聯(lián)回路反應(yīng)裝置的料液中原料成分小于0.5% (質(zhì)量)后，料液進(jìn)入釜 式反應(yīng)器，向其中加入硫代硫酸鈉和硫脲反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去甲醇，加水析晶得 到粗品；最后重結(jié)晶粗品得到3R，4R)_4_乙醜氧基_3_[ (R)_l_叔丁基二甲基娃氧乙基]_2_ 氮雜環(huán)丁酮。
[0018] 上述步驟（1)中，（3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮和甲醇的質(zhì)量比為1:3~1:10。
[0019] 上述步驟(3)中，通入的臭氧和氧氣的混合氣體中，臭氧濃度為100毫克/升。
[0020] 上述步驟(5)中，重結(jié)晶溶劑采用乙酸乙酯/正己烷混合溶劑。
[0021] 本發(fā)明還提供一種用于上述(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧 乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮的合成工藝的裝置，其包括串聯(lián)回路反應(yīng)裝置，所述串聯(lián)回路反應(yīng)裝 置包括帶有冷卻夾套及冷卻盤管的反應(yīng)器、外循環(huán)換熱器、循環(huán)栗、進(jìn)料栗和文丘里混合 器;所述反應(yīng)器為4個(gè)，其相互間依次串聯(lián)，分別為第一反應(yīng)器、第二反應(yīng)器、第三反應(yīng)器和 第四反應(yīng)器;所述的文丘里混合器有4個(gè)，分別設(shè)置在第一反應(yīng)器、第二反應(yīng)器、第三反應(yīng)器 和第四反應(yīng)器的頂部;所述的進(jìn)料栗通過管線和第一反應(yīng)器相連;所述外循環(huán)換熱器設(shè)置 有2個(gè)，分別和第一反應(yīng)器和第二反應(yīng)器相連;所述循環(huán)栗有4個(gè)，分別和各個(gè)反應(yīng)器相連。
[0022] 上述串聯(lián)回路反應(yīng)裝置各部件的作用原理為:采用大流量的循環(huán)栗取代了反應(yīng)器 的機(jī)械攪拌，高速流動(dòng)的料液通過文丘里混合器時(shí)流速加快，產(chǎn)生真空吸入臭氧，氣液在文 丘里混合器內(nèi)迎面撞擊使氣液完全進(jìn)入紊流狀態(tài)而產(chǎn)生劇烈高效混合及反應(yīng)，混合后的氣 液分別進(jìn)入第一、第二、第三和第四反應(yīng)器繼續(xù)反應(yīng)，料液由反應(yīng)器上部的溢出口溢流至下 一級反應(yīng)器，由于第一、第二反應(yīng)器內(nèi)料液濃度較高，反應(yīng)放熱比較劇烈，所以在第一、第二 反應(yīng)器外設(shè)置了外循環(huán)換熱器以增加反應(yīng)器的冷卻面積，而隨著反應(yīng)的進(jìn)行，大量的原料 已在第一、第二反應(yīng)器內(nèi)反應(yīng)完成，第三和第四反應(yīng)器內(nèi)的反應(yīng)放熱已趨于平緩，所以第三 和第四反應(yīng)器內(nèi)的反應(yīng)熱主要靠反應(yīng)器帶有的冷卻夾套及冷卻盤管來平衡。
[0023] 和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：
[0024] 1、采用串聯(lián)回路反應(yīng)器，同時(shí)增加了外循環(huán)冷卻器，有更大的換熱面積，能夠及時(shí) 移走反應(yīng)生成的熱量，從而可以提高臭氧的進(jìn)料量，使反應(yīng)在盡可能短的時(shí)間內(nèi)完成，臭氧 氧化反應(yīng)時(shí)間從采用常規(guī)釜式反應(yīng)器的12~20小時(shí)縮短至4~8小時(shí)，使反應(yīng)時(shí)間與小試的 反應(yīng)時(shí)間一致，從而避免了強(qiáng)放熱反應(yīng)的放大效應(yīng)，同時(shí)提高了反應(yīng)收率。
[0025] 2、本發(fā)明采用回路反應(yīng)器避免了使用攪拌槳，從而降低了因攪拌槳?jiǎng)討B(tài)平衡不佳 或摩擦而引起臭氧、氧氣與甲醇的燃燒與爆炸危險(xiǎn)。
[0026] 3、采用回路反應(yīng)器連續(xù)式反應(yīng)方式，原料在第一反應(yīng)器內(nèi)已反應(yīng)70~80%，可以 確保物料在反應(yīng)過程中不析出固體，從而避免因固體原料與臭氧反應(yīng)產(chǎn)生過熱而引爆甲醇 與臭氧、氧氣混合氣體的可能，安全度高。
[0027] 4、在生產(chǎn)過程中因臭氧的不穩(wěn)定性，臭氧的半衰期短，只能隨時(shí)產(chǎn)生隨時(shí)使用。而 且其半衰期與溫度和壓力有關(guān)，往往溫度與壓力升高，其半衰期下降?；芈贩磻?yīng)器利用反應(yīng) 液經(jīng)過文丘里時(shí)產(chǎn)生真空而主動(dòng)將臭氧吸入反應(yīng)器內(nèi)，可以有效降低臭氧發(fā)生器內(nèi)臭氧的 壓力，從而使產(chǎn)生的臭氧在較低溫度與壓力下得到使用，可以有效提高臭氧的利用率。
【附圖說明】
[0028] 圖1是本發(fā)明4-AA產(chǎn)品合成工藝所用的串聯(lián)回路反應(yīng)裝置示意圖。
[0029]圖中標(biāo)號：1_安全壓力指示;2-防爆膜;3-文丘里混合器;4-壓力指示;5-渦輪流量 計(jì);6-反應(yīng)器;7-冷卻盤管;8-冷卻夾套;9-溫度指示；10-外循環(huán)換熱器；11-進(jìn)料栗；12-循 環(huán)栗。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0031] 圖1是本發(fā)明4-AA產(chǎn)品合成工藝所用的串聯(lián)回路反應(yīng)裝置示意圖。其包括帶有冷 卻夾套7及冷卻盤管8的反應(yīng)器6、外循環(huán)換熱器10、循環(huán)栗12、進(jìn)料栗11和文丘里混合器3; 反應(yīng)器6為4個(gè)，其相互間依次串聯(lián)，分別為第一反應(yīng)器、第二反應(yīng)器、第三反應(yīng)器和第四反 應(yīng)器;文丘里混合器3有4個(gè)，分別設(shè)置在第一反應(yīng)器、第二反應(yīng)器、第三反應(yīng)器和第四反應(yīng) 器的頂部;進(jìn)料栗11通過管線和第一反應(yīng)器相連;外循環(huán)換熱器10設(shè)置有2個(gè)，分別和第一 反應(yīng)器和第二反應(yīng)器相連;循環(huán)栗12有4個(gè)，分別和各個(gè)反應(yīng)器6相連。串聯(lián)回路反應(yīng)裝置的 反應(yīng)器上設(shè)置有安全壓力指示1、防爆膜2、壓力指示4和溫度指示9。
[0032] 實(shí)施例1
[0033] 4-AA合成新工藝，它涉及采用串聯(lián)回路反應(yīng)器連續(xù)反應(yīng)工藝。包括如下步驟：
[0034] (1)在攪拌釜中將1份(質(zhì)量)原料(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4- 乙酰氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮室溫?cái)嚢枞芙庠?份(質(zhì)量）甲醇溶劑中，并冷 凍至一 l〇°C。
[0035] (2)單套反應(yīng)器體積為200升的4串聯(lián)回路反應(yīng)裝置(見附圖1)內(nèi)所有反應(yīng)器夾套 及盤管內(nèi)通入一 25°C~一 35°C的冷凍鹽水，第一、第二反應(yīng)器的外循環(huán)換熱器通入一 25°C ~一 35 °C的冷凍鹽水。
[0036] (3)將步驟（1)的反應(yīng)原料用栗打入第一反應(yīng)器，原料每小時(shí)的進(jìn)料體積流量100 升，即反應(yīng)平均停留時(shí)間為8小時(shí)，各循環(huán)栗循環(huán)流量12立方/小時(shí)，第一反應(yīng)器釜頂臭氧進(jìn) 料流量調(diào)節(jié)在2位方/小時(shí)(臭氧(質(zhì)量)/原料(質(zhì)量）=0.11)，第二反應(yīng)器釜頂臭氧進(jìn)料流 量調(diào)節(jié)在10立方/小時(shí)(臭氧(質(zhì)量)/原料(質(zhì)量）= 0.05)，第三反應(yīng)器和第四反應(yīng)器釜頂臭 氧進(jìn)料流量調(diào)節(jié)在5立方/小時(shí)(臭氧（質(zhì)量)/原料(質(zhì)量）=0.02)，通過調(diào)節(jié)冷凍鹽水的流 量控制第一反應(yīng)器、第二反應(yīng)器反應(yīng)溫度在一 20°C，第三反應(yīng)器和第四反應(yīng)器反應(yīng)溫度一 10°C.
[0037] (4)通過高壓液相，檢測各反應(yīng)器取樣口連續(xù)流出的反應(yīng)液。
[0038] (5)待流出串聯(lián)回路反應(yīng)裝置第四反應(yīng)器的反應(yīng)液中原料濃度（質(zhì)量)小于0.5% 后進(jìn)入釜式反應(yīng)器，釜內(nèi)溫度控制在小于8°C，攪拌下，每100升反應(yīng)液中緩慢滴加116公斤 30 %硫代硫酸鈉，滴加時(shí)間為1小時(shí)。滴加完畢后分二次加入12公斤硫脲，40 °C反應(yīng)3小時(shí)。
[0039] (6)反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾蒸去約57公斤的甲醇，向釜內(nèi)加入200公斤蒸餾水，冷卻 至0~5°C靜止析晶，過濾得4-AA粗品。
[0040] (7)將步驟(6)過濾得到的4-AA粗品攪拌溶解在42公斤混合溶劑中，混合溶劑為乙 酸乙酯/正己烷，其質(zhì)量配比為1/3.7，緩慢降溫至0°(：~5°(：并析晶1小時(shí)，抽濾，50°(：真空干 燥得4-AA成品，質(zhì)量收率69.3 %。
[0041 ] 實(shí)施例2
[0042] 4-AA合成新技術(shù)，它涉及采用串聯(lián)回路反應(yīng)器連續(xù)反應(yīng)技術(shù)。包括如下步驟：
[0043] (1)在攪拌釜中將1份(質(zhì)量)原料(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4- 乙酰氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮室溫?cái)嚢枞芙庠?0份(質(zhì)量）甲醇溶劑中，并冷 凍至一 l〇°C。
[0044] (2)單套反應(yīng)器體積為200升的4串聯(lián)回路反應(yīng)裝置(見附圖1)內(nèi)所有反應(yīng)器夾套 及盤管內(nèi)通入一 25°C~一 35°C的冷凍鹽水，第一、第二反應(yīng)器的外循環(huán)換熱器通入一 25°C ~一 35 °C的冷凍鹽水。
[0045] (3)將步驟（1)的反應(yīng)原料用栗打入第一反應(yīng)器，原料每小時(shí)的進(jìn)料體積流量200 升，即反應(yīng)平均停留時(shí)間為4小時(shí)，各循環(huán)栗循環(huán)流量6立方/小時(shí)，第一反應(yīng)器釜頂臭氧進(jìn) 料流量調(diào)節(jié)在30立方/小時(shí)(臭氧(質(zhì)量)/原料(質(zhì)量）=0.20)，第二反應(yīng)器釜頂臭氧進(jìn)料流 量調(diào)節(jié)在1位方/小時(shí)(臭氧(質(zhì)量)/原料(質(zhì)量）= 0.09)，第三反應(yīng)器和第四反應(yīng)器釜頂臭 氧進(jìn)料流量調(diào)節(jié)在3.5立方/小時(shí)(臭氧（質(zhì)量)/原料(質(zhì)量）=0.02)，通過調(diào)節(jié)冷凍鹽水的 流量控制第一反應(yīng)器、第二反應(yīng)器反應(yīng)釜溫在一 25°C、第三反應(yīng)器和第四反應(yīng)器反應(yīng)溫 度一10。?！?br>[0046] (4)通過高壓液相，檢測各反應(yīng)器取樣口連續(xù)流出的反應(yīng)液。
[0047] (5)待流出串聯(lián)回路反應(yīng)裝置第四反應(yīng)器的反應(yīng)液中原料濃度（質(zhì)量)小于0.5% 后進(jìn)入釜式反應(yīng)器，釜內(nèi)溫度控制在小于8°C，攪拌下，每100升反應(yīng)液中緩慢滴加41公斤 30 %硫代硫酸鈉，滴加時(shí)間為1小時(shí)。滴加完畢后分二次加入4.3公斤硫脲，40 °C反應(yīng)3小時(shí)。
[0048] (6)反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾蒸去約67公斤的甲醇，向釜內(nèi)加入71公斤蒸餾水，冷卻至 0~5 °C靜止析晶，過濾得4-AA粗品。
[0049] (7)將步驟(6)過濾得到的4-AA粗品攪拌溶解在13公斤混合溶劑中，混合溶劑為乙 酸乙酯/正己烷，其質(zhì)量配比為1/3.7，緩慢降溫至0°(：~5°(：并析晶1小時(shí)，抽濾，50°(：真空干 燥得4-AA成品，質(zhì)量收率69.1 %。
[0050] 實(shí)施例3
[0051] 4-AA合成新技術(shù)，它涉及采用串聯(lián)回路反應(yīng)器連續(xù)反應(yīng)技術(shù)。包括如下步驟：
[0052] (1)在攪拌釜中將1份(質(zhì)量)原料(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4- 乙酰氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮室溫?cái)嚢枞芙庠?0份(質(zhì)量）甲醇溶劑中，并冷 凍至一 l〇°C。
[0053] (2)單套反應(yīng)器體積為200升的4串聯(lián)回路反應(yīng)裝置(見附圖1)內(nèi)所有反應(yīng)器夾套 及盤管內(nèi)通入一 25°C~一 35°C的冷凍鹽水，第一、第二反應(yīng)器的外循環(huán)換熱器通入一 25°C ~一 35 °C的冷凍鹽水。
[0054] (3)將步驟（1)的反應(yīng)原料用栗打入第一反應(yīng)器，原料每小時(shí)的進(jìn)料體積流量160 升，即反應(yīng)平均停留時(shí)間為6小時(shí)，各循環(huán)栗循環(huán)流量10立方/小時(shí)，第一反應(yīng)器釜頂臭氧進(jìn) 料流量調(diào)節(jié)在32立方/小時(shí)(臭氧(質(zhì)量)/原料(質(zhì)量）=0.17)，第二反應(yīng)器釜頂臭氧進(jìn)料流 量調(diào)節(jié)在12立方/小時(shí)(臭氧(質(zhì)量)/原料(質(zhì)量）= 0.06)，第三反應(yīng)器和第四反應(yīng)器釜頂臭 氧進(jìn)料流量調(diào)節(jié)在4.位方/小時(shí)(臭氧（質(zhì)量)/原料(質(zhì)量）=0.02)，通過調(diào)節(jié)冷凍鹽水的 流量控制第一反應(yīng)器、第二反應(yīng)器反應(yīng)釜溫在一 22°C、第三反應(yīng)器和第四反應(yīng)器反應(yīng)溫 度一10。。·
[0055] (4)通過高壓液相，檢測各反應(yīng)器取樣口連續(xù)流出的反應(yīng)液。
[0056] (5)待流出串聯(lián)回路反應(yīng)裝置第四反應(yīng)器的反應(yīng)液中原料濃度（質(zhì)量)小于0.5% 后進(jìn)入釜式反應(yīng)器，釜內(nèi)溫度控制在小于8°C，攪拌下，每100升反應(yīng)液中緩慢滴加78公斤 30 %硫代硫酸鈉，滴加時(shí)間為1小時(shí)。滴加完畢后分二次加入8公斤硫脲，40 °C反應(yīng)3小時(shí)；
[0057] (6)反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾蒸去約76公斤的甲醇，向釜內(nèi)加入134公斤蒸餾水，冷卻 至0~5°C靜止析晶，過濾得4-AA粗品。
[0058] (7)將步驟(6)過濾得到的4-AA粗品攪拌溶解在27公斤混合溶劑中，混合溶劑為乙 酸乙酯/正己烷，其質(zhì)量配比為1/3.7，緩慢降溫至0°(：~5°(：并析晶1小時(shí)，抽濾，50°(：真空干 燥得4-AA成品，質(zhì)量收率69.7 %。
[0059]綜上所述可以看出本技術(shù)的有益效果:采用4串聯(lián)回路反應(yīng)器連續(xù)反應(yīng)技術(shù)，操作 彈性大，臭氧氧化反應(yīng)時(shí)間從采用常規(guī)釜式反應(yīng)器的12~20小時(shí)縮短至4~8小時(shí)，大大提 高了生產(chǎn)率，生產(chǎn)安全性好，且產(chǎn)品的質(zhì)量收率由采用常規(guī)釜式反應(yīng)器的約0.57~0.60,提 高至大于0.69。
[0060] 因此本發(fā)明通過采用串聯(lián)回路反應(yīng)器連續(xù)反應(yīng)技術(shù)得到了明顯的技術(shù)效果。
[0061] 所述內(nèi)容僅為本發(fā)明構(gòu)思下的基本說明，而依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案所作的任何等 效變換，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種（3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮的合 成工藝，其特征在于，包括以下步驟： (1) 在配料釜中將（3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-(4-甲 氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮室溫?cái)嚢枞芙庠诩状既軇┲?，并冷凍至?10°C~一25°C ; (2) 串聯(lián)回路反應(yīng)裝置所有反應(yīng)器的冷卻夾套及冷卻盤管內(nèi)通入一 25°C~一 35°C的冷 凍鹽水，連接第一反應(yīng)器和第二反應(yīng)器的外循環(huán)換熱器內(nèi)通入一 25°C~一 35°C的冷凍鹽 水； (3) 步驟（1)得到的溶液用進(jìn)料栗連續(xù)打入第一反應(yīng)器，其每小時(shí)的進(jìn)料體積流量控制 在4臺反應(yīng)器總體積的25%~12.5%，同時(shí)控制4臺循環(huán)栗的小時(shí)流量為單臺反應(yīng)器體積的 30~60倍;通入臭氧和氧氣的混合氣體，臭氧在反應(yīng)器頂部的文丘里混合器中與原料混合， 每1份(質(zhì)量)原料/小時(shí)相對于臭氧進(jìn)料量在第一反應(yīng)器為0.11份（質(zhì)量)/小時(shí)~0.20份 (質(zhì)量)/小時(shí);第二反應(yīng)器內(nèi)為0.05份(質(zhì)量)/小時(shí)~0.09份(質(zhì)量)/小時(shí);第三反應(yīng)器和第 四反應(yīng)器內(nèi)為0.02份(質(zhì)量)/小時(shí)，4臺反應(yīng)器的反應(yīng)溫度均控制在一 10 °C~一 25 °C之間； (4) 通過調(diào)節(jié)反應(yīng)裝置的冷卻劑冰鹽水流量來調(diào)節(jié)反應(yīng)器反應(yīng)溫度，進(jìn)而調(diào)節(jié)反應(yīng)速 率；同時(shí)用高壓液相檢測連續(xù)流出各反應(yīng)器的反應(yīng)液中原料濃度，控制第一反應(yīng)器溢出的 料液中原料殘留小于30% (質(zhì)量），第二反應(yīng)器溢出的料液中原料殘留小于10% (質(zhì)量），第 三反應(yīng)器溢出的料液中原料殘留小于2% (質(zhì)量），第四反應(yīng)器溢出的料液中原料殘留小于 0.5%(質(zhì)量）； (5) 待流出串聯(lián)回路反應(yīng)裝置的料液中原料成分小于0.5% (質(zhì)量)后，料液進(jìn)入釜式反 應(yīng)器，向其中加入硫代硫酸鈉和硫脲反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去甲醇，加水析晶得到粗 品；最后重結(jié)晶粗品得到3R，4R)_4_乙醜氧基_3_[ (R)_l_叔丁基二甲基娃氧乙基]_2_氣雜 環(huán)丁酮。2. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（1)中，（3R，4R) -3-[ (R)-1 -叔丁基 二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮和甲醇的質(zhì)量比為1:3~ 1:10〇3. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟(3)中，通入的臭氧和氧氣的混合氣 體中，臭氧濃度為1〇〇毫克/升。4. 如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟(5)中，重結(jié)晶溶劑采用乙酸乙酯/ 正己烷混合溶劑。5. -種用于（3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮 的合成工藝的裝置，其特征在于，其包括串聯(lián)回路反應(yīng)裝置，所述串聯(lián)回路反應(yīng)裝置包括帶 有冷卻夾套及冷卻盤管的反應(yīng)器、外循環(huán)換熱器、循環(huán)栗、進(jìn)料栗和文丘里混合器;所述反 應(yīng)器為4個(gè)，其相互間依次串聯(lián)，分別為第一反應(yīng)器、第二反應(yīng)器、第三反應(yīng)器和第四反應(yīng) 器;所述的文丘里混合器有4個(gè)，分別設(shè)置在第一反應(yīng)器、第二反應(yīng)器、第三反應(yīng)器和第四反 應(yīng)器的頂部;所述的進(jìn)料栗通過管線和第一反應(yīng)器相連;所述外循環(huán)換熱器設(shè)置有2個(gè)，分 別和第一反應(yīng)器和第二反應(yīng)器相連;所述循環(huán)栗有4個(gè)，分別和各個(gè)反應(yīng)器相連。
【文檔編號】C07F7/18GK106008585SQ201610338794
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月20日
【發(fā)明人】毛海舫, 趙飛飛, 孫揭陽, 趙國標(biāo), 陳方琪, 徐建總, 王朝陽, 姚躍良, 章平毅, 敖燕, 胡玲
【申請人】上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院