專利名稱：1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種1β-甲基碳青霉烯抗生素雙環(huán)母核的制備方法。

背景技術：
1β-甲基碳青霉烯類抗生素，不僅抗菌譜廣，抗菌活性強，而且具有良好的化學穩(wěn)定性。1β-甲基碳青霉烯類抗生素已商品化的有美羅培南(Meropenem)、厄他培南(Ertapenem)、多尼培南(Doripenem)、比阿培南(Biapenem)等，它們均以(1)為母核。

目前1β-甲基碳青霉烯抗生素雙環(huán)母核的合成路線有多種，其中日本Sumitomo Pharmaceuticals Co.，Ltd.專利報道的合成路線USP4933333如下所示
該路線雖然原料易得，但在合成化合物(10)的過程中有等當量的旋光異構體產生，降低了原料利用率，成本較高。
日本Lederle Ltd.專利報道的合成路線USP4990613如下所示
該路線原料(11)難以制取，成環(huán)前需重新官能化，回收難度大，制備成本較高，從而制約了該路線的實施。
日本MeiJi Seika Kaisha，LTD.專利報道的合成路線WO2008020597如下所示
該合成路線比上述兩條路線短，且不需要制備(3)，但該路線反應條件苛刻，制備式(14)化合物過程中會形成非對應異構體，降低了原料式(4)化合物的利用率，成本較高。
Kazuhiko Kondo等報道[J.Org.Chem.1995，60，1096-1097]提供了一種簡便制法如下所示
該路線采用手性輔助劑(19)，通過立體選擇性的Reformasky反應在鋅粉催化下得到(6)，在低溫(-60℃)和強堿[NaN(TMS)]作用下與溴乙酸烯丙酯反應轉化成烯丙酯(20)，再經分子內Dieckmann縮合、二苯氧磷酰氯活化一步即可得到雙環(huán)母核的烯醇磷酸酯產物(1)，但該路線反應條苛刻，反應放熱劇烈，對產物破壞性大，且產物不易分離。
從上述制備1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核工藝路線來看，中間產物需要硅膠柱層析純化才能得到純度更高的產物，或者需要超低溫等苛刻反應條件才能實現(xiàn)，且收率不高。


發(fā)明內容
針對現(xiàn)有技術中存在的上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡便、產物容易分離、收率高和成本低的1β-甲基碳青霉烯抗生素雙環(huán)母核制備方法。
本發(fā)明中，所述的化合物(1)至化合物(9)的化學名稱如下 化合物(1)(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-3-二苯基磷酰氧基碳青霉烯-2-羧酸對硝基芐酯 化合物(2)(3S，4R)-4-[(1R)-1-羥乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-(對硝基芐基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮雜環(huán)丁-2-酮 化合物(3)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-氮雜環(huán)丁-2-酮 化合物(4)(3R，4R)4-乙酸基-3-[(R)-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基]-2-氮雜環(huán)丁-2-酮 化合物(5)3-丙酰螺[2，3-二氫-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1`-環(huán)己烷]-4-酮 化合物(6)3-{(2R)-2-[(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]氮雜環(huán)丁-2-酮-4-基]丙?；鶀螺-[2H-1，3-苯并噁嗪-2，1`-環(huán)己烷]-4-(3H)-酮 化合物(7)(3S，4R)-4-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-(對硝基芐基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮雜環(huán)丁-2-酮 化合物(8)(3S，4R)-4-[(1R)-1-羥乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-(對硝基芐基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮雜環(huán)丁-2-酮 化合物(9)(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-3-氧-碳青霉烷-2-羧酸對硝基芐酯 本發(fā)明中，各縮寫分子式表示如下TBDMS叔丁基二甲基硅烷基；PNB對硝基苯甲基；ph苯基；Ac乙酰基；TMS三甲基硅烷基；THF四氫呋喃；Ts對甲苯磺酰基；TLC薄層色譜；HPLC高效液相色譜。
所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于所述的制備方法由以下步驟組成 1)化合物(5)與四氯化鈦在堿混合液作用下形成烯醇式鈦醚絡物，再與化合物(4)縮合得到立體選擇性好的化合物(6)，進一步水解得到化合物(3)； 2)化合物(3)到化合物(2)采用“一鍋煮”法合成，先將化合物(3)活化處理，然后與丙二酸單酯和鎂鹽在有機堿作用下縮合，經脫保護反應得到化合物(8)，化合物(8)在疊氮試劑、堿和甲磺酰氯共同作用下發(fā)生重氮化反應，后處理時直接結晶得到化合物(2)； 3)化合物(2)在催化劑作用下環(huán)合轉化為雙環(huán)酮酯，進一步活性酯化反應，膜過濾結晶最后得到白色粉末狀固體化合物(1)； 其合成路線如下
所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于步驟1)中所述的堿混合液為三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的混合液，其中4-二甲氨基吡啶為催化劑，其用量為化合物(5)的5‰(w/w)；所述的化合物(5)、四氯化鈦、三乙胺的摩爾比為1∶1.05∶1.1；所述的化合物(4)和化合物(5)的摩爾比為1∶1.5。
所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于步驟2)中所述的丙二酸單酯為丙二酸對硝基單芐酯，其用量為與化合物(3)的投料摩爾比為2∶1。
所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于步驟2)中所述的重氮化方法為先將化合物(8)溶解于良好水溶性溶劑中，再加入水、疊氮試劑和堿，在0～40℃下，1～2h內滴加完甲磺酰氯，進行重氮化反應，反應結束，得到含化合物(2)的重氮化合物；所述的良好水溶性溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、丙酮或四氫呋喃，其用量為化合物(3)的4～8(v/w)倍。
所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的后處理直接結晶方法為將重氮化反應液經提取、洗滌、脫色脫水后過濾、減壓濃縮至原體積的1/4，然后加入不良溶劑冷卻至-10～5℃慢速攪拌析晶2～6h，再次加入不良溶劑使析晶完全，過濾得淡黃色晶體，即化合物(2)；所述的不良溶劑為異戊烷、正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、異辛烷、環(huán)戊烷、正庚烷、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚或異丙醚；所述的兩次加入的不良溶劑體積相同，每次加入量與濃縮液的體積比為1∶1。
所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于步驟2)中所述的有機堿為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、三丁胺或三甲胺；所述的鎂鹽為氯化鎂、溴化鎂、碘化鎂、甲醇鎂或乙醇鎂。
所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于步驟2)中所述的堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺，其用量與化合物(3)的投料摩爾比為1∶1。
所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于步驟2)中所述的疊氮試劑為疊氮鈉，其用量為與化合物(3)的投料摩爾比為1～1.5∶1。
所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于步驟3)中所述的結晶溶劑為乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲基異丁基酮或二氯甲烷，其用量為化合物(2)的5～10(v/w)倍。
所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于所述的制備方法由以下步驟組成 1)氮氣氛圍下，按比例將化合物(5)溶解于二氯甲烷中，在-10～-5℃下依次滴加四氯化鈦和堿混合液，保溫反應1～2h，繼續(xù)加入化合物(4)，在-5～0℃保溫反應30min，然后升溫至20～25℃保溫反應3～6h，反應結束，依次經5％(w/v)碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，減壓濃縮掉溶劑得含化合物(6)的殘留液；向含化合物(6)的殘留液中加入丙酮和水，降溫至-5～0℃，加入30％的雙氧水，再分批加入一水合氫氧化鋰，加完后0～5℃下反應4h，水解完畢，在冰鹽浴下滴加15％(w/v)亞硫酸鈉水溶液，過濾，濾液用二氯甲烷提取雜質，水層加入乙酸乙酯，用4mol/L鹽酸調節(jié)pH值1～2，分層，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，加入無水硫酸鈉和活性炭脫水脫色后過濾，減壓濃縮至有大量固體析出時為止，加入石油醚，冷卻至-5～0℃攪拌3-4h析晶完全，過濾，濾餅真空干燥得到化合物(3)；所述的一水合氫氧化鋰的加入量為化合物(4)的3(n/n)倍； 2)化合物(3)到化合物(2)采用“一鍋煮”法合成，按比例先將化合物(3)活化處理，然后依次加入丙二酸單酯、鎂鹽和有機堿，在20～25℃反應6～12h得到含化合物(7)的乙酸乙酯混合液，含化合物(7)的乙酸乙酯混合液不經分離直接經脫保護反應，提取、洗滌、濃縮得到含化合物(8)的殘留液，化合物(8)的濃縮殘留液不經分離直接用良好水溶性溶劑溶解，加入水、堿和疊氮試劑，在0～40℃下，1～2h內滴加甲磺酰氯，反應結束，反應液經后處理直接結晶得到化合物(2)；所述的化合物(3)、丙二酸單酯、鎂鹽和三乙胺的投料摩爾比為1∶2∶1.6∶3；所述的化合物(3)、堿、疊氮試劑和甲磺酰氯的投料摩爾比為1∶1∶1～1.5∶1～1.5；所述的后處理直接結晶方法為將重氮化反應液經提取、洗滌、脫色脫水后過濾、減壓濃縮至原體積的1/4，然后加入不良溶劑冷卻至-10～5℃慢速攪拌析晶2～6h，再次加入不良溶劑使析晶完全，過濾得淡黃色晶體，即化合物(2)；所述的兩次加入的不良溶劑體積相同，所述的每次加入的不良溶劑的量與濃縮液的體積比為1∶1； 3)向步驟3)得到的化合物(2)中按比例加入二氯甲烷、銠試劑，加熱回流6h，反應結束，反應液冷卻至-5～0℃，加入乙腈，N，N-二異丙基乙胺，繼續(xù)降溫至-15℃以下，滴加二苯氧磷酰氯，保溫反應2～3小時，分別用0.1mol/L鹽酸、5％(w/v)碳酸氫鈉水溶液洗滌，加入活性炭和無水硫酸鈉脫色脫水，用0.45μ有機膜過濾，濾液減壓濃縮掉溶劑，加入結晶溶劑，45～50℃攪拌溶解澄清，緩慢降溫至-5～0℃析晶4h，過濾，烘干得目標化合物(1)；所述的銠試劑用量是化合物(2)的3‰(w/w)；所述的化合物(2)與二苯氧磷酰氯、N，N-二異丙基乙胺摩爾比為1∶1∶1.1。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，有益效果如下 1、本發(fā)明合成路線中，化合物(5)與四氯化鈦在三乙胺和催化劑作用下生成很好的鈦醚烯醇式絡合物，再與化合物(4)反應獲得很好立體選擇性化合物(6)，生成的β∶α＝98∶2，大大提高了起始原料化合物(4)的利用率；化合物(6)的水解反應選自安全、低廉的良好水溶性水解溶劑丙酮，消除了傳統(tǒng)工藝使用四氫呋喃為水解溶劑有過氧化物存在的反應體系下極易爆炸的安全隱患；原料丙二酸對硝基單芐酯替代傳統(tǒng)工藝使用丙二酸對硝基單芐酯鎂鹽用作C-Acylation鏈增長反應，丙二酸對硝基單芐酯鎂鹽制備質量難以控制，且用量大，原料丙二酸對硝基單芐酯簡單易得，極大的降低了原料成本、操作亦簡便；改進了化合物(8)亞甲基重氮化方法，疊氮試劑采用疊氮鈉替代傳統(tǒng)工藝對十二烷基苯磺先疊氮或對甲苯磺酰疊氮，重氮化生成的副產物經簡單洗滌后能除掉，使得后處理時不需柱層析純化，直接結晶就能得到較高收率的化合物(2)；采用甲苯溶劑結晶得到品質高且穩(wěn)定性高的化合物(1)。
2、本發(fā)明的制備方法由(3)到(2)采用“一鍋煮”法合成，減少了因結晶等對產物的純化給產物造成損失，減少了因純化所使用的溶劑，減少了環(huán)境的污染，極大的縮短了反應周期，提高了生產效率，減少了工業(yè)化時對設備的投資。
3、本發(fā)明由化合物(4)制備目標化合物(1)總收率高達46％。
4、本發(fā)明工藝穩(wěn)定，操作簡便、反應易控制、產物分離容易，具有三廢少、能耗低、成本低等優(yōu)點，適宜工業(yè)化規(guī)模生產。

具體實施例方式 下面結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此 實施例13-{(2R)-2-[(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]氮雜環(huán)丁-2-酮-4-基]丙?；鶀螺-[2H-1，3-苯并噁嗪-2，1`-環(huán)己烷]-4-(3H)-酮化合物(6)的合成 在氮氣保護下，向1000ml四口反應瓶中加入400ml二氯甲烷、85.5g化合物(5)，攪拌溶解，將混合物降溫至-10℃，控溫在-10～-5℃，滴加62.5g四氯化鈦，40分鐘內滴完，接著在相同溫度下滴加堿混合液(35g三乙胺和0.6g4-二甲氨基吡啶用20ml二氯甲烷稀釋)，40分鐘內滴完，保溫反應2小時，加入60g化合物(4)，在-5～0℃保溫反應30分鐘，然后升溫至20～25℃保溫反應5小時，TLC檢測反應完畢，依次用水、5％(w/v)碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，減壓濃縮掉溶劑，得到含化合物(6)的濃縮殘留物。
實施例2(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-氮雜環(huán)丁-2-酮化合物(3)的合成 向步驟1)中得到的含化合物(6)的殘留物中加入600ml丙酮攪拌溶解，再加入60ml水，降溫至-5～0℃，加入135g30％雙氧水，控溫-5～0℃分批加入25.8g一水合氫氧化鋰，30分鐘內加完，0～5℃保溫4小時，TLC檢測原料反應完畢，在冰鹽浴下滴加15％(w/v)亞硫酸鈉溶液中和過量的雙氧水，過濾，濾餅用200ml水淋洗，向濾液中加入300ml二氯甲烷提取雜質，水層加入600ml乙酸乙酯，用4mol/L鹽酸溶液調節(jié)pH值1～2，分層，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，加入無水硫酸鈉和活性炭脫水脫色后過濾，濾液減壓濃縮至有大量白色固體析出時為止，加入200ml石油醚，冷卻至-5～0℃，慢速攪拌4小時析晶完全，過濾，濾餅真空干燥，得45.5g白色片狀固體化合物(3)，收率72.4％(按化合物(4)計)，純度HPLC≥98％，熔點為139～141℃。
實施例3(3S，4R)-4-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-(對硝基芐基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮雜環(huán)丁-2-酮(7)的合成 在氮氣保護下，向1000ml四口反應瓶中投入600ml乙腈，60g化合物(3)，控溫20～25℃分批加入42gN，N’-羰基二咪唑，20～25℃保溫反應30分鐘后，加入95g丙二酸對硝基單芐酯和30.5g無水氯化鎂，控溫20～25℃滴加60g三乙胺，1小時內滴完，在20～30℃保溫反應10小時，冷卻至10℃以下，依次加入600ml乙酸乙酯和300ml3mol/L鹽酸溶液，攪拌至反應液澄清為止，靜置分層，乙酸乙酯提取產物，依次用5％(w/v)鹽水、5％(w/v)碳酸鉀、5％(w/v)鹽水洗滌，乙酸乙酯為含化合物(7)的反應液，不經分離直接用于下步反應。
本實施例用N，N-二異丙基乙胺、吡啶、三丁胺或三甲胺為有機堿；用溴化鎂、碘化鎂、甲醇鎂或乙醇鎂為鎂鹽參加反應，也能達到同樣的效果。
實施例4(3S，4R)-4-[(1R)-1-羥乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-(對硝基芐基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮雜環(huán)丁-2-酮(8)的合成 將步驟3)中所得的反應液冷卻至5-10℃，依次投入200ml甲醇和360g6mol/L鹽酸溶液，控溫15-20℃，保溫反應2小時，HPLC檢測原料化合物(7)＜1％反應結束，加入飽和鹽水，靜置分層，用200ml乙酸乙酯提取水相產物，依次用飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉、飽和鹽水洗滌有機相，減壓濃縮掉溶劑得含化合物(8)的殘留液。
實施例5(3S，4R)-4-[(1R)-1-羥乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-(對硝基芐基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮雜環(huán)丁-2-酮(2)的合成 向步驟4)中所得含化合物(8)的濃縮殘留液中加入300ml丙酮攪拌溶解，再加入60ml水、16.7g碳酸氫鈉和15.5g疊氮鈉，攪拌5分鐘，控溫20～25℃，2小時內滴加完27g甲磺酰氯，并在相同溫度下保溫反應2小時，HPLC檢測原料化合物(8)＜2％，反應結束，加入400ml乙酸乙酯和300ml飽和鹽水，靜置分層，水層用100ml乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯層，分別用飽和鹽水、0.1mol/L鹽酸溶液、飽和鹽水洗滌，加入活性炭和無水硫酸鈉脫色脫水后過濾，濾液減壓濃縮至剩余120ml體積，加入120ml石油醚，攪拌析晶，待有大量固體析出后，再加入120ml石油醚，冷卻至-5～0℃慢速攪拌2小時，過濾，濾餅用120ml乙酸乙酯打漿，過濾，打漿濾液可套用下批粗品結晶，濾餅真空干燥，得63g化合物(2)，收率81％(按化合物(3)計)，純度HPLC≥99％。
本實施例用乙腈、甲醇、乙醇或四氫呋喃作良好溶劑，用量為240ml～480ml；用碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺為堿參加反應，后處理用異戊烷、正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、異辛烷、環(huán)戊烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚或異丙醚為不良溶劑；也能達到同樣的效果。
實施例6投料量按照60ml水、16.7g碳酸氫鈉、13g疊氮鈉和22.8g甲磺酰氯，其他操作過程同實例5，得57g化合物(2)，收率73.3％。
實施例7投料量按照60ml水、16.7g碳酸氫鈉、19.4g疊氮鈉和34.3g甲磺酰氯，其他操作過程同實例5，得61g化合物(2)，收率78.4％。
實施例8投料量按照60ml水、16.7g碳酸氫鈉、15.5g疊氮鈉和27g甲磺酰氯，控溫在0℃，反應12~16小時，其他操作過程同實例5，得46g化合物(2)，收率59.2％。
實施例9投料量按照60ml水、16.7g碳酸氫鈉、15.5g疊氮鈉和27g甲磺酰氯，控溫在40℃，其他操作過程同實例5，HPLC檢測顯示反應只需30分鐘原料即消失，但雜質峰明顯偏大，得58g化合物(2)，收率74.6％。
實施例10(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基-3-二苯基磷酰氧基碳青霉烯-2-羧酸對硝基芐酯(1)的合成 向1000ml四口反應瓶中加入600ml二氯甲烷、60g化合物(2)、180mg銠試劑，加熱回流6小時，HPLC檢測原料化合物(2)＜2％，反應結束，得到含化合物(9)的二氯甲烷溶液，此反應液直接用于下步反應，氮氣保護下，將該反應液冷卻至0℃以下，加入200ml乙腈，22gN，N-二異丙基乙胺，繼續(xù)降溫至-15~-18℃，30分鐘內滴完41.5g二苯氧磷酰氯，保溫反應2.5小時，反應液分別用0.1mol/L鹽酸溶液、5％(w/v)碳酸氫鈉水溶液洗滌，二氯甲烷層加入活性炭和無水硫酸鈉脫色脫水后，用0.45μ有機膜過濾，減壓濃縮干，加入300ml甲苯，45～50℃攪拌溶解澄清，緩慢降溫至-5～0℃析晶4小時，過濾，濾餅烘干得72g白色粉末狀固體化合物(1)，收率78.8％(按化合物(2)計)，純度HPLC≥99％，熔點131～134℃。
本實施例用乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯或甲基異丁基酮為結晶溶劑，也能達到上述同樣的效果。
權利要求
1.1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于按以下步驟
1)化合物(5)與四氯化鈦在堿混合液作用下形成烯醇式鈦醚絡物，再與化合物(4)縮合得到立體選擇性好的化合物(6)，進一步水解得到化合物(3)；
2)化合物(3)到化合物(2)采用以下合成，先將化合物(3)活化處理，然后與丙二酸單酯和鎂鹽在有機堿作用下縮合，經脫保護反應得到化合物(8)，化合物(8)在疊氮試劑、堿和甲磺酰氯共同作用下發(fā)生重氮化反應，后處理時直接結晶得到化合物(2)；
3)化合物(2)在催化劑作用下環(huán)合轉化為雙環(huán)酮酯，進一步活性酯化反應，膜過濾結晶最后得到白色粉末狀固體化合物(1)。
其合成路線如下
2.根據(jù)權利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于步驟1)中所述的堿混合液為三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的混合液，其中4-二甲氨基吡啶為催化劑，其用量為化合物(5)的5‰(w/w)；所述的化合物(5)、四氯化鈦、三乙胺的摩爾比為1∶1.05∶1.1；所述的化合物(4)和化合物(5)的摩爾比為1∶1.5。
3.根據(jù)權利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于步驟2)中所述的丙二酸單酯為丙二酸對硝基單芐酯，其用量為與化合物(3)的投料摩爾比為2∶1。
4.根據(jù)權利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于步驟2)中所述的重氮化方法為先將化合物(8)溶解于良好水溶性溶劑中，再加入水、疊氮試劑和堿，在0～40℃下，1～2h內滴加完甲磺酰氯，進行重氮化反應，反應結束，得到含化合物(2)的重氮化合物；所述的良好水溶性溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、丙酮或四氫呋喃，其用量為化合物(3)的4～8(v/w)倍。
5.根據(jù)權利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的后處理直接結晶方法為將重氮化反應液經提取、洗滌、脫色脫水后過濾、減壓濃縮至原體積的1/4，然后加入不良溶劑冷卻至-10～5℃慢速攪拌析晶2～6h，再次加入不良溶劑使析晶完全，過濾得淡黃色晶體，即化合物(2)；所述的不良溶劑為異戊烷、正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、異辛烷、環(huán)戊烷、正庚烷、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚或異丙醚；所述的兩次加入的不良溶劑體積相同，每次加入量與濃縮液的體積比為1∶1。
6.根據(jù)權利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于步驟2)中所述的有機堿為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、三丁胺或三甲胺；所述的鎂鹽為氯化鎂、溴化鎂、碘化鎂、甲醇鎂或乙醇鎂。
7.根據(jù)權利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于步驟2)中所述的堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺，其用量與化合物(3)的投料摩爾比為1∶1。
8.根據(jù)權利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于步驟2)中所述的疊氮試劑為疊氮鈉，其用量為與化合物(3)的投料摩爾比為1～1.5∶1。
9.根據(jù)權利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于步驟3)中所述的結晶溶劑為乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲基異丁基酮或二氯甲烷，其用量為化合物(2)的5～10(v/w)倍。
10.根據(jù)權利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，其特征在于所述的制備方法由以下步驟組成
1)氮氣氛圍下，按比例將化合物(5)溶解于二氯甲烷中，在-10～-5℃下依次滴加四氯化鈦和堿混合液，保溫反應1～2h，繼續(xù)加入化合物(4)，在-5～0℃保溫反應30min，然后升溫至20～25℃保溫反應3～6h，反應結束，依次經5％(w/v)碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，減壓濃縮掉溶劑得含化合物(6)的殘留液；向含化合物(6)的殘留液中加入丙酮和水，降溫至-5～0℃，加入30％的雙氧水，再分批加入一水合氫氧化鋰，加完后0～5℃下反應4h，水解完畢，在冰鹽浴下滴加15％(w/v)亞硫酸鈉水溶液，過濾，濾液用二氯甲烷提取雜質，水層加入乙酸乙酯，用4mol/L鹽酸調節(jié)pH值1～2，分層，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，加入無水硫酸鈉和活性炭脫水脫色后過濾，減壓濃縮至有大量固體析出時為止，加入石油醚，冷卻至-5～0℃攪拌3-4h析晶完全，過濾，濾餅真空干燥得到化合物(3)；所述的一水合氫氧化鋰的加入量為化合物(4)的3(n/n)倍；
2)化合物(3)到化合物(2)采用“一鍋煮”法合成，按比例先將化合物(3)活化處理，然后依次加入丙二酸單酯、鎂鹽和有機堿，在20～25℃反應6～12h得到含化合物(7)的乙酸乙酯混合液，含化合物(7)的乙酸乙酯混合液不經分離直接經脫保護反應，提取、洗滌、濃縮得到含化合物(8)的殘留液，化合物(8)的濃縮殘留液不經分離直接用良好水溶性溶劑溶解，加入水、堿和疊氮試劑，在0～40℃下，1～2h內滴加甲磺酰氯，反應結束，反應液經后處理直接結晶得到化合物(2)；所述的化合物(3)、丙二酸單酯、鎂鹽和三乙胺的投料摩爾比為1∶2∶1.6∶3；所述的化合物(3)、堿、疊氮試劑和甲磺酰氯的投料摩爾比為1∶1∶1～1.5∶1～1.5；所述的后處理直接結晶方法為將重氮化反應液經提取、洗滌、脫色脫水后過濾、減壓濃縮至原體積的1/4，然后加入不良溶劑冷卻至-10～5℃慢速攪拌析晶2～6h，再次加入不良溶劑使析晶完全，過濾得淡黃色晶體，即化合物(2)；所述的兩次加入的不良溶劑體積相同，所述的每次加入的不良溶劑的量與濃縮液的體積比為1∶1；
3)向步驟3)得到的化合物(2)中按比例加入二氯甲烷、銠試劑，加熱回流6h，反應結束，反應液冷卻至-5～0℃，加入乙腈，N，N-二異丙基乙胺，繼續(xù)降溫至-15℃以下，滴加二苯氧磷酰氯，保溫反應2～3小時，分別用0.1mol/L鹽酸、5％(w/v)碳酸氫鈉水溶液洗滌，加入活性炭和無水硫酸鈉脫色脫水，用0.45μ有機膜過濾，濾液減壓濃縮掉溶劑，加入結晶溶劑，45～50℃攪拌溶解澄清，緩慢降溫至-5～0℃析晶4h，過濾，烘干得目標化合物(1)；所述的銠試劑用量是化合物(2)的3‰(w/w)；所述的化合物(2)與二苯氧磷酰氯、N，N-二異丙基乙胺摩爾比為1∶1∶1.1。
全文摘要
本發(fā)明涉及1β-甲基碳青霉烯類抗生素雙環(huán)母核的制備方法，所述制備方法按以下步驟先由化合物(5)與化合物(4)縮合得到立體選擇性好的化合物(6)，進一步水解得到化合物(3)；化合物(3)采用“一鍋法”經縮合反應，脫保護反應和重氮化反應，再后處理直接結晶得到化合物(2)，最后化合物(2)在催化劑作用下環(huán)合轉化為雙環(huán)酮酯，進一步活性酯化反應，得到白色粉末狀固體化合物(1)。本發(fā)明工藝穩(wěn)定、操作簡便、反應易控制、產物分離容易，而且三廢少，成本低，總收率高達46％，適宜工業(yè)化規(guī)模生產。
文檔編號C07F9/00GK101723971SQ20091015537
公開日2010年6月9日 申請日期2009年12月21日 優(yōu)先權日2009年12月21日
發(fā)明者謝國云, 劉毅 申請人:浙江華邦醫(yī)藥化工有限公司