Lrgd肽修飾的咔啉并六氫吡嗪-1,4-二酮、其制備方法、抗血栓作用和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了通式1的(R代表Leu-Arg-Gly-Asp-Val，Leu-Arg-Gly-Asp-Phe和Leu-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氫吡嗪-1，4-二酮與RGD肽的三種新型綴合物，以及它們的雜環(huán)核(R代表OH)，公開(kāi)了它們的制備方法，還公開(kāi)了它們的體外抗血小板聚集作用，進(jìn)一步公開(kāi)了它們?cè)诖笫笱ㄐ纬赡Ｐ蜕系目寡ㄗ饔谩＝Y(jié)果表明，本發(fā)明的通式1的(R代表Leu-Arg-Gly-Asp-Val，Leu-Arg-Gly-Asp-Phe和Leu-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氫吡嗪-1，4-二酮與RGD肽的三種新型綴合物以及它們的雜環(huán)核(R代表OH)具有良好的抗血栓活性，在抗血栓劑的制備中有明確的應(yīng)用前景。
【專(zhuān)利說(shuō)明】LRGD肽修飾的咔啉并六氫吡嗪-1 ’ 4- 二酮、其制備方法、抗血栓作用和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及通式I 代表的(R 代表 Leu-Arg-Gly-Asp-Val, Leu-Arg-Gly-Asp-Phe和Leu-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氫吡嗪_1，4_ 二酮與RGD肽的三種新型綴合物，以及它們的雜環(huán)核(R代表0H)，涉及它們的制備方法，還涉及它們的體外抗血小板聚集作用，進(jìn)一步涉及它們?cè)诖笫笱ㄐ纬赡Ｐ蜕系目寡ㄗ饔?。結(jié)果表明，本發(fā)明的通式I的(R代表 Leu-Arg-Gly-Asp-Val, Leu-Arg-Gly-Asp-Phe 和 Leu-Arg-Gly-Asp-Ser)咔啉并六氫批嗪-1，4-二酮與R⑶肽的三種新型綴合物以及它們的雜環(huán)核(R代表0H)具有良好的抗血
栓活性，在抗血栓劑的制備中有明確的應(yīng)用前景。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
[0002]
【權(quán)利要求】
1.通式I代表的四種化合物，式中R為OH，Leu-Arg-Gly-Asp-Val,Leu-Arg-Gly-Asp-Phe 或 Leu-Arg-Gly-Asp-Ser0
2.制備權(quán)利要求1的通式I的化合物的方法，該方法包括: (1)制備3S-1,2, 3,4-四氧-β -咔琳_3_竣酸； (2)制備3S-1,2, 3,4-四氫-β -咔啉-3-羧酸甲酯； (3)將3S-1,2,3,4-四氧-β _咔琳_3_竣酸甲酷與Boc-Asp (OBzl)偶聯(lián)，制得3S-N-[Boc-Asp (OBzl) ]-1, 2, 3,4-四氫-β -咔啉 _3_ 羧酸甲酯； (4)從3S-N- [Boc-Asp (OBzl) ] -1，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-羧酸甲酯脫 Boc 制得的3S-N-[Asp (OBzl) ] -1, 2, 3,4-四氧-β -昨琳-3-竣酸甲酷鹽酸鹽制備(3S, 12aS) -3-節(jié)氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4_b]吲哚-1，4-二酮； (5)(35，12&5)-3-芐氧羰基-2，3，6，7，12，12&-六氫吡嗪并[1’，2’:1,6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮在四氫呋喃及甲醇中在鈀炭催化下氫解為(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚_1，4_ 二酮-3-乙酸； (6)將(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸和 Tos.Leu-OBzI 偶聯(lián)得到(3S，12aS)-2,3,6,7,12,12a-六氫吡嗪并[I，，2，:1,6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-OBzl ； (7)(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-OBzl在四氫呋喃及甲醇中鈀炭催化下氫解為(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu ; (8)將(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸-Leu和HCl.Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzI,HCl.Arg(NO2) -Gly-Asp (0Bzl)-Phe-0Bzl 或 HCl *Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl 偶聯(lián)制備(3S, 12aS) -2,3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 _1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl，(3S, 12aS) -2,3,6,7,12,12a-六氫吡嗪并[I，，2，: 1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Phe-OBzl 和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 _1，4_ 二酮-3-乙酸-Leu-Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl ； (9)將(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1,6]吡啶并[3,4-b]口引哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Arg(NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl, (3S, 12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 _1，4_ 二酮-3-乙酰-Leu-Arg(NO2)-GIy-Asp(OBzl)-Phe-OBzl 和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b] Π引哚-1，4-二酮-3-乙酸-Leu-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-OBzl 脫保護(hù)得(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚 _1，4_ 二酮-3-乙酰-Leu-Arg-Gly-Asp-Val，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Arg-Gly-Asp-Phe 和(3S，12aS)-2，3，6，.7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 _1，4_ 二酮-3-乙酰-Leu-Arg-Gly-Asp-Ser.
3.通式I 代表的化合物，式中 R 為 Leu-Arg-Gly-Asp-Val，Leu-Arg-Gly-Asp-Phe 或Leu-Arg-Gly-Asp-Ser,在水溶液中的納米粒徑。
4.通式I 代表的化合物，式中 R 為 OH，Leu-Arg-Gly-Asp-Val，Leu-Arg-Gly-Asp-Phe或Leu-Arg-Gly-Asp-Ser，的抗血小板聚集活性。
5.通式I 代表的化合物，式中 R 為 OH，Leu-Arg-Gly-Asp-Val，Leu-Arg-Gly-Asp-Phe或Leu-Arg-Gly-Asp-Ser，的抗血栓活性。
6.權(quán)利要求1 的化合物，式中 R 為 OH，Leu-Arg-Gly-Asp-Val，Leu-Arg-Gly-Asp-Phe或Leu-Arg-Gly-Asp-Ser，在制備抗血栓藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】C07D471/14GK103450339SQ201210176629
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2012年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月29日
【發(fā)明者】趙明, 彭師奇, 王玉記, 吳建輝, 韓爽 申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)