專利名稱：芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物及其制備方法與作為抗癌藥的應用。
背景技術：
氮芥類化合物是使用最早而又重要的ー類抗腫瘤藥，在腫瘤的治療中占重要地位。其中，環(huán)磷酰胺抗菌譜廣，毒性比其他氮芥小，廣泛應用于臨床，但其缺點是具有膀胱毒性。為了降低其毒副作用，國內外化學家對其進行了多方面的結構改造，發(fā)現了ー些較理想的化合物，如Telcyta (Lyttle MH, Satyam A, Hocker MD, et al. J. Med. Chem.1994，37，1501)、苯丁酸氮芥和美法侖等。
氮芥類抗腫瘤化合物一般分為兩個部分烷基化部分和載體部分。烷基化部分是抗腫瘤活性的功能基，載體部分可以用以改善該類藥物在體內的吸收、分布等藥動學性質，從而影響藥物的毒性、選擇性和抗腫瘤活性。因此，選用不同載體的設計氮芥藥物具有重要意義。文獻報道了苯并環(huán)磷酰胺對大鼠L1210淋巴白血病具有一定的抗耐藥性(ロ月艮，LD50 125mg/kg) (Ludeman, Susan M, Zon, Gerald. Journal of MedicinalChemistry, 1975, 18(12) : 1251.),說明環(huán)磷酰胺與苯環(huán)并合可以改善藥物在體內的某些藥效。發(fā)明人經過大量實驗研究發(fā)現，將環(huán)磷酰胺的惡磷環(huán)與芳香環(huán)并合，同時在芳香環(huán)上引入羧烴基，所得芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物即具有前藥性質，又可以提高其抗癌活性、降低其毒性。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供ー種芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物，其具有良好的抗癌活性，并且毒性較低。本發(fā)明的另ー目的在于提供上述芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物的制備方法。本發(fā)明的再一目的在于提供上述芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物的用途。以下對本發(fā)明進行詳細描述。本發(fā)明提供以下通式I的芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物或其藥學可接受的水合物、鹽。結構見圖I。其中，R1為H或烴基，所述烴基可以被鹵素、氨基、取代氨基、羧基、羥基、酷基、氰基、硝基、芳基和取代芳基的取代基任意取代，更優(yōu)選H或與R1相連的惡磷環(huán)上的氮原子一起形成氨基酸、氨基酸酯或氨基醇的基團ダ為H或各種取代基，更優(yōu)選R2為H ;q為O 4的整數，更優(yōu)選q為3 ;n和m為I 3的整數，更優(yōu)選η和m為I或3 ;X為Cl、OSO2Me、OH、OSO2Ar、Br、0C0R,更優(yōu)選 X 為 Cl 或 OSO2Me15本發(fā)明通式I化合物包括其立體異構體和互變異構體。本發(fā)明還提供了上述通式I化合物的制備方法，該方法包括
(1)中間體4-羥基芳烷基羧酸的合成如圖2所示
(2)中間體III的合成如圖3所示
(3)通式I的合成如圖4所示。
本發(fā)明的芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物對小鼠肝癌22 (H22)有明顯的抑制作用，因此，本發(fā)明的芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物可以應用于制備抗腫瘤藥物。通過以下實施例進ー步舉例說明本發(fā)明，但應注意本發(fā)明的范圍并不受這些實施例的任何限制。
具體實施方式
實施例I
_■氧_1，3, 2-苯并惡憐-rJ-竣丙基_2_氣基，N, N-雙(2-氣こ基)-3，4- _■氧-,2-氧化物⑴的制備
(1)的結構如圖5所示。在干燥反應器中，投入66. 5g(0. 5mol)三氯化鋁和IOOmL ニ硫化碳，攪拌冷卻到7-8°C，迅速投入10. 8g(0. ImoL)苯甲醚和10. Og(O. ImoL)琥珀酸酐的混合物，30_45°C反應I小時，靜止數小時，冰解，過濾，得4-甲氧基苯甲酰丙酸15. 6g，收率75%，熔點148-150°C。反應器中投10. 4g (O. 05moL) 4_甲氧基苯甲酰丙酸，2. 4g(0. 06moL) 80%水合肼，加熱到140°C左右，反應20分鐘，降溫至100°C，棕黃色固體析出，慢慢加入3. 92g(0. 07moL)Κ0Η，待完全溶解后，加熱至140°C脫氮，完畢，冷卻，加水，鹽酸調pH至酸性，析出固體，過濾，無水硫酸鈉干燥，得8. 2g 4-甲氧基苯基丁酸，收率85%，熔點55-59°C。將4-甲氧基苯基丁酸與40%的氫溴酸溶液加熱回流，后處理得4-羥基苯基丁酸。在高壓釜中加入3.88g (20 mmol) 4_羥基苯基丁酸，用50 mL THF溶解，加入3mL(40mmoI)甲醒和適量液氨，加熱，反應8h,冷卻，濃縮,得Mannich堿粗品，柱層析得純品。取
O.21g (Immol)此Mannich堿,O. 26g (Immol)磷酰ニ氯氮芥，用15 mL干燥的四氫呋喃溶解，室溫攪拌下滴加O. 3mL Et3N與5mL干燥的四氫呋喃的混合液，30min滴完，室溫反應2h后，然后加熱回流，TLC監(jiān)測反應，停止反應后過濾，除出不溶物，濾液濃縮，柱層析分離，得目標化合物二氫! _1，3, 2-苯并惡憐-7-竣丙基-2-氛基，N, N-雙(2_氣こ基)-3，4- 二氧-，2-氧化物(I)。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) I. 68 (m, 2H, CH2), 2. 31-2. 85 (m,8H, CH2), 3. 21 (m, 1H, NH), 3. 52-3.94 (m, 6H, CH2), 6. 79-6.98 (m, 3H, Ar-H),12.68 (s, 1H, CO2H). Anal Calcd for C15H21Cl2N2O4P : C, 45. 59; H, 5. 36; N, 7.09.Found: 45.50; H，5.36; N，7.10。實施例2
二氫! _1, 3, 2-苯并惡憐-7-竣丙基-2-氛基，N, N-雙(2_氣こ基)-3-竣甲基-3，4- ニ氫_，2_氧化物(2)的制備
(2)的結構如圖6所示。在反應釜中加入3.88g (20 mmol) 4_羥基苯基丁酸用50 mL THF的溶解，加入3mL (40mmol)甲醒，I. 96g(22mmoL)甘氨酸甲酯,加熱，反應8h,冷卻，濃縮,得Mannich堿粗品，柱層析得純品。取0. 24g (Immol)此Mannich堿,0. 26g (Immol)磷酰ニ氯氮芥,用15 mL干燥的四氫呋喃溶解,室溫攪拌下滴加0. 3mL Et3N與5mL干燥的四氫呋喃的混合液，30min滴完,室溫反應2h后,然后加熱回流,TLC監(jiān)測反應,停止反應后過濾,除出不溶物，濾 液濃縮，殘液溶于こ醇，用氫氧化鈉室溫水解，鹽酸酸化，1，2-ニ氯こ烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析分離。得目標化合物ニ氫-1，3，2-苯并惡磷-7-羧丙基-2-氨基，N，N-雙(2-氣こ基)-3-竣甲基-3，4-二氧2-氧化物(2) ο 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm)I. 69 (m, 2H, CH2)，2. 32-2. 83 (m, 8H, CH2)，3. 52-3. 95 (m, 8H, CH2)，6. 76-6. 98 (m,3H, Ar-H), 12.66 (s, 2H, CO2H). Anal Calcd for C17H23Cl2N2O6P : C, 45.05; H, 5. 11;N, 6. 18. Found: 45. 14; H, 5. 10; N, 6.18。實施例3
二氫! _1, 3, 2-苯并惡憐-rJ-竣丙基-cI-氛基，N, N-雙(2_氣こ基)-3_輕こ基-3，4- ニ氫_，2_氧化物(3)的制備
(3)的結構如圖7所示。在反應釜中加入3.88g (20 mmol) 4_羥基苯基丁酸用50 mL THF的溶解，加入3mL(40mmol)甲醒，I. 34g(22mmoL)單こ醇胺，加熱，反應6h,冷卻,濃縮,得Mannich堿粗品，柱層析得純品。取O. 23g (Immol)此Mannich堿,O. 26g (Immol)磷酰ニ氯氮芥,用15 mL干燥的四氫呋喃溶解，室溫攪拌下滴加O. 3mL Et3N與5mL干燥的四氫呋喃的混合液,30min滴完，室溫反應2h后，然后加熱回流，TLC監(jiān)測反應，停止反應后過濾，除出不溶物，濾液濃縮，柱層析分尚，得目標化合物ニ氫_1，3, 2-苯并惡憐-7-羧丙基-2-氨基，N, N-雙(2-氯こ基)-3-羥こ基-3,4-ニ氫-，2-氧化物(3)。IH-NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) I. 65(m, 2H, CH2), 2.34-2.81 (m, I OH, CH2), 3. 52-3.96 (m, 9H, OH, CH2), 6.73-6.95 (m,3H, Ar-H), 12.67 (s, 1H, CO2H). Anal Calcd for C17H25Cl2N2O5P : C, 46.48; H, 5. 74;N, 6. 38. Found: 46.40; H, 5. 75; N, 6.37。實施例4
ニ氫-1，3，2-苯并惡磷-7-羧丙基-2-氨基，N，N-雙(4-甲磺酸酯丁基)-3，4- ニ氫-，2-氧化物(4)的制備
(4)的結構如圖8所示，Ca)的結構如圖9所示。在反應器中，加入108g(lmoL)4-氯-I-丁醇、53. 5g(0. 5moL)芐胺、121g(l. 2moL)三こ胺和200mL氯仿，加熱回流，TLC檢測反應，反應畢，冷卻，加適量氯化鈉飽和溶液，氯仿萃取，干燥，濃縮，殘渣用甲醇溶解，加入Pd-C適量，常壓加氫脫芐，過濾，濃縮，得化合物N, N-雙(4-羥基丁基)胺。取16. Ig(0. ImoL)N，N-雙(4-羥基丁基)胺用ニ氯甲烷溶解，加入 22. Ig(0. 22moL)三こ胺，0-10°C下滴加22. 8g(0. 2moL)甲磺酰氯，室溫反應，TLC檢測，反應畢，加入氯化鈉飽和溶液，ニ氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得化合物N，N-雙(4-甲磺酸酯基丁基)胺。取3. 17g(0.01moL) N，N-雙(4_甲磺酸酯基丁基)胺用ニ氯甲烷溶解，加入I. 21g(0. 012moL)三こ胺，氮氣保護下，于_30°C下慢慢滴加0. 9mL(0. OlmoL)的三氯氧磷，(TC反應4小吋，加入氯化鈉飽和溶液，ニ氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑得化合物
(a)。 在高壓釜中加入3.88g (20 mmol) 4_羥基苯基丁酸用50 mL THF的溶解，加入3mL(40mmoI)甲醒和適量液氨，加熱，反應8h,冷卻,濃縮,得Mannich堿粗品，柱層析得純品。取
0.21g (Immol)此Mannich堿,0. 43g (Immol)化合物(a),用15 mL干燥的四氫呋喃溶解,室溫攪拌下滴加O. 3mL Et3N與5mL干燥的四氫呋喃的混合液，30min滴完，室溫反應2h后，然后加熱回流，TLC監(jiān)測反應，停止反應后過濾，除出不溶物，濾液濃縮，柱層析分離，得目標化合物ニ氫-1，3，2-苯并惡磷-7-羧丙基-2-氨基，N，N-雙(4-甲磺酸酯丁基)-3，4- ニ氫-，2-氧化物 UX1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ (ppm) I. 35-1. 65 (m, I OH, CH2), 2. 33-2. 65(m, 8H, CH2)，3. 20-3. 25 (m, 7H, NH, CH3)，3. 89-4. 05 (m, 6H, CH2)，6. 76-6. 95 (m,3H, Ar-H), 12.65 (s, 1H, CO2H). Anal Calcd for C21H35N2O10PS2 : C, 44. 20; H, 6. 18;N, 4.91. Found: 44. 28; H, 6. 17; N, 4.91。
實施例5
ニ氫-1，3，2-苯并惡磷-7-羧丙基-2-氨基，N，N-雙(4-甲磺酸酯丁基)-3-こ酸甲酯基-3,4-ニ氫-，2-氧化物(5)的制備
(5)的結構如

圖10所示。在反應釜中加入3.88g (20 mmol) 4_羥基苯基丁酸用50 mL THF的溶解，加入3mL(40mmol)甲酸，I. 96g(22mmoL)甘氨酸甲酷,加熱,反應8h,冷卻,濃縮,得Mannich堿粗品，柱層析得純品。取O. 24g (Immol)此Mannich堿,O. 43g (Immol)化合物(a),用15 mL干燥的四氫呋喃溶解，室溫攪拌下滴加O. 3mL Et3N與5mL干燥的四氫呋喃的混合液,30min滴完，室溫反應2h后，然后加熱回流，TLC監(jiān)測反應，停止反應后過濾，除出不溶物，濾液濃縮，柱層析分離。得目標化合物ニ氫-1，3，2-苯并惡磷-7-羧丙基-2-氨基，N，N-雙(4-甲磺酸酷丁基)-3_ こ酸甲酯基-3,4-ニ氫-，2-氧化物(5)。1H-NMR (400MHz，CDCl3) : δ (ppm)
I.36-1.69 (m, I OH, CH2), 2. 32-2.64 (m, 8H, CH2), 3. 13 (s, 6H, CH3), 3. 51 (s,2H, CH2), 3.81 (s, 2H, CH2), 4.06 (m, 4H, CH2), 6.76—6.96 (m, 3H, Ar-H), 12.68(s, 1H, CO2H). Anal Calcd for C24H39N2O12PS2 : C, 44.85; H, 6. 12; N, 4. 36. Found:44. 85; H, 6. 12; N, 4. 36。實施例6
二氫! _1, 3, 2-苯并惡憐-7-竣丙基-2-氛基，N, N-雙(2_氣こ基)-3-甲基-3，4- ニ氫_，2_氧化物(6)的制備；
(6)的結構如圖11所示。在高壓釜中加入3.88g (20 mmol) 4_羥基苯基丁酸用50 mL THF的溶解，加入3mL(40mmol)甲醒和I. 24g (40 mmol)甲胺,加熱,反應7h,冷卻,濃縮,得Mannich堿粗品，柱層析得純品。取0. 20g (Immol)此Mannich堿,0. 26g (Immol)磷酰ニ氯氮芥,用15 mL干燥的四氫呋喃溶解，室溫攪拌下滴加0. 3mL Et3N與5mL干燥的四氫呋喃的混合液,30min滴完，室溫反應2h后，然后加熱回流，TLC監(jiān)測反應，停止反應后過濾，除出不溶物，濾液濃縮，柱層析分尚，得目標化合物ニ氫_1，3, 2-苯并惡憐-7-羧丙基-2-氨基，N, N-雙(2-氯こ基)-3-甲基-3,4-ニ氫-，2-氧化物(6)。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) I. 66 (m,2H, CH2), 2. 31-2.85 (m, 11H, CH2, CH3), 3. 52-3.94 (m, 8H, CH2), 6. 76-6.91 (m,3H, Ar-H), 12.68 (s, 1H, CO2H). Anal Calcd for C16H23Cl2N2O4P : C, 46.96; H, 5.66;N, 6.85. Found: C, 46.90; H, 5.65; N, 6.85。實施例7
_-Μ, ~1, 3, 2-苯并惡憐-rJ-竣丙基_2_氣基，N, N-雙(2-氣こ基)-3-節(jié)基-3，4- _.氫_，2-氧化物(7)的制備
(7)的結構如圖12所示。將實施例6中的甲胺用芐胺替代，芐胺的投料量為2. 25g (21 mmol)，其它操作不變，得目標化合物二氫! _1，3, 2-苯并惡憐-7-竣丙基-2-氛基，N, N-雙(2_氣こ基)-3-節(jié)基-3，4-ニ氫-，2-氧化物(7)。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) I. 68 (m, 2H,CH2)，2. 33-2.85 (m, 8H, CH2, CH3)，3. 52-3. 55 (m, 4H, CH2)，3.84 (s, 4H, CH2)，6. 76-6.95 (m, 3H, Ar-H), 7. 25-7. 36 (m, 5H, Ar-H), 12.71 (s, 1H, CO2H). AnalCalcd for C22H27Cl2N2O4P : C, 54.44; H, 5.61; N, 5. 77. Found: C, 54. 50; H, 5.60;N, 5.76。實施例8
_■氧_1, 3, 2-苯并惡憐-rJ-竣丁基_2_氣基，N, N-雙(2-氣こ基)-3，4- _■氧-,2-氧化物(8)的制備
(8)的結構如圖13所示。用戊ニ酸酐代替琥珀酸酐，其他操作按實施例I制備化合物ニ氫-1，3，2-苯并惡磷-7-羧丁基-2-氨基，N，N-雙(2-氯こ基)-3,4-ニ氫-，2-氧化物(8)。1H-NMR (400MHz，CDCl3): δ (ppm) I. 55-1.60 (m, 4H, CH2), 2.33-2.85 (m, 8H, CH2), 3.21-3.52 (m,5H, NH, CH2), 3.95 (s, 2H, CH2), 6. 76-6. 72 (m, 3H, Ar-H), 12.70 (s, 1H, CO2H).Anal Calcd for C16H23Cl2N2O4P : C, 46.96; H, 5.66; N, 6.85. Found: 46.91; H, 5.66;N, 6.84。實施例9
本發(fā)明典型的化合物的抗腫瘤活性實驗及結果 一、材料與方法
1.動物ICR種小鼠，雌雄各半，體重18-22g，由河北省實驗動物中心提供；
2.腫瘤細胞株肝癌22(H22),由河北省實驗動物中心提供；
3.藥品環(huán)磷酰胺，由上海華聯制藥有限公司提供；
4.方法
4. I接種方法無菌抽取接種H22瘤種8天的小鼠的腹水，以生理鹽水稀釋10倍，O. 02%伊紅(臺盼藍)染色，滴加到細胞計數板上計數后，調細胞濃度至2. 1*107個/mL,于小鼠后肢腋窩下接種，每只O. 2mL；
4. 2給藥方法按體重隨機分組，將小鼠分成腫瘤陰性對照組，環(huán)磷酰胺陽性對照組20mg/Kg. d,芳基燒酸并環(huán)磷酰胺衍生物低(5mg/Kg. d)、中(10mg/Kg· d)和高(20mg/Kg. d)劑量組，每組各10只，除環(huán)磷酰胺組外，其余每組在接種前ー個星期開始經ロ灌胃給藥，陰性對照組給予一定量的生理鹽水。接種后次日各組均給藥，連續(xù)9天，第10天處死小鼠后實驗；
4. 3腫瘤抑制試驗處死小鼠，摘瘤稱重，以抑制率判斷抑瘤效果 抑瘤率(％)=(對照組瘤重-實驗組瘤重)/對照組瘤重* 100%_■、結果
芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物對小鼠肝癌22 (H22)均有明顯抑制作用。各劑量組的抑瘤率與陰性對照組相比均具有顯著性，并有明顯的劑量效應關系如圖14所示。
權利要求
1.通式I的芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物或其藥學可接受的水合物、鹽，包括其立體異構體或互變異構體，其特征是它具有圖I所示通式式中，R1為H或烴基，所述烴基可以被齒素、氣基、取代氣基、竣基、輕基、酷基、氰!基、硝基、芳基和取代芳基的取代基任意取代；R2為H或各種取代基;q為O 4的整數;n和m為I 3的整數；X為Cl、OSO2Me、0H、OSO2Ar、fc、0C0R。
2.根據權利I所述的通式I的芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物或其藥學可接受的水合物、鹽，其特征在于=R1為H、烴基，優(yōu)選H或與R1相連的惡磷環(huán)上氮原子一起形成氨基酸、氨基酸酯或氨基醇的基團。
3.根據權利I所述的通式I的芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物或其藥學可接受的水合物、鹽，其特征在于q為O 4的整數，更優(yōu)選q為3。
4.根據權利I所述的通式I的芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物或其藥學可接受的水合物、鹽，其特征在于R2為H或各種取代基，更優(yōu)選R2為H。
5.根據權利I所述的通式I的芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物或其藥學可接受的水合物、鹽，其特征在于n和m為I 3的整數，更優(yōu)選n，m為I或3。
6.根據權利I所述的通式I的芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物或其藥學可接受的水合物、鹽，其特征在于X 為 Cl、OSO2Me' OH、OSO2Ar、Br、0C0R,更優(yōu)選 X 為 Cl 或 OSO2Me。
7.根據權利I所述的通式I的芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物或其藥學可接受的水合物、鹽，所述通式I化合物的具體實例包括 _■氧_1，3, 2-苯并惡憐-rJ-竣丙基_2_氣基，N, N-雙(2-氣こ基)-3，4- _■氧-,2-氧化物(I)； 二氫! _1，3, 2-苯并惡憐-7-竣丙基_2_氛基，N, N-雙(2_氣こ基)-3-竣甲基-3，4- ニ氫_，2_氧化物(2)； 二氫! _1，3, 2-苯并惡憐-rJ-竣丙基-cI-氛基，N, N-雙(2_氣こ基)-3_輕こ基-3，4- ニ氫_，2_氧化物(3)； ニ氫-1，3，2-苯并惡磷-7-羧丙基-2-氨基，N，N-雙(4-甲磺酸酯丁基)-3，4- ニ氫-，2_氧化物(4)； ニ氫-1，3，2-苯并惡磷-7-羧丙基-2-氨基，N，N-雙(4-甲磺酸酯丁基)-3-こ酸甲酯基_3，4- 二氧-，2-氧化物(5); 二氫! _1，3, 2-苯并惡憐-7-竣丙基_2_氛基，N, N-雙(2_氣こ基)-3-甲基-3，4- ニ氫_，2_氧化物(6)； _■氧_1，3, 2-苯并惡憐-rJ-竣丙基_2_氣基，N, N-雙(2-氣こ基)-3-節(jié)基-3，4- _.氫_，2_氧化物(7)； _■氧_1，3, 2-苯并惡憐-rJ-竣丁基_2_氣基，N, N-雙(2-氣こ基)-3，4- _■氧-,2-氧化物(8)。
8.通式為I的化合物的制備方法，該方法包括以下步驟 (1)中間體4-羥基芳烷基羧酸的合成如圖2所示； (2)中間體III的合成如圖3所示； (3)通式I的合成如圖4所示。
9.根據權利I所述的通式I的芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物在制備抗癌藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式I的芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物或其藥學可接受的水合物、鹽，包括其立體異構體或互變異構體，其中，R1為H、各種烴基，所述烴基可以被鹵素、氨基、取代氨基、羧基、羥基、酯基、氰基、硝基、芳基和取代芳基的取代基任意取代；R2為H或各種取代基；q為0～4的整數；n和m為1～3的整數；X為Cl、OSO2Me、OH、OSO2Ar、Br、OCOR。本發(fā)明的芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物對小鼠肝癌22(H22)有明顯的抑制作用，因此，本發(fā)明的芳基烷酸并環(huán)磷酰胺衍生物可以在制備抗腫瘤藥物中應用。本發(fā)明公開了其制法。
文檔編號C07F9/6584GK102627670SQ20121008839
公開日2012年8月8日 申請日期2012年3月30日 優(yōu)先權日2012年3月30日
發(fā)明者何敬宇, 劉斯婕, 史蘭香, 張寶華 申請人:石家莊學院