作為抗氧化發(fā)炎調(diào)節(jié)劑的吡唑及嘧啶三環(huán)烯酮的制作方法
【專利摘要】本文公開(kāi)新穎抗氧化發(fā)炎調(diào)節(jié)劑，包括具有下式的那些調(diào)節(jié)劑：其中變量在本文中加以定義。也提供包含該等化合物的醫(yī)藥組合物、試劑盒及制品。也提供適用于制備該等化合物的方法及中間物，以及該等化合物及其組合物的使用方法。
【專利說(shuō)明】作為抗氧化發(fā)炎調(diào)節(jié)劑的吡唑及嘧啶三環(huán)烯酮
[0001]本申請(qǐng)案要求2010年12月17日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案61/424，601的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請(qǐng)案的內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
【【技術(shù)領(lǐng)域】】
[0002]本發(fā)明一般關(guān)于生物學(xué)及醫(yī)學(xué)的領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明關(guān)于用于治療及預(yù)防諸如氧化應(yīng)激及發(fā)炎相關(guān)疾病的疾病的化合物、組合物及方法。
【【背景技術(shù)】】
[0003]天然存在的三萜類齊墩果酸的消炎及抗增生活性已通過(guò)化學(xué)改性而獲提高。例如，已研發(fā)2-氰基-3,12-二側(cè)氧基齊墩果-1,9 (11) - 二烯-28-酸(⑶D0)及相關(guān)化合物(Honda 等人，1997 ；Honda 等人，1998 ；Honda 等人，1999 ；Honda 等人，2000a ；Honda 等人，2000b ；Honda 等人，2002 ；Suh 等人，1998 ；Suh 等人，1999 ；Place 等人，2003 ；Liby 等人，2005)。甲酯、甲基巴多索龍(bardoxolone-methyl,(DDO-Me)目前正在II期臨床試驗(yàn)中評(píng)估用于治療糖尿病性腎病及慢性腎臟疾病。
[0004]也顯示齊墩果酸的合成三萜類類似物為細(xì)胞發(fā)炎過(guò)程(諸如小鼠巨噬細(xì)胞中IFN-Y對(duì)誘導(dǎo)型一氧化氮 合成酶(iNOS)及C0X-2的誘發(fā))的抑制劑。參見(jiàn)Honda等人(2000a) ;Honda等人(2000b)，及Honda等人(2002)，其均以引用的方式并入本文中。另一三萜類合成衍生物樺木酸也顯示抑制細(xì)胞發(fā)炎過(guò)程，不過(guò)此等化合物的表征不太廣泛(Honda等人，2006)。此等合成三萜類分子的藥理學(xué)復(fù)雜。衍生自齊墩果酸的化合物顯示影響多種蛋白質(zhì)標(biāo)靶的功能，因此調(diào)節(jié)與氧化應(yīng)激、細(xì)胞周期控制及發(fā)炎相關(guān)的若干重要細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)路徑的活性(例如Dinkova-Kostova等人,2005 ；Ahmad等人,2006 ；Ahmad等人，2008 ；Liby等人，2007a)。樺木酸衍生物盡管顯示類似的消炎特性，但其也似乎與OA衍生化合物在藥理學(xué)上存在顯著差異(Liby等人，2007b)。
[0005]—般地,不確定迄今采用的三職類起始物質(zhì)相較于其他可能起始物質(zhì)，具有針對(duì)所有應(yīng)用的最佳特性。此外，通常需要自天然產(chǎn)物起始物質(zhì)合成三萜類衍生物。高度純化的三萜類起始物質(zhì)的制造成本高，且作為此等化合物的根本來(lái)源的植物物質(zhì)的可用性會(huì)發(fā)生變化，包括歸因于不利氣候條件、疾病及其他環(huán)境因素?？紤]到已知的三萜類衍生物的生物活性特性不同，且鑒于可用具有有效抗氧化及消炎作用的化合物治療或預(yù)防的疾病種類繁多，以及此多種疾病內(nèi)顯示高度未滿足的醫(yī)學(xué)需要，需要合成可具有改良生物活性特性以治療一或多種適應(yīng)癥的具有不同結(jié)構(gòu)的新穎化合物。因此，設(shè)計(jì)容易自簡(jiǎn)單起始物質(zhì)合成的有效且具選擇性的抗氧化/消炎化合物為理想目標(biāo)。
【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0006]本發(fā)明提供新穎化合物，包括具有消炎及/或抗氧化特性的吡唑及嘧啶三環(huán)烯酮，其藥物組合物以及其制造方法及其使用方法。
[0007]在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供下式化合物:[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物，其具有下式:





2.權(quán)利要求1的化合物，其由下式進(jìn)一步定義:
3.權(quán)利要求1的化合物，其由下式進(jìn)一步定義:
4.權(quán)利要求3的化合物，其由下式進(jìn)一步定義:
5.權(quán)利要求3的化合物，其由下式進(jìn)一步定義:

6.權(quán)利要求1的化合物，其進(jìn)一步定義為:
7.權(quán)利要求1的化合物，其中標(biāo)記為1及2的所述原子由雙鍵連接。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中標(biāo)記為1及2的所述原子由環(huán)氧化雙鍵連接。
9.權(quán)利要求1、2、7及8中任一項(xiàng)的化合物，其中n為1。
10.權(quán)利要求1、2、7及8中任一項(xiàng)的化合物，其中v為2。
11.權(quán)利要求1及7至10中任一項(xiàng)的化合物，其中m為O。
12.權(quán)利要求1及7至10中任一項(xiàng)的化合物，其中m為1。
13.權(quán)利要求1、2及7至12中任一項(xiàng)的化合物，其中X為-CN。
14.權(quán)利要求1、2及7至12中任一項(xiàng)的化合物，其中X為-CF3。
15.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中R1或R2為烷基(c<8)或經(jīng)取代的烷基(C ≤ 8) °
16.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物，其中R1或R2為烷基(c<8)。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R1或R2為甲基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R1及R2各為甲基。
19.權(quán)利要求17的化合物，其中R1為甲基且R2為氫
20.權(quán)利要求16的化合物，其中R1或R2為乙基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R1為乙基且R2為氫。
22.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物，其中R1或R2為氫。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R1及R2各為氫。
24.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中R1與R2連在一起且為烷二基(。<8)。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R1與R2連在一起且為1，4_丁二基。
26.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中R1或R2為芳基(。<8)。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R1或R2為苯基。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中R1為苯基且R2為氫。
29.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中R1或R2為芳烷基(。<8)。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R1或R2為苯甲基。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中R1為苯甲基且R2為氫。
32.權(quán)利要求30的化合物，其中R1與R2各為苯甲基。
33.權(quán)利要求1至3及7至32中任一項(xiàng)的化合物，其中R3不存在。
34.權(quán)利要求1至4及7至32中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫。
35.權(quán)利要求1至4及7至32中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為烷基(。<8)、芳基(。<8)、?；?κ8)、烷氧基(。<8)或這些基團(tuán)任一個(gè)的經(jīng)取代的形式。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中R3為烷基(。<4)或經(jīng)取代的烷基(。<4)。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中R3為烷基(。<4)。
38.權(quán)利要求36的化合物，其中R3為甲基。
39.權(quán)利要求35的化合物，其中R3為芳基或經(jīng)取代的芳基(。<8)。
40.權(quán)利要求36的化合物，其中R3為芳基以8)。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中R3為苯基。
42.權(quán)利要求1及6至41中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為氫。
43.權(quán)利要求1及6至41中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為側(cè)氧基。
44.權(quán)利要求1及6至41中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為烷基(。<8)、芳基(。<8)、?；?κ8)、烷氧基(浪)或這些基團(tuán)任一個(gè)的經(jīng)取代的形式。
45.權(quán)利要求44的化合物，其中R4為烷基(說(shuō))或經(jīng)取代的烷基(。<6)。
46.權(quán)利要求45的化合物，其中R4為烷基(。<6)。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中R4為甲基、異丙基、叔丁基或環(huán)丙基。
48.權(quán)利要求45的化合物，其中R4為鹵烷基(。<6)。
49.權(quán)利要求48的化合物，其中R4為三氟甲基。
50.權(quán)利要求44的化合物，其中R4為烷氧基(。<6)。
51.權(quán)利要求50的化合物，其中R4為甲氧基或乙氧基。
52.權(quán)利要求44的化合物，其中R4為芳基以8)或經(jīng)取代的芳基(。<8)。
53.權(quán)利要求33的化合物，其中R4為苯基、氯苯基、甲基苯基或甲氧基苯基。
54.權(quán)利要求44的化合物，其中R4為雜芳基以8”
55.權(quán)利要求54的化合物，其中R4為吡啶基或嘧啶基。
56.權(quán)利要求44的化合物，其中R4為酰基(說(shuō))或經(jīng)取代的?；?。<6)。
57.權(quán)利要求56的化合物，其中R4為乙氧羰基。
58.權(quán)利要求1至3及7至57中任一項(xiàng)的化合物，其中R5不存在。
59.權(quán)利要求1至4及7至57中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為氫。
60.權(quán)利要求1至4及7至57中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為烷基(。<8)、芳基(。<8)、酰基(κ8)、烷氧基(。<8)或這些基團(tuán)任一個(gè)的經(jīng)取代的形式。
61.權(quán)利要求60的化合物，其中R5為烷基(說(shuō))或經(jīng)取代的烷基(。<6)。
62.權(quán)利要求61的化合物，其中R5為烷基(。<6)。
63.權(quán)利要求61的化合物，其中R5為甲基、環(huán)己基或叔丁基。
64.權(quán)利要求61的化合物，其中R5為經(jīng)取代的烷基(。<4)。
65.權(quán)利要求64的化合物，其中R5為2-羥基乙基或2，2，2-三氟乙基。
66.權(quán)利要求60的化合物，其中R5為芳基(c《8)或經(jīng)取代的芳基(。<8)。
67.權(quán)利要求61的化合物，其中R5為芳基以8)。
68.權(quán)利要求67的化合物，其中R5為苯基。
69.權(quán)利要求61的化合物，其中R5為?；?)或經(jīng)取代的酰基(。<8)。
70.權(quán)利要求67的化合物，其中R5為乙?；⒓籽豸驶?、乙氧羰基或苯基羰基。
71.權(quán)利要求1至70中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為氫。
72.權(quán)利要求1至70中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為氰基。
73.權(quán)利要求1至70中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為鹵基。
74.權(quán)利要求73的化合物，其中R6為氯基或溴基。
75.權(quán)利要求1至70中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為烷基(。<6)或經(jīng)取代的烷基(。<6)。
76.權(quán)利要求75的化合物，其中R6為烷基(。<6)。
77.權(quán)利要求76的化合物，其中R6為甲基、異丙基或環(huán)己基。
78.權(quán)利要求1至70中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為芳基(κ8)、雜芳基(κ8)或這些基團(tuán)任一個(gè)的經(jīng)取代的形式。
79.權(quán)利要求78的化合物，其中R6為芳基1(|)。
80.權(quán)利要求79的化合物，其中R6為苯基、甲基苯基或萘基。
81.權(quán)利要求78的化合物，其中R6為經(jīng)取代的芳基(。<8)。
82.權(quán)利要求81的化合物，其中R6為氯苯基、氟苯基或甲氧基苯基。
83.權(quán)利要求78的化合物，其中R6為雜芳基(。<8)。
84.權(quán)利要求83的化合物，其中&為吡啶基、嘧啶基、甲基吡唑基、二甲基異曝唑基、甲基三唑基或甲基四唑基。
85.權(quán)利要求1至70中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為芳烷基(。<12)或經(jīng)取代的芳烷基(C ( 12) ο
86.權(quán)利要求85的化合物，其中R6為苯甲基。
87.權(quán)利要求1至70中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為酰胺基(。<8)。
88.權(quán)利要求87的化合物，其中R6為苯基羰基氨基。
89.權(quán)利要求1至70中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為炔基(。<8)。
90.權(quán)利要求89的化合物，其中R6為乙炔基。
91.權(quán)利要求1至70中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為?；?。<8)。
92.權(quán)利要求91的化合物，其中R6為氨基羰基或二甲基氨基羰基。
93.權(quán)利要求1至70中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為烷氧基(。<8)。
94.權(quán)利要求93的化合物，其中R6為甲氧基。
95.權(quán)利要求1、7至32及71至94中任一項(xiàng)的化合物，其中R7或R8為氫。
96.權(quán)利要求1、7至32及71至94中任一項(xiàng)的化合物，其中R7或R8為鹵基。
97.權(quán)利要求96的化合物，其中R7或R8為溴基。
98.權(quán)利要求1、7至32及71至94中任一項(xiàng)的化合物，其中R7或R8為芳基(。<8)。
99.權(quán)利要求98的化合物，其中R7或R8為苯基。
100.權(quán)利要求1至94中任一項(xiàng)的化合物，其中碳原子10呈R構(gòu)型。
101.權(quán)利要求1至94中任一項(xiàng)的化合物，其中碳原子10呈S構(gòu)型。
102.權(quán)利要求1至101中任一項(xiàng)的化合物，其中碳原子5呈R構(gòu)型。
103.權(quán)利要求1至101中任一項(xiàng)的化合物，其中碳原子5呈S構(gòu)型。
104.權(quán)利要求1的化合物，其進(jìn)一步定義為:
105.權(quán)利要求1的化合物，其進(jìn)一步電議為：
106.—種化合物，其具有下式:
107.一種化合物，其具有下式:
108. 一種化合物，其具有下式:
109.權(quán)利要求108的化合物，其中R1或R2為烷基(。<8)或經(jīng)取代的烷基(。<8)。
110.權(quán)利要求109的化合物，其中R1及R2為烷基(κ8)。
111.權(quán)利要求110的化合物，其中R1及R2為甲基。
112.權(quán)利要求108至111中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫。
113.權(quán)利要求108至112中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為芳基(。<8)或經(jīng)取代的芳基(C ^ 8) °
114.權(quán)利要求113的化合物，其中R4為芳基以8)。
115.權(quán)利要求114的化合物，其中R4為苯基。
116.權(quán)利要求108至112中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為烷基(。<6)或經(jīng)取代的烷基(C 在 6)。
117.權(quán)利要求116的化合物，其中R4為烷基以6)。
118.權(quán)利要求117的化合物，其中R4為叔丁基。
119.權(quán)利要求108至118中任一項(xiàng)的化合物，其中碳原子10呈R構(gòu)型。
120.權(quán)利要求108至118中任一項(xiàng)的化合物，其中碳原子10呈S構(gòu)型。
121.權(quán)利要求108至120中任一項(xiàng)的化合物，其中碳原子5呈R構(gòu)型。
122.權(quán)利要求108至120中任一項(xiàng)的化合物，其中碳原子5呈S構(gòu)型。
123.權(quán)利要求108的化合物，其進(jìn)一步定義為:
124.一種化合物，其具有下式:
125.權(quán)利要求124的化合物，其中R1或R2為烷基(。<8)或經(jīng)取代的烷基(。<8)。
126.權(quán)利要求125的化合物，其中R1及R2為烷基(。<8)。
127.權(quán)利要求126的化合物，其中R1及R2為甲基。
128.權(quán)利要求124至127中任一項(xiàng)的化合物，其中R4、R5及R6為氫。
129.權(quán)利要求124至128中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為羥基。
130.權(quán)利要求124至128中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為烷氧基(。<6)或經(jīng)取代的烷氧S(C 在 6)。
131.權(quán)利要求130的化合物，其中R4為經(jīng)取代的烷氧基帽。
132.權(quán)利要求131的化合物，其中R4為甲氧基甲氧基。
133.權(quán)利要求124至132中任一項(xiàng)的化合物，其中碳原子10呈R構(gòu)型。
134.權(quán)利要求124至132中任一項(xiàng)的化合物，其中碳原子10呈S構(gòu)型。
135.權(quán)利要求124至134中任一項(xiàng)的化合物，其中碳原子5呈R構(gòu)型。
136.權(quán)利要求124至134中任一項(xiàng)的化合物，其中碳原子5呈S構(gòu)型。
137.權(quán)利要求124的化合物，其進(jìn)一步定義為:
138.—種醫(yī)藥組合物，其包含: a)權(quán)利要求1至137中任一項(xiàng)的化合物； b)該化合物的光學(xué)異構(gòu)體，其中該光學(xué)異構(gòu)體為該化合物的對(duì)映異構(gòu)體；及 c)賦形劑。
139.權(quán)利要求138的醫(yī)藥組合物，其中化合物的量與光學(xué)異構(gòu)體的量的比率為約I: 10
140.權(quán)利要求138的醫(yī)藥組合物，其中化合物的量與光學(xué)異構(gòu)體的量的比率為約5: 10
141.權(quán)利要求138的醫(yī)藥組合物，其中化合物的量與光學(xué)異構(gòu)體的量的比率為約10: I。
142.權(quán)利要求138的醫(yī)藥組合物，其中化合物的量與光學(xué)異構(gòu)體的量的比率為約20:1。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103596929SQ201180067948
【公開(kāi)日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2011年12月19日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月17日
【發(fā)明者】埃里克·安德森, 加里·L·波爾頓, 布蘭得利·凱普拉斯, 江昕, 芝塔斯·李, 威廉·H·洛克, 麥琳·維斯尼克 申請(qǐng)人:里亞塔醫(yī)藥公司