專利名稱：噻吩衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說，是涉及一類具有抗血小板聚集作用的噻吩衍生物及其制備方法、含有它們的藥物組合物和作為抗血小板藥物的用途。
背景技術(shù)：
近年來以冠脈血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重危害人類健康。血小板聚集是正常凝血機(jī)制中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血小板的粘附、聚集、釋放反應(yīng)導(dǎo)致血栓形成。因此抑制血小板聚集藥物在治療血栓病中發(fā)揮重要作用，一直是人們研究的熱點。臨床上，阿司匹林作為抗血小板聚集藥物廣泛應(yīng)用。盡管阿司匹林能被大部分人所耐受，然而有時即使是小劑量也可能引起部分人群胃腸道不適，甚至嚴(yán)重的胃腸道出血或腦出血，近幾年還出現(xiàn)了阿司匹林抵抗現(xiàn)象。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效應(yīng)放大的重要激動劑，通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經(jīng)成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段。ADP受體拮抗劑噻氯匹啶(Ticlopidine)為第一個噻吩并吡啶藥物，是一種作用比阿司匹林更強(qiáng)的抗血小板聚集藥物。氯吡格雷(Clopidogrel)是法國Sanofi公司研制的第二個噻吩并吡啶藥物，其作用強(qiáng)度和耐受性均高于噻氯匹啶。但接受噻氯匹啶、氯吡格雷治療存在一定的缺陷。作為抗血小板藥物研究的熱點之一，目前亟需尋找更加安全、有效的該類化合物。發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)了一類具有抗血小板聚集作用的噻吩衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于，公開了一種新型結(jié)構(gòu)的噻吩衍生物及其藥用鹽。本發(fā)明的另一個目的在于，公開了噻吩衍生物及其藥用鹽的制備方法。本發(fā)明的再一個目的在于，公開了以噻吩衍生物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。本發(fā)明還有一個目的在于，公開了噻吩衍生物及其藥用鹽，作為抗血小板藥物方面的應(yīng)用，特別是在用于制備預(yù)防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血，心腦血管疾病藥物方面的用途?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的，對本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)闡述。本發(fā)明具體涉及通式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所述的式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，式I結(jié)構(gòu)的化合物優(yōu)選其中R1為乙酰氧基，丙酰氧基； R2為氫，甲基，乙基; R3為甲基，乙基；R4、R5為氫；叔丁基；三氟甲基；苯基；氯代苯基；硝基苯基；氰基；甲硫基；甲磺?；?。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述式I結(jié)構(gòu)的化合物為
4.如權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為式I化合物與無機(jī)酸、有機(jī)酸成鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、 甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、 ?；撬猁}。
6.如權(quán)利要求1中式I化合物的制備方法，其特征在于噻吩類化合物(II)，在DMF 中，與2-鹵代酰鹵類化合物在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀的催化下，-30 10°C反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體III，中間體III與5,6,7,7a-四氫噻吩[3， 2-c]吡啶-2GH)-酮，在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲苯為溶劑，10-100°C反應(yīng)，經(jīng)酸酐酰化后制得化合物I，
7.—種抗血小板聚集的藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1 3任一項的式 I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。
8.權(quán)利要求1 3任一項的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于制備抗血小板聚集藥物方面的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，在用于制備治療因血小板聚集而引起的心腦血管疾病藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于抗血小板聚集作用藥物技術(shù)領(lǐng)域，提供具有通式I結(jié)構(gòu)的噻吩衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1～R5如權(quán)利要求定義。本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法，并同時公開了以該類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗血小板聚集藥物方面的應(yīng)用。
文檔編號C07D495/04GK102351877SQ20111023147
公開日2012年2月15日 申請日期2011年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月12日
發(fā)明者付曉麗, 劉登科, 劉穎, 支爽, 湯立達(dá), 白玫, 穆帥 申請人:天津藥物研究院