專利名稱：酰胺類化合物、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用。具體涉及胺類化合物與羧酸類化合物所構(gòu)成的酰胺及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是當(dāng)前危害人類生命和健康最嚴(yán)重的病癥，是中老年人的常見病和多發(fā)病。在許多國家是發(fā)病率和死亡率的首位。動(dòng)脈粥樣硬化是許多心腦血管疾病的基礎(chǔ)，大量的實(shí)驗(yàn)和臨床資料證明動(dòng)脈粥樣硬化和血脂代謝的異常密切相關(guān)。因此，調(diào)血脂藥物成為當(dāng)前新藥研究的重要領(lǐng)域。通過前瞻性、隨即和対照的臨床研究，已經(jīng)證明一些他汀類藥物可以減少動(dòng)脈粥 樣硬化和冠心病的發(fā)生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的發(fā)生率。而且進(jìn)一步證明降至藥物的治療可以減少粥樣硬化斑塊內(nèi)脂質(zhì)的含量。加固纖維脂而穩(wěn)定斑塊，減少斑塊破裂而引發(fā)的心肌梗死和腦梗死等等嚴(yán)重事件。此外，調(diào)血脂藥還可恢復(fù)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，加強(qiáng)纖溶性和防止血栓形成，并且延緩人的動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展和消退已形成的斑塊。因此，積極使用調(diào)血脂藥物治療是減輕動(dòng)脈粥樣硬化和減少冠心病的發(fā)生的重要措施。目前臨床和常用的調(diào)節(jié)血脂的藥物品種較多，例如HMG-CoA還原酶抑制劑類，苯氧芳酸類，離子交換樹脂或膽酸螯合剤，煙酸類以及其他調(diào)血脂類藥物。其中他汀類藥物(即HMG-CoA還原酶抑制劑類)尤為引人注意。他汀類藥物是膽固醇合成酶的抑制劑。HMG-CoA在HMG-CoA還原酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榧籽觚埶?，他汀類藥為化學(xué)結(jié)構(gòu)的開放酸部分與HMG-CoA相似，它可競爭性抑制甲氧龍酸的形成，從而降低了膽固醇的合成，因而可以降低血液中膽固醇和低密度脂蛋白(LDL-C)水平，進(jìn)ー步的臨床研究證明，冠心病患者即使血清中膽固醇和低密度脂蛋白的水平不很高或正常，他汀類藥物同樣可以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展和減少冠心病的嚴(yán)重臨床事件。但是他汀類藥物長期服用除了有上腹不適等消化系統(tǒng)癥狀外，相當(dāng)部分病人會(huì)產(chǎn)生肝功能損害，轉(zhuǎn)氨酶升高，肌肉疼痛，肌酸激酶升高。因此，客觀上存在繼續(xù)開發(fā)效果好、副作用小的新型降脂藥的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明將胺類化合物與羧酸類化合物以酯鍵和酰胺鍵的形式連接，從而提供ー種在體內(nèi)發(fā)揮調(diào)血脂和/或防治膽石癥作用的新穎的酰胺類化合物。該化合物不僅可以降低高脂模型動(dòng)物血中甘油三酯的水平，而且還具有良好的降低膽固醇和低密度脂蛋白的作用，而且在金黃地鼠致石模型上，有防治膽結(jié)石的效果。尤其重要的是，本發(fā)明提供的化合物的毒性較低。本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一類如式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.如權(quán)利要求I所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在干， R1選自苯基、單取代的苯基或多取代的苯基，其中苯基的取代基選自鹵素、羥基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C3-C6的環(huán)烷基、帶C5-Cltl的芳基的C1-C6的烷基、C5-Cltl的芳基、含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自Ν、0或者S的雜原子的3-10元的雜環(huán)基、含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自Ν、0或者S的雜原子的5-10元的雜芳基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6的環(huán)烷基或取代的甲?；?；或R1選自
3.如權(quán)利要求I或2任一所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在干， R1為單取代的苯基或多取代的苯基，其中苯基的取代基的特征在于至少含有一個(gè)羥基取代基； R2、R8獨(dú)立選自單取代的苯基或ニ取代的苯基，其中苯基的取代基為鹵素、C1-C6的烷基或C1-C6的烷氧基； R3> R4> R5、R6和R7獨(dú)立選自H或取代或未取代的C1-C6的烷基； Q為亞甲基； X為氧； m為0-5的整數(shù)； η為0-5的整數(shù)。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在干，R1為對(duì)輕基苯基。
5.如權(quán)利要求1-3任一所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在干，R2、R8為2，5-ニ甲基苯基。
6.如權(quán)利要求1-3任一所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在干，R3、R4、R6和R7為甲基。
7.如權(quán)利要求1-3任一所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在干，m和η為3。
8.如權(quán)利要求1-3任一所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述鹵素選自氯或溴。
9.如權(quán)利要求1-3任一所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在干，R5為氫。
10.如權(quán)利要求1-9任一所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在干，該化合物選自
11.如權(quán)利要求1-10任一所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述方法包括將III所表示的酸和IV所表示的胺類化合物在縮合劑和溶劑存在下直接縮合的步驟
12.如權(quán)利要求Ii所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述的縮合劑選自N，N’ -羰基ニ咪唑、ニ環(huán)己基碳ニ亞胺或ニ異丙基碳ニ亞胺。
13.如權(quán)利要求11所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述的溶劑選自齒代烴類溶劑或酯類溶剤。
14.如權(quán)利要求13所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述鹵代烴類溶劑選自ニ氯甲烷、ニ氯こ烷或氯仿。
15.如權(quán)利要求13所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述的酯類溶劑選自こ酸こ酯或こ酸異丙酷。
16.如權(quán)利要求11所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，在所述縮合反應(yīng)中加入含氮類催化劑。
17.如權(quán)利要求16所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述含氮類催化劑為N，N- ニ甲氨基吡啶。
18.如權(quán)利要求1-10任一所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟 DIII所表示的酸和鹵化試劑反應(yīng)，制得酰鹵V ; 2)所述酰鹵V再和IV所表示的取代的胺類化合物在溶劑中進(jìn)行縮合。
19.如權(quán)利要求18所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述的鹵化試劑選自草酰氯、ニ氯亞砜、三氯化磷、五氯化磷、ニ溴亞砜或三溴化磷。
20.如權(quán)利要求18所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述的溶劑選自齒代烴類溶劑或酯類溶剤。
21.如權(quán)利要求20所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述的鹵代烴類溶劑選自ニ氯甲烷、ニ氯こ烷或氯仿。
22.如權(quán)利要求20所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述的酯類溶劑選自こ酸こ酯或こ酸異丙酷。
23.如權(quán)利要求18所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，在所述縮合反應(yīng)中加入無機(jī)堿或有機(jī)堿。
24.如權(quán)利要求23所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述的無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。
25.如權(quán)利要求23所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)堿選自三こ胺或吡啶。
26.藥物組合物，含有如權(quán)利要求1-9任一所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的添加剤。
27.如權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其特征在于，其為片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑或針劑形式。
28.如權(quán)利要求26或27所述的藥物組合物，其特征在于，所述式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在該藥物組合物中的質(zhì)量百分比為1_70%。
29.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其特征在于，所述式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在該藥物組合物中的質(zhì)量百分比為1-30 %。
30.如權(quán)利要求1-10任一所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備調(diào)節(jié)血脂的藥物中的應(yīng)用。
31.如權(quán)利要求1-10任一所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備防治膽結(jié)石的藥物中的應(yīng)用。
32.如權(quán)利要求1-10任一所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備調(diào)節(jié)血脂并防治膽結(jié)石的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了酰胺類化合物、其制備方法及應(yīng)用，具體是式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、Q、X、n如說明書中所定義。本發(fā)明還公開了式I化合物的制備方法、含有該化合物的組合物以及該化合物在制備調(diào)節(jié)血脂和/或防治膽結(jié)石的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所公開的式I化合物在體外穩(wěn)定，在藥學(xué)上應(yīng)用的有機(jī)溶劑中溶解性好，在動(dòng)物體內(nèi)具有較好生物利用度。
文檔編號(hào)C07C235/20GK102838505SQ201110174070
公開日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2011年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月24日
發(fā)明者于振鵬, 王國平, 張瑱, 劉珉宇, 黃曉玲, 劉 英, 肖璘, 蔡立, 吳學(xué)軍, 鄧軼方, 潘綿立, 陳仁海, 湯生榮, 劉全海 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院