專利名稱：一種達(dá)沙替尼的制備及精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及達(dá)沙替尼的合成領(lǐng)域，尤其是涉及到一種達(dá)沙替尼的新的制備及精制方法。
背景技術(shù)：
達(dá)沙替尼，是由百時美施貴寶公司研發(fā)的一種絡(luò)氨酸激酶抑制劑，用于對既往治療失敗或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的所有病期患者，同時還用于治療對其他療法耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞性白血病成人患者(ph+ALL)。其化學(xué)名為N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基_4_嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，分子式為C22H28ClN7O2S,分子量為488. 01，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種達(dá)沙替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步驟 51.將N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[ (6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺完全溶解于強(qiáng)極性溶劑中； 52.向SI的溶液中加入I-(2-羥乙基)哌嗪和二異丙基乙胺，70-90°C反應(yīng)2-3h，冷卻至室溫； 反應(yīng)方程式
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的達(dá)沙替尼的合成方法，其特征在于所述強(qiáng)極性溶劑用量為每克N- (2-氯-6-甲基苯基)-2[ (6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]_5_噻唑甲酰胺溶解于3-5ml的強(qiáng)極性溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的達(dá)沙替尼的合成方法，其特征在于所述N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[ (6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺與I- (2-羥乙基)哌嗪的摩爾比為I: (3-5)，N- (2-氯-6-甲基苯基)-2[ (6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺與二異丙基乙胺的摩爾比為1:2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的達(dá)沙替尼的合成方法，其特征在于所述強(qiáng)極性溶劑與異丙醇用量為1:3 (ViV)0
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的達(dá)沙替尼的合成方法，其特征在于所述強(qiáng)極性溶劑優(yōu)選為非質(zhì)子性強(qiáng)極性溶劑，其中優(yōu)選二甲基亞砜(DMSO)、六甲基磷酰胺(HMPA)、二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的達(dá)沙替尼的合成方法，其特征在于所述非質(zhì)子性強(qiáng)極性溶劑最優(yōu)選擇為二甲基亞砜(DMSO )。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的達(dá)沙替尼的合成方法，其特征在于反應(yīng)溫度優(yōu)選為75-85℃。
8.一種將權(quán)利要求I中達(dá)沙替尼精制為無水達(dá)沙替尼的精制方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)將權(quán)利要求I中得到的達(dá)沙替尼粗品，用95%乙醇和水的混合溶液溶解，加熱至70-800C，使其溶解完全，所述95%乙醇和水的混合比例為5:1 (V V)； (2)趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，然后低溫冷凍析晶； (3)過濾，用少量冷的混合比例為I:1 (V V)的50%乙醇和水的混合液洗滌，得白色固體； (4)將白色固體在45-55°C溫度段常壓鼓風(fēng)干燥3-4小時； (5)粉碎過篩； (6)100-110°C真空干燥2小時以上，得無水達(dá)沙替尼。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的達(dá)沙替尼的精制方法，其特征在于，制備的無水達(dá)沙替尼晶形為 N-6，其 2 Θ 值表示的特征峰為6. 8±0. 2，11. 1±0. 2，12. 2±0. 2，13. 1±0. 2， .13. 7±0· 2，16. 7±0· 2，20. 8±0· 2，24. 2±0· 2，24. 8±0· 2。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及達(dá)沙替尼的合成領(lǐng)域，尤其是涉及到一種達(dá)沙替尼的新的制備及精制方法，提供了一種達(dá)沙替尼的制備方法，將中間體N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺在強(qiáng)極性溶劑中與1-(2-羥乙基)哌嗪發(fā)生均相的親核取代反應(yīng)。從而解決傳統(tǒng)合成方法中以正丁醇做溶劑，成本高、反應(yīng)時間長、反應(yīng)溫度高、對反應(yīng)容器要求苛刻的問題。同時本發(fā)明提供了一種簡單、可行的精制方法，有效地提高了達(dá)沙替尼的純度。
文檔編號C07D417/12GK102838594SQ201110173049
公開日2012年12月26日 申請日期2011年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月24日
發(fā)明者王勇, 張倉, 符偉, 沙向陽, 張文萍, 沈振濤 申請人:南京圣和藥業(yè)有限公司