專利名稱：新型糖肽類抗生素衍生物及藥物組合物、以及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類新穎的糖肽類抗生素衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽、制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖肽類抗生素是臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicilli n-resistantStaphylococcus aureus,MRSA)感染的首選藥物。然而，以糖肽類抗生素作為MRSA的經(jīng)驗治療導(dǎo)致了細(xì)菌耐藥性的發(fā)展，例如MRSA對萬古霉素的敏感性有所下降，這將對臨床抗感染治療產(chǎn)生嚴(yán)重威脅，因此，尋找能夠?qū)δ退幘暧行У男滦吞请念惪股仄仍诿冀蕖Ｖ袊鴮＠?00910053906. 9報道了一個新型糖肽類化合物，結(jié)構(gòu)如本發(fā)明的化合物(II)所示，具有抗菌活性，其新穎性在于其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羥基為直立鍵，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的研究未見文獻(xiàn)報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是為了提供通式(I)所示的各種系列的糖肽類衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的糖肽類抗生素衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽，
2.如權(quán)利要求I所述的糖肽類抗生素衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽，其中，其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羥基為直立鍵。
3.如權(quán)利要求I所述的糖肽類抗生素衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽，其中，R1為苯基、4-氣苯基、4-漠苯基、4-異丙基苯基、4_甲氧基苯基、4-硝基苯基、聯(lián)苯基、4’ _氣_聯(lián)苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2,4- ニ氯苯基、3,4- ニ氯苯基、3,4- ニ甲氧基苯基、2，4，5_三氟苯基、4-正壬氧基苯基、4-正辛氧基苯基、4-正己氧基苯基、I-萘基、2-萘基、正壬基、正辛基、正庚基、正己基、正戊基、正丁基、正丙基、或癸胺基甲基； R2為氫、正癸基、正壬基、正辛基、正庚基、正己基、正戊基、或正丁基。
4.如權(quán)利要求I 3任一所述的糖肽類抗生素衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽，其中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽為堿金屬、堿土金屬的鹽、或與酸形成的鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的糖肽類抗生素衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽，其中，所述的堿金屬為鈉或鉀；所述的堿土金屬為鈣或鎂；所述的酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、こ酸、丙酸、草酸、丙ニ酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。
6.一種如權(quán)利要求I 5任一所述的糖肽類抗生素衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽的制備方法，所述制備方法包括將通式(II)所示的化合物與醛R1-CHO在極性溶劑和(TC 100°C溫度中反應(yīng)，生成中間體西佛堿，然后與還原劑在室溫進(jìn)行反應(yīng)，獲得通式(I)所示的化合物。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，當(dāng)R2= H, R1如權(quán)利要求I所定義時，醛與通式(II)所示的化合物的摩爾比為2 I O. 9 I。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，醛與通式(II)所示的化合物的摩爾比為I.I I I. 5 I。
9.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，當(dāng)R1和R2為CH2-R3且R3如權(quán)利要求I所定義時，醛與通式(II)所示的化合物的摩爾比為2 I 3 : I。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，醛與通式(II)所示的化合物的摩爾比為2.5 I。
11.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，所述極性溶劑選自ニ甲基亞砜、N，N-ニ甲基甲酰胺、C1 C4的醇、こ腈、水中的ー種或多種。
12.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其中，所述極性溶劑為Ν，Ν-ニ甲基甲酰胺甲醇= 1:1。
13.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其中，所述溫度為60°C 70°C。
14.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，所述還原劑為氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、三こ酰氧基硼氫化鈉、或吡啶/硼烷。
15.一種如權(quán)利要求I 5任一所述的糖肽類抗生素衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽在制備治療細(xì)菌感染性疾病藥物中的應(yīng)用。
16.—種具有良好抗菌活性的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含治療有效量如權(quán)利要求I 5任一所述的糖肽類抗生素衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽、和藥學(xué)上可接受的載體。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中，所述糖肽類抗生素衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分，該藥物組合物中含有O. Iwt. % 99. 5wt. %的的活性成分。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中，該藥物組合物中含有O.5wt. % 90wt. %的活性成分。
19.一種如權(quán)利要求16 18中任一所述的藥物組合物在制備治療細(xì)菌感染性疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類如通式(I)所示的糖肽類抗生素衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽及其制備方法，其中R1為C3～C9飽和脂肪烴基、癸胺基甲基、或芳香基團(tuán)，該芳香基團(tuán)為未取代或取代的苯環(huán)、聯(lián)苯環(huán)、或萘環(huán)，苯環(huán)、聯(lián)苯環(huán)、或萘環(huán)的取代基為帶有一個或多個的鹵素、羥基、氨基、C1～C9的烷氧基、硝基、或異丙基；R2是H或CH2-R3，R3是C3～C9飽和脂肪烴基團(tuán)。此外，本發(fā)明還提供了含有所述糖肽類抗生素衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明提供的化合物和藥物組合物具有良好抗菌活性，對于新的抗菌藥物的開發(fā)具有重要的意義。
文檔編號C07K1/107GK102690332SQ201110070599
公開日2012年9月26日 申請日期2011年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月23日
發(fā)明者周亭, 周偉澄, 孫新強(qiáng), 張順利, 戈梅, 李秋爽, 沈芳, 羅敏玉, 蔣曉岳, 邵昌, 阮林高, 魏維 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 上海來益生物藥物研究開發(fā)中心有限責(zé)任公司, 浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠