專利名稱：D－色氨酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成多肽抗生素和免疫抑制劑的中間體D-色氨酸的合成工藝，它適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
背景技術(shù)：
一些D-色氨酸的合成工藝已被公知，這從已公開的專利文獻(xiàn)US4,481,362、US5,916,781中得到敘述。利用L-酰胺酶將L-色氨酰胺降解為L-色氨酸得到D-色氨酰胺，水解后得到D-色氨酸；利用色氨酸酶(單胞菌屬、腸桿菌屬微生物產(chǎn)生)將DL-色氨酸中的L-色氨酸降解為吲哚、氨、丙酸而得到D-色氨酸。已公知的合成工藝各異，一種合成工藝?yán)肔-酰胺酶將L-色氨酰胺降解，然后水解得到D-色氨酸，產(chǎn)率達(dá)到92％；另一種合成工藝?yán)蒙彼崦笇L-色氨酸中的L-色氨酸降解為吲哚、氨、丙酸而得到D-色氨酸，該兩種方法都是利用酶催化，水解，拆分，合成D-色氨酸，由于吲哚和丙酸是所用色氨酸酶的抑制劑，用合適的溶劑除去這兩種物質(zhì)才能使產(chǎn)率得以提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)的D-色氨酸的化學(xué)合成工藝，以克服現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)率不高的不足。
本發(fā)明的目的是通過以下途徑實現(xiàn)的。
將蘆竹堿與N-乙酰基丙二酸二乙酯反應(yīng)，再經(jīng)水解，拆分，脫乙?；?，得到產(chǎn)物D-色氨酸。
具體的說，本發(fā)明是通過以下步驟實現(xiàn)的。
1、將蘆竹堿與N-乙?；岫阴シ磻?yīng)，此反應(yīng)是在堿性條件下于溶劑中進(jìn)行。N-乙?；岫阴ヅc蘆竹堿的配比為1∶1～2摩爾，更優(yōu)選使用1∶1～1.5摩爾。反應(yīng)溫度78～110℃，優(yōu)選在85～100℃反應(yīng)，反應(yīng)時間5～10小時，優(yōu)選7～9小時。
2、將1中得到的產(chǎn)物與濃度為2～10％的堿溶液于溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，在60～90℃下攪拌反應(yīng)6-10小時，氮氣保護(hù)，反應(yīng)后，減壓蒸餾蒸去溶劑，然后用乙酸乙酯萃取，水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH＜3，析出白色沉淀，過濾，真空干燥，得到N-乙酰-DL-色氨酸。
3、將N-乙酰-DL-色氨酸加入乙醇中，加熱溶解，然后加入拆分劑，在60～90℃下反應(yīng)3-8小時，氮氣保護(hù)。反應(yīng)完后過濾出沉淀，水洗，即得N-乙酰-D-色氨酸和拆分劑所形成的鹽。再干燥后加入稀鹽酸，氮氣保護(hù)，25-60℃攪拌反應(yīng)3-8小時，水洗沉淀物，烘干即得N-乙酰-D-色氨酸。
將制得的N-乙酰-D-色氨酸加入濃度為2-10％的堿溶液，在氮氣保護(hù)下加熱回流3-8小時，反應(yīng)后冷卻，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH＜6.5，冷卻、過濾烘干。
本發(fā)明所述的堿性條件和堿溶液，其所用的堿最好是采用氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀中的一種。所述的反應(yīng)溶劑可以是乙醇、甲苯、DMF中的一種。
本發(fā)明所述的拆分劑為蘇-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇。
本發(fā)明原料易得，生產(chǎn)成本低，工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，光學(xué)純度e.e.達(dá)到98.5％以上。
具體實施例方式
本發(fā)明將通過以下實施例，作進(jìn)一步的說明。
實施例11、將蘆竹堿與N-乙?；岫阴シ磻?yīng)，此反應(yīng)是在氫氧化鈉堿性條件下于甲苯溶劑中進(jìn)行。N-乙?；岫阴ヅc蘆竹堿的配比為1∶1摩爾，反應(yīng)溫度90℃，反應(yīng)時間6小時。
2、將1中得到的產(chǎn)物與濃度為5％的氫氧化鈉溶液于乙醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，在90℃下攪拌反應(yīng)6小時，氮氣保護(hù)，反應(yīng)后，減壓蒸餾蒸去溶劑，然后用乙酸乙酯萃取，水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH＝2，析出白色沉淀，過濾，真空干燥，得到N-乙酰-DL-色氨酸。
3、將N-乙酰-DL-色氨酸加入乙醇中，加熱溶解，然后加入拆分劑蘇-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，在90℃下反應(yīng)5小時，氮氣保護(hù)。反應(yīng)完后過濾出沉淀，水洗，即得N-乙酰-D-色氨酸和拆分劑所形成的鹽。再置入烘箱干燥后加入稀鹽酸，氮氣保護(hù)，30℃攪拌反應(yīng)6小時，水洗沉淀物，烘干即得N-乙酰-D-色氨酸。
將制得的N-乙酰-D-色氨酸加入濃度為10％的氫氧化鈉溶液，在氮氣保護(hù)下加熱回流5小時，反應(yīng)后冷卻，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH＝6.0，靜置于冰箱冷卻、過濾烘干。
實施例21、將蘆竹堿與N-乙?；岫阴シ磻?yīng)，此反應(yīng)是在氫氧化鉀堿性條件下于DMF溶劑中進(jìn)行。N-乙?；岫阴ヅc蘆竹堿的配比為1∶1.5摩爾，反應(yīng)溫度100℃，反應(yīng)時間5小時。
2、將1中得到的產(chǎn)物與濃度為10％的氫氧化鉀溶液于DMF溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，在80℃下攪拌反應(yīng)8小時，氮氣保護(hù)，反應(yīng)后，減壓蒸餾蒸去溶劑，然后用乙酸乙酯萃取，水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH＝2，析出白色沉淀，過濾，真空干燥，得到N-乙酰-DL-色氨酸。
3、將N-乙酰-DL-色氨酸加入乙醇中，加熱溶解，然后加入拆分劑蘇-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，在80℃下反應(yīng)7小時，氮氣保護(hù)。反應(yīng)完后過濾出沉淀，水洗，即得N-乙酰-D-色氨酸和拆分劑所形成的鹽。再置入烘箱干燥后加入稀鹽酸，氮氣保護(hù)，60℃攪拌反應(yīng)3小時，水洗沉淀物，烘干即得N-乙酰-D-色氨酸。
將制得的N-乙酰-D-色氨酸加入濃度為5％的氫氧化鉀溶液，在氮氣保護(hù)下加熱回流8小時，反應(yīng)后冷卻，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH＝6.0，靜置于冰箱冷卻、過濾烘干。
實施例31、將蘆竹堿與N-乙?；岫阴シ磻?yīng)，此反應(yīng)是在碳酸鉀堿性條件下于乙醇溶劑中進(jìn)行。N-乙?；岫阴ヅc蘆竹堿的配比為1∶2摩爾，反應(yīng)溫度85℃，反應(yīng)時間10小時。
2、將1中得到的產(chǎn)物與濃度為10％的碳酸鉀溶液于甲苯溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，在70℃下攪拌反應(yīng)10小時，氮氣保護(hù)，反應(yīng)后，減壓蒸餾蒸去溶劑，然后用乙酸乙酯萃取，水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH＝2，析出白色沉淀，過濾，真空干燥，得到N-乙酰-DL-色氨酸。
3、將N-乙酰-DL-色氨酸加入乙醇中，加熱溶解，然后加入拆分劑蘇-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，在70℃下反應(yīng)8小時，氮氣保護(hù)。反應(yīng)完后過濾出沉淀，水洗，即得N-乙酰-D-色氨酸和拆分劑所形成的鹽。再置入烘箱干燥后加入稀鹽酸，氮氣保護(hù)，45℃攪拌反應(yīng)5小時，水洗沉淀物，烘干即得N-乙酰-D-色氨酸。
將制得的N-乙酰-D-色氨酸加入濃度為10％的碳酸鉀溶液，在氮氣保護(hù)下加熱回流3-8小時，反應(yīng)后冷卻，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH＝6.0，靜置于冰箱冷卻、過濾烘干。
權(quán)利要求
1.一種D-色氨酸的合成方法，其特征是(1)N-乙酰基丙二酸二乙酯與蘆竹堿按1∶1～2摩爾的配比，在堿性條件下于溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度78～110℃，反應(yīng)時間5～10小時；(2)將(1)中得到的產(chǎn)物與濃度為2～10％的堿溶液于溶劑中反應(yīng)，在60～90℃下攪拌反應(yīng)6-10小時，氮氣保護(hù)，反應(yīng)后，減壓蒸餾蒸去溶劑，然后用乙酸乙酯萃取，水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH＜3，析出白色沉淀，過濾，真空干燥；(3)將(2)中得到的產(chǎn)物加入乙醇中，加熱溶解，然后加入拆分劑蘇-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，在60～90℃下反應(yīng)3-8小時，氮氣保護(hù)，反應(yīng)完后過濾出沉淀，水洗，即得N-乙酰-D-色氨酸和拆分劑所形成的鹽，干燥后加入稀鹽酸，氮氣保護(hù)，25-60℃攪拌反應(yīng)3-8小時，水洗沉淀物，烘干，然后將其加入濃度為2-10％的堿溶液，在氮氣保護(hù)下加熱回流3-8小時，反應(yīng)后冷卻，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH＜6.5，冷卻、過濾烘干。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1所述方法，其特征是N-乙酰基丙二酸二乙酯與蘆竹堿按1∶1～1.5摩爾的配比，反應(yīng)溫度為85～100℃，反應(yīng)時間為7～9小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求書1所述方法，其特征是堿性條件和堿溶液所用之堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求書1所述方法，其特征是反應(yīng)溶劑為乙醇、甲苯、DMF中的一種。
全文摘要
D－色氨酸的合成方法，涉及多肽抗生素和免疫抑制劑中間體的合成，先將N－乙?；岫阴ヅc蘆竹堿按1∶1～2摩爾的配比，78～110℃，5～10h在堿性條件下于溶劑中反應(yīng)；將產(chǎn)物與濃度為2～10％的堿溶液于溶劑中反應(yīng)，60～90℃攪拌反應(yīng)6－10h，氮氣保護(hù)，減壓蒸餾蒸去溶劑，再用乙酸乙酯萃取，水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH＜3，過濾，真空干燥；將產(chǎn)物加入乙醇中，加熱溶解，加入拆分劑，60～90℃反應(yīng)3－8h，氮氣保護(hù)，過濾出沉淀，水洗，干燥后加入稀鹽酸，氮氣保護(hù)，25－60℃攪拌反應(yīng)3－8h，水洗沉淀物，烘干，再加入到濃度為2－10％的堿溶液，氮氣保護(hù)下加熱回流3－8h，冷卻，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH＜6.5，冷卻、過濾烘干。本發(fā)明原料易得，生產(chǎn)成本低，工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，光學(xué)純度達(dá)到98.5％以上。
文檔編號C07D209/00GK101020653SQ200710067618
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月16日
發(fā)明者張小林, 郭惠, 歐陽紅, 趙磊 申請人:南昌大學(xué)