專(zhuān)利名稱(chēng)：制備食欲素受體拮抗劑的方法
制備食欲素受體拮抗劑的方法
背景技術(shù)：
食欲素類(lèi)化合物(orexins)(下丘泌素類(lèi)化合物(hypocretins))包含兩種在下 丘腦中產(chǎn)生的神經(jīng)肽食欲素A(OX-A)( 一種33個(gè)氨基酸的肽)和食欲素B(OX-B)( 一種 28個(gè)氨基酸的肽)(Mkurai T.等，Cell，1998，92，573-585)。人們發(fā)現(xiàn)食欲素類(lèi)化合物刺 激大鼠中的食物消耗，表明這些肽作為調(diào)節(jié)劑在調(diào)節(jié)攝食行為的中樞反饋機(jī)制中的生理學(xué) 作用(Sakurai T.等，Cell，1998，92，573-585)。食欲素類(lèi)化合物調(diào)節(jié)睡眠和覺(jué)醒狀態(tài)，這 可能為發(fā)作性睡眠或失眠癥患者開(kāi)辟了新的治療途徑(Chemelli R. M.等，Cell，1999，98， 437-451)。還已經(jīng)表明食欲素類(lèi)化合物在喚醒、報(bào)酬、學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮作用(Harris，等， Trends Neurosci.，2006，29 (10)，571-577)。兩種食欲素受體已經(jīng)被克隆并在哺乳動(dòng)物中 被表征。它們屬于G蛋白偶聯(lián)受體的超家族(Sakurai Τ.等，Cell，1998，92，573-585)食 欲素-1受體(0X或0X1R)對(duì)OX-A是選擇性的，而食欲素-2受體(0X2或0X2R)能夠結(jié)合 OX-A以及0Χ-Β。假定食欲素類(lèi)化合物參與的生理學(xué)作用被認(rèn)為是通過(guò)作為食欲素受體兩 個(gè)亞型的0X1受體和0X2受體其中之一或兩個(gè)進(jìn)行表達(dá)的。發(fā)現(xiàn)食欲素受體存在于哺乳動(dòng)物腦中，并且在病理學(xué)中可能具有很多作用，所述 病理學(xué)例如抑郁、焦慮；成癮；強(qiáng)迫觀念與行為的障礙；情感性神經(jīng)癥；抑郁性神經(jīng)癥；焦慮 性神經(jīng)癥；心境惡劣障礙；行為障礙；情緒紊亂；性功能障礙；性心理機(jī)能障礙、性紊亂；精 神分裂癥；狂躁性抑郁；譫妄；癡呆；重度精神發(fā)育遲緩以及運(yùn)動(dòng)障礙例如亨廷頓氏病和圖 雷特綜合征；進(jìn)食障礙例如食欲減退、食欲過(guò)盛、惡病質(zhì)和肥胖；成癮性攝食行為；狂飲/清 腸(purge)攝食行為；心血管疾??；糖尿?。皇秤?味覺(jué)障礙；嘔吐、嘔吐、惡心；哮喘；癌 癥；帕金森氏??；庫(kù)欣氏綜合征/疾病；嗜堿性細(xì)胞腺瘤；催乳素瘤；高催乳素血癥；腦垂體 瘤/腺瘤；下丘腦病；炎性腸??；胃運(yùn)動(dòng)障礙；胃潰瘍；弗勒利希氏綜合征；腎上腺垂體疾 ??；腦垂體病；腎上腺垂體機(jī)能減退；腎上腺垂體機(jī)能亢進(jìn)；下丘腦性腺機(jī)能減退；卡爾曼 氏綜合征(嗅覺(jué)喪失，嗅覺(jué)減退)；功能性或精神性閉經(jīng)；垂體機(jī)能減退；下丘腦性甲狀腺 機(jī)能減退；下丘腦-腎上腺機(jī)能障礙；特發(fā)性高催乳素血癥；生長(zhǎng)激素缺乏的下丘腦障礙； 特發(fā)性生長(zhǎng)不足；侏儒癥；巨人癥；肢端肥大癥；擾亂的生物學(xué)和晝夜節(jié)奏；與疾病例如神 經(jīng)障礙，神經(jīng)性疼痛和下肢不寧綜合征相關(guān)的睡眠紊亂；心和肺疾病，急性和充血性心力 衰竭；低血壓；高血壓；尿潴留；骨質(zhì)疏松；心絞痛；心肌梗死；局部缺血性或出血性中風(fēng)； 蛛網(wǎng)膜下腔出血；潰瘍；變態(tài)反應(yīng)；良性前列腺肥大；慢性腎衰竭；腎??；葡萄糖耐量降低； 偏頭痛；痛覺(jué)過(guò)敏；疼痛；提高的或夸大的對(duì)疼痛的敏感度例如痛覺(jué)過(guò)敏，灼痛和異常性疼 痛；急性疼痛；燒傷疼痛；不典型面痛；神經(jīng)性疼痛；背痛；復(fù)合性區(qū)域疼痛綜合癥I和II ； 關(guān)節(jié)炎性疼痛；運(yùn)動(dòng)損傷性疼痛；與感染例如HIV相關(guān)的疼痛，化療后疼痛；中風(fēng)后疼痛； 手術(shù)后疼痛；神經(jīng)痛；嘔吐，惡心，嘔吐；與內(nèi)臟疼痛相關(guān)的病癥例如腸易激綜合征，和心絞 痛；偏頭痛；膀胱失禁例如緊迫性失禁；對(duì)麻醉藥的耐受或者對(duì)麻醉藥的戒除；睡眠障礙； 睡眠性呼吸暫停；發(fā)作性睡眠；失眠；深眠狀態(tài)；時(shí)差綜合征；以及神經(jīng)變性障礙，包括疾病 分類(lèi)學(xué)上的疾病例如抑制解除-癡呆-帕金森病-肌萎縮復(fù)合癥；蒼球-腦橋-黑質(zhì)退化； 癲癇癥；疾病發(fā)作以及其它與一般的食欲素系統(tǒng)機(jī)能不良相關(guān)的疾病。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備吡啶基哌啶化合物的方法，該化合物為食欲素受體的拮抗劑，并 且其用于治療或預(yù)防與食欲素受體有關(guān)的神經(jīng)性和精神性障礙和疾病。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及制備式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法
權(quán)利要求
-種制備式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法
1.
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述偶合劑為1-丙基膦酸酐、草酰氯或亞硫酰氯。
3.權(quán)利要求1的方法，其中使式II化合物與式III化合物相接觸的步驟是在弱有機(jī)堿 的存在下進(jìn)行的。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述弱有機(jī)堿為二異丙基乙胺或三乙胺。
5.一種制備式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述弱有機(jī)堿為二異丙基乙胺或三乙胺。
7.一種制備式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述氨基保護(hù)基是BOC保護(hù)基或CBZ保護(hù)基。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述偶合劑為1-丙基膦酸酐、草酰氯或亞硫酰氯。
10.權(quán)利要求7的方法，其中使式II化合物與式III化合物相接觸的步驟是在弱有機(jī) 堿的存在下進(jìn)行的。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述弱有機(jī)堿為二異丙基乙胺或三乙胺。
12.—種制備式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述強(qiáng)有機(jī)堿為叔丁醇鈉。
14.一種制備式V化合物的方法
15.權(quán)利要求14的方法，其中使式XIII的甲基乙烯基酮與式XII的丙二酸二甲酯相接 觸的步驟，所述弱無(wú)機(jī)堿選自碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述弱 無(wú)機(jī)堿為碳酸鉀。
16.權(quán)利要求14的方法，其中得到式X化合物的所述生物催化的氨基轉(zhuǎn)移作用是使用 氨基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行的。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述氨基轉(zhuǎn)移酶為ATA-117。
18.權(quán)利要求16的方法，其中使用氨基轉(zhuǎn)移酶的所述生物催化的氨基轉(zhuǎn)移作用是在乳 酸脫氫酶和葡萄糖脫氫酶的存在下進(jìn)行的。
19.權(quán)利要求14的方法，其中所述第一氫化物還原劑為硼氫化物還原劑。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述硼氫化物還原劑為硼氫化鈣或硼氫化鈉。
21.權(quán)利要求14的方法，其中所述第二氫化物還原劑為硼氫化鋁鋰。
22.權(quán)利要求14的方法，其中所述氨基保護(hù)基是BOC保護(hù)基或CBZ保護(hù)基。
23.一種制備式III化合物的方法
24. 一種制備式II化合物的方法
25. 一種制備式III化合物的方法
全文摘要
本發(fā)明涉及制備吡啶基哌啶化合物的方法，該化合物為食欲素受體的拮抗劑，并且其用于治療或預(yù)防與食欲素受體有關(guān)的神經(jīng)性和精神性障礙和疾病。
文檔編號(hào)C07D401/14GK102123999SQ200980128977
公開(kāi)日2011年7月13日 申請(qǐng)日期2009年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月22日
發(fā)明者C·梅倫, D·高夫羅, G·休斯, J·C·穆?tīng)? J·Y·L·鐘, K·M·麥隆尼, L·坎珀, M·吉拉丁-隆多, P·奧希亞, S·G·克勒 申請(qǐng)人:默克弗羅斯特加拿大有限公司, 默沙東公司