專利名稱：新穎的mchr1拮抗劑以及它們用于治療mchr1介導的病癥和疾病的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療或預防情緒變化(mood changes)、焦慮(anxiety)、抑郁(depression)、肥胖癥及相關病癥(obesity and related disorders)、進食障礙(eating disorders)、精神障礙(psychiatric disorders)、神經(jīng)障礙(neurologicaldisorders)和疼痛(pain)有關的癥狀或病癥的化合物，組合物和方法。

背景技術：
黑色素集中激素(Melanin-concentrating hormone，MCH)是一種環(huán)狀神經(jīng)肽，其牽涉在腦內(nèi)數(shù)種功能的調(diào)節(jié)中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，黑色素集中激素為進食行為和能量穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)劑，并且是353-氨基酸孤兒G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR，稱之為SLC-1，也稱之為GPR24)的天然配體。SLC-1與生長抑素受體順序同源，并且通常稱為“黑色素集中激素受體”(MCH受體1型，MCH1受體，或者MCHR1)(Chambers et al.，Nature 400261-65(1999)；Saito et al.，Nature 400265-69(1999)；及Saito et al.，TEM 11(8)299-303(2000))。
在缺乏MCH1受體的小鼠中，對MCH攝食反應沒有增強，并且觀察到貧瘦表型，這表明該受體負責調(diào)節(jié)MCH的攝食作用，Marsh et al.，Proc NatlAcad Sci U S A.99(5)3240-5，(2002)。MCH受體拮抗劑也顯示出阻滯MCH的攝食作用(Takekawa et al.，Eur.J Pharmacol.438(3)129-35，(2002))，并且降低飲食引起的肥胖大鼠的體重和肥胖(Borowsky et al.，Nat Med.8(8)825-30，(2002))。MCH1受體的分布和序列的保守性，表明該受體在人和嚙齒類動物中具有類似的作用。由此，已經(jīng)提議用MCH受體拮抗劑治療肥胖癥以及其它以過量進食和體重為特征的病癥。
新出現(xiàn)的證據(jù)還表明，MCHR1具有調(diào)節(jié)情緒和緊張的作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，MCHR1 mRNA和蛋白分布于各種下丘腦核群(包括室旁核(PVN))、伏核殼(nucleus accumbens shell)，以及數(shù)種邊緣結構(包括海馬、中隔、扁桃體、藍斑和背縫核)，所有這些均被認為與情緒和緊張的調(diào)節(jié)有關(Hervieu et al.，European Journal of Neuroscience.12(4)1194-216，(2000)；Saitoet al.，Journal of Comparative Neurology.435(1)26-40，(2001)；Borowsky et al)。
盡管也已報道過MCH注入的相反抗焦慮作用(Kela et al.，RegulatoryPeptides.114(2-3)109-14，(2003))，但是報道過將MCH引入內(nèi)側視前區(qū)，引起焦慮(Gonzalez et al.，Peptides.1996；17(1)171-7，(1996))。在大鼠受迫游泳試驗中，將MCH注入高豐度MCHR1的伏核殼中，降低活動性，這表明一種抑制作用(Sears et al.，J Neurosci.25(11)2933-40(2005))。此外，還報道過MCHR1拮抗劑在嚙齒類中具有抗抑郁和抗焦慮作用，表明了MCHR1的抑郁和焦慮作用(Borowsky et al.；Chaki et al.，JPET 313831-839，(2005))。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供用于治療或預防MCHR1介導的癥狀和病癥的化合物和組合物及其方法。該化合物為MCHR1的拮抗劑并具有式I的結構
式中 D選自-CH2-或-O-，以及 R1選自-C1-6亞烷基-NR5R6，其中R5和R6各自獨立地選自氫或-C1-6烷基，或者R5和R6與其相連接的N一起選自嗎啉代或式II基團
其中m為1、2或3，及式II基團任選被＝O取代； 或者，R1選自
其中R4選自氫，-C1-6烷基，-C3-8環(huán)烷基，-C3-8環(huán)烷氧基烷基(C3-8cyclooxyalkyl)或芐基，且n為1、2或3， R2選自氫，-C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基； A選自-CH2-或-C(＝O)-； R3各自獨立地選自氫，鹵素，-CN，-NO2，-CF3，-CONR7R8，-S(O)nR7，-NR7R8，-CH2NR7R8，-OR7，-CH2OR7，-NC(＝O)R7，-CO2R7，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C1-6烷氧基，-C3-8環(huán)烷基，-O-CH2-O-，或者-G-Ar， 其中G為-O-，-CH2-，-O-CH2-或者化學鍵，及 Ar選自具有0、1或2個氮原子，0或1個氧原子以及0或1個硫原子的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，或者選自具有0、1、2或3個氮原子，0或1個氧原子以及0或1個硫原子的8-、9-或10-元稠合的芳環(huán)或雜芳環(huán)系； 其中Ar是未取代的或者具有1、2或3個取代基，該取代基各自獨立地選自-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，鹵素，-CN，-NO2，-CF3，-CONR7R8，-S(O)nR7，-NR7R8，-CH2NR7R8，-OR7，-CH2OR7，-NC(＝O)R7或-CO2R7； 其中R7和R8獨立地選自氫，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基或-C3-8環(huán)烷基。
本發(fā)明還包括式I化合物的立體異構體、對映異構物、體內(nèi)可水解的前體和藥用鹽，包含它們的藥物組合物和制劑，單獨采用它們或者與其它治療活性化合物或物質(zhì)聯(lián)用治療疾病或病癥的方法，用于制備它們的方法和中間體，它們作為藥物的用途，它們在制備藥物中的用途，及它們在診斷和分析中的用途。具體地，本發(fā)明提供用于治療或預防與情緒變化，焦慮，抑郁，肥胖癥及相關病癥，進食障礙，精神障礙，神經(jīng)障礙和疼痛有關的癥狀或病癥的化合物，包含它們的組合物以及方法。
本發(fā)明的化合物是式I化合物或其可體內(nèi)水解的前藥或藥用鹽，
式中 D選自-CH2-或-O-，以及 R1選自-C1-6亞烷基-NR5R6，其中R5和R6各自獨立地選自氫或-C1-6烷基，或者R5和R6與其相連的N一起選自嗎啉代或式II基團
其中m為1、2或3，及式II基團任選被＝O取代； 或者，R1選自
其中R4選自氫，-C1-6烷基，-C3-8環(huán)烷基，-C3-8環(huán)烷氧基烷基或芐基，且n為1、2或3， R2選自氫，-C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基； A選自-CH2-或-C(＝O)-； R3各自獨立地選自氫，鹵素，-CN，-NO2，-CF3，-CONR7R8，-S(O)nR7，-NR7R8，-CH2NR7R8，-OR7，-CH2OR7，-NC(＝O)R7，-CO2R7，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C1-6烷氧基，-C3-8環(huán)烷基，-O-CH2-O-，或-G-Ar， 其中G為-O-，-CH2-，-O-CH2-或者化學鍵，及 Ar選自具有0、1或2個氮原子，0或1個氧原子以及0或1個硫原子的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，或者選自具有0、1、2或3個氮原子，0或1個氧原子以及0或1個硫原子的8-、9-或10-元稠合的芳環(huán)或雜芳環(huán)系； 其中Ar是未取代的或者具有1、2或3個取代基，該取代基各自獨立地選自-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，鹵素，-CN，-NO2，-CF3，-CONR7R8，-S(O)nR7，-NR7R8，-CH2NR7R8，-OR7，-CH2OR7，-NC(＝O)R7或-CO2R7； 其中R7和R8獨立地選自氫，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基或-C3-8環(huán)烷基， 條件是所述化合物不為N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-3-苯氧基-苯甲酰胺或N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺。
本發(fā)明的具體化合物為下面式I化合物
式中 D為-O-，以及 R1，R2和R3如前面所定義的。
本發(fā)明的其它具體化合物為下面式I化合物
式中 A為-C(＝O)-，且D，R1，R2和R3如前面所定義的。
本發(fā)明的其它具體化合物為下面式I化合物
式中 D選自-CH2-或-O-，以及 R1選自
其中R2，A，R3和R4如前面所定義的。
本申請描述本發(fā)明的示例性化合物。
本發(fā)明的其它方面涉及本申請所述的化合物中一或多個原子為相同元素的放射性同位素的化合物。在本發(fā)明該方面的具體形式中，所述化合物標記有氚。這種放射性標記化合物如下合成引入放射性標記的原料合成，或者在氚的情況下利用已知方法通過氫與氚的交換合成。已知的方法包括(1)親電鹵化，接著在氚源存在下還原鹵素，例如，在鈀催化劑的存在下用氚氣進行氫化，或者(2)在氚氣和適宜有機金屬(如鈀)催化劑存在下進行氫與氚的交換。
標記有氚的本發(fā)明化合物可用于發(fā)現(xiàn)新的藥用化合物，所述新的藥用化合物與MCH1受體結合并通過激動作用、部分激動作用或拮抗作用調(diào)節(jié)MCH1受體的活性。這氚標記的化合物可用于測定中，來測量該化合物的置換，進而評價配體與MCH1受體的結合。
本發(fā)明的其它方面涉及另外包含一或多個放射性同位素原子的本文所述的化合物。在本發(fā)明該方面的具體形式中，化合物包含放射性鹵素。這種放射性標記的化合物是由已知的方法通過引入放射性標記原料合成的。在本發(fā)明該方面的具體實施方案中，放射性同位素選自18F，123I，125I，131I，75Br，76Br，77Br或82Br。在本發(fā)明該方面的更具體實施方案中，所述放射性同位素為18F。
本發(fā)明的另一方面涉及本文中所述的式I化合物，包括N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-3-苯氧基-苯甲酰胺和N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，以及該化合物在治療中的用途或用于治療的組合物。
本發(fā)明的另一方面包括本文所述拮抗劑化合物在治療由MCH1受體的作用介導的疾病中的用途。本發(fā)明更具體的方面涉及該化合物在治療由MCH1受體的作用介導的疾病中的用途。
本發(fā)明的另一方面包括治療或預防對MCH1受體的調(diào)節(jié)是有益的疾病或病癥的方法，該方法包括將治療有效量的本發(fā)明拮抗劑化合物給藥于患有所述疾病或病癥的患者。
本發(fā)明該方面的一個實施方案是治療或預防的方法，其中所述病癥為情感障礙，焦慮，或者抑郁。更具體的實施方案包括焦慮，泛化性焦慮癥，恐慌發(fā)作，驚恐性障礙，強迫癥，抑郁和雙相性精神障礙的治療或預防。本發(fā)明該方面的另一實施方案提供用于治療肥胖癥及相關病癥，進食障礙，精神障礙，神經(jīng)障礙和疼痛的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供治療下列疾病的方法肥胖癥，精神障礙，焦慮，焦慮性-抑郁癥，抑郁，雙相性精神障礙，ADHD，認知障礙(cognitivedisorders)，記憶障礙，精神分裂癥，癲癇和有關癥狀，以及神經(jīng)障礙和疼痛有關的病癥，該方法包括將藥理有效量的式I化合物給藥于需要治療的患者。
本發(fā)明的又一方面，提供用于治療肥胖癥、II型糖尿病、代謝綜合征和預防II型糖尿病的方法，包括將藥理有效量的式I化合物給藥于需要治療的患者。
本發(fā)明的又一方面，提供制備式I化合物的方法。
本發(fā)明化合物的優(yōu)點在于，與已知的化合物相比，它們更有效，更具選擇性，體內(nèi)效力更高，毒性更小，更長效，產(chǎn)生的副作用更少，更容易吸收，更少地被代謝掉和/或具有更好的藥物動力學性能，或者具有其它有用的藥理或理化性質(zhì)。
本發(fā)明該方面的另一實施方案是藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物以及藥學上可接受的稀釋劑、潤滑劑或載體。
本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其用于治療或預防哺乳動物(優(yōu)選人)中因MCH1受體機能障礙引起的本文所述的癥狀或病癥，包含治療或預防所述病癥或癥狀有效量的本發(fā)明拮抗劑化合物、其對映異構體或其藥用鹽，以及藥學上可接受的添加劑載體。
本發(fā)明的又一方面是本發(fā)明的化合物、其對映異構體或其藥用鹽，在治療或預防對MCH1受體的調(diào)節(jié)是有益的疾病或病癥中的用途。可以治療的具體疾病或病癥為情緒變化，焦慮或抑郁。更具體的實施方案包括化合物在治療或預防焦慮，泛化性焦慮癥，恐慌發(fā)作，驚恐性障礙，強迫癥，抑郁及雙相性精神障礙中的用途。本發(fā)明該方面的又一實施方案提供化合物在治療肥胖癥及相關病癥，進食障礙，精神障礙，神經(jīng)障礙和疼痛中的用途。
本發(fā)明的又一方面是本發(fā)明的化合物、其對映異構體或其藥用鹽，在制備用于治療或預防本文所述的疾病或病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明該方面的具體實施方案是本發(fā)明的化合物在制備用于治療或預防情感障礙、焦慮或抑郁的藥物中的用途。更具體的實施方案包括化合物在制備用于治療或預防焦慮、泛化性焦慮癥、恐慌發(fā)作、驚恐性障礙、強迫癥、抑郁和雙相性精神障礙的藥物中的用途。本發(fā)明該方面的另一實施方案提供化合物在制備用于治療肥胖癥及相關病癥、進食障礙、精神障礙、神經(jīng)障礙和疼痛的藥物中的用途。
對于本文所述的用途、方法、藥物和組合物，化合物的用量和給藥劑型當然會隨著所采用的化合物、給藥方式和所需要的治療而變化。然而，一般說來，以約0.1mg至約20mg/kg動物體重的日劑量給藥本發(fā)明的化合物時，可以獲得令人滿意的結果。該劑量可以分份劑量每日給藥1～4次或者以緩釋形式給藥。對于人，總的日劑量范圍為5mg至1400mg，更優(yōu)選10mg至100mg，且適于經(jīng)口給藥的單位劑型包含2～1400mg的化合物，以及混合有固體或液體藥物載體、潤滑劑和稀釋劑。
本發(fā)明的化合物、其對映異構物及其藥用鹽可以單獨使用或者以適宜的藥物制劑使用，用于腸內(nèi)或胃腸外給藥。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供藥物組合物，其包含優(yōu)選小于80％、更優(yōu)選小于50％重量的本發(fā)明化合物，以及混合有惰性的藥學上可接受的稀釋劑、潤滑劑或載體。
稀釋劑、潤滑劑和載體的實例為 -對于片劑和錠劑乳糖，淀粉，滑石，硬脂酸； -對于膠囊劑酒石酸或乳糖； -對于注射液水，醇，甘油，植物油； -對于栓劑天然或硬化油或者蠟。
還提供制備這種藥物組合物的方法，該方法包括將各成分混合或共混在一起，并將所混合的各成分形成片劑或栓劑，將各成分封入膠囊或者溶解各成分形成注射液。
本發(fā)明的某些化合物可存在互變異構、對映異構、立體異構或幾何異構形式，所有這些均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。各種光學異構體可利用常規(guī)技術(如分次結晶或手性HPLC)通過拆分化合物的外消旋混合物而分離。作為選擇，可在不導致外消旋作用的反應條件下，由適宜的光活性原料反應制備單個的對映異構體。
藥學上可接受的衍生物包括溶劑化物和鹽。例如，本發(fā)明的化合物可與酸形成酸加成鹽，如常規(guī)的藥學上可接受的酸，例如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、苦杏仁酸、酒石酸和甲磺酸。
測定方法 MCH結合測定 采用[125I]MCH和表達人黑色素集中激素受體1(MCHR1)的膜，進行放射性配體結合測定，可測量黑色素集中激素(MCH)的結合該試驗。與MCHR1結合的配體可由它們通過其與[125I]MCH的結合的競爭來識別。
[125I]MCH可購自于Amersham BioSource(Cat#Im344-25μCi)。膜(3.8mg/mL，cat#ES-370-M，batch 1346)可由表達人MCH受體1的CHOK1細胞制備，例如由購自EuroScreen的那些CHOK1細胞制備。氨基丁三醇(Trizma)、BSA、NaCl和MgCl2·6H2O獲自Sigma。人MCH購自Bachem(0.5mg，cat#H-1482)。
在BSA預處理板中進行測定，每孔具有2μg膜?？稍诤?mM MgCl2和0.5mg/mL BSA的50mM Tris(pH7.4)中進行飽和結合測定。為了進行測定，將20μL 2-倍稀釋的放射性配體[125I]MCH加至96-淺孔板的板孔中。接著加入180μL測定緩沖液，該測定緩沖液含有最終蛋白濃度為15μg/mL的膜。將混合物在室溫培養(yǎng)1小時，然后經(jīng)96-孔濾器-底板(GF/B)過濾，該濾底板預先在0.1％BSA中浸漬至少3小時。收集膜，用300μL/孔的洗滌緩沖液(50mM Tris，pH7.4，含5mM MgCl2和50mM NaCl)洗滌3次，然后空氣干燥或者60℃干燥過夜。125I通過閃爍計數(shù)進行測量。
在固定濃度或系列濃度的受試化合物的存在下，進行[125I]MCH結合測定，其可用于配體競爭結合測定中。對于劑量-響應測定，在測定板中對化合物進行3-倍系列稀釋，產(chǎn)生濃度范圍。對于單點測定而言，可以預混合[125I]MCH和膜，然后將其轉移至測定板，最終膜蛋白和放射性配體濃度分別為20μg/mL和0.04nM。
為了分析，將cpm轉化成dpm，并利用賣家提供的比放射活性(vendor-provided specific radioactivity)計算放射性配體濃度nM。
飽和結合數(shù)據(jù)可用下式(1)分析 其中B為結合配體的濃度，Bmax為結合配體的最大濃度，及Kd為配體的解離常數(shù)。
抑制百分數(shù)(％Inh)可用下式(2)計算 IC50值可利用非線性平方分析(non-linear squares analysis)通過常規(guī)方法計算。
對于本發(fā)明的化合物，發(fā)現(xiàn)結合測定得到的IC50值小于10μM。
MCHR1受體激活測定 黑色素集中激素受體1(MCHR1)是G-蛋白偶聯(lián)受體，其與包含Gαi/o亞單元的異源三聚體G蛋白相互作用。MCH與MCHR1的結合導致GDP在激活受體締合的Gαi/o蛋白上與GTP交換。通過測量結合到膜-締合受體的GTP類似物即GTPγ35S的量，可以使這種激活定量化。GTPγ35S沒有被G-蛋白的內(nèi)在GTP酶活性所水解，但卻形成穩(wěn)定的復合物。因此，測量與由表達這樣受體的細胞所制備的膜結合的GTPγ35S的量，可以對MCH1受體的激活定量化?？赏ㄟ^過濾分離膜，或者可以結合在SPA珠(Amersham)上。然后，可以通過測定存在的35S的量，使結合的GTPγ35S定量化。由此，可以這種競爭配體的存在下，通過與膜結合的GTPγ35S的量的降低，來評價競爭配體對MCH結合的抑制。
對于本發(fā)明的化合物，發(fā)現(xiàn)GTPγ35S測定得到的IC50值小于50μM。
縮寫和定義 除非另外定義，本文所用術語和縮寫具有通常的含義。
除非另外聲明，術語“MCHR”是指黑色素集中激素受體蛋白1(MCHR1)。
術語“治療”是指疾病和/或其伴隨癥狀的調(diào)節(jié)。
術語“預防”是指減少或消除疾病和/或其伴隨癥狀。
本文所用術語“MCHR-介導的癥狀或病癥”等是指易受MCHR激活劑調(diào)節(jié)影響的癥狀或病癥。
術語“治療有效量”是指化合物的量足以調(diào)節(jié)要治療的癥狀或病癥的一種或多種癥候。
術語“焦慮癥”是指情緒和/或行為障礙，其特征是持續(xù)和廣泛的憂愁或不安、緊張或者易怒，而原因不明。焦慮癥可伴隨心動過速和呼吸困難。示例性的焦慮癥包括焦慮，泛化性焦慮癥，恐慌發(fā)作，驚恐性障礙和強迫癥(OCD)。
術語“情感障礙”是指情緒和/或行為障礙，其特征是持續(xù)和廣泛的欣快癥和/或抑郁的發(fā)作。示例性的情感障礙包括抑郁和雙相性精神障礙。焦慮經(jīng)常與情感障礙如抑郁有關。
AcOH＝乙酸 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 DCM＝二氯甲烷 DIEA＝二異丙基乙基胺 DMSO＝二甲亞砜 EDC＝N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺 EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基-)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 MeOH＝甲醇 NMP＝N-甲基吡咯烷酮 PS-CO32-＝聚苯乙烯結合的碳酸鹽 PS-DIEA＝聚苯乙烯結合的二異丙基乙基胺 PS-CNBH4＝聚苯乙烯結合的氰基硼氫化物 rt＝室溫 SiO2＝硅膠 THF＝四氫呋喃 中間體 3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐腈鹽酸鹽.
向攪拌的水合莨菪堿(0.582g，4.1mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(0.2g，6.15mmol，60％礦物油懸浮液)并將該混合物攪拌10分鐘。向其中加入3-氟芐腈(0.50g，4.1mmol)，并將所得漿液加熱至100℃，持續(xù)1小時。然后將該物質(zhì)分配于乙酸乙酯(70mL)和H2O(100mL)之間，并收集有機層。乙酸乙酯層用鹽水(1×50mL)洗滌并用Na2SO4干燥。將該物質(zhì)過濾和濃縮，得到標題化合物，其為無色油狀物。將該油狀物溶于乙醚并用1NHCl/Et2O處理，在過濾后得到鹽酸鹽(0.40g，35％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-1.96(m，2H)，2.23(br s，4H)，2.42-2.47(m，2H)，2.70(s，3H)，3.87(br s，2H)，4.74-4.80(br s，1H)，7.33(dd，1H，J＝1.8Hz，7.5Hz)，7.41(d，1H，J＝7.5Hz)，7.51-7.60(m，2H)。
3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐腈鹽酸鹽
按照與制備3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐腈鹽酸鹽的類似方法，得到標題化合物，其為白色固體(0.900g，27％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.58-1.68(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，2.18-2.21(m，2H)，2.59-2.62(m，2H)，3.28(s，3H)，4.44-4.51(m，1H)，7.29(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，7.37(d，1H，J＝8.1Hz)，7.43-7.49(m，2H)。該物質(zhì)可用PS-CO32-(3當量)于CH2Cl2中處理3小時，過濾并濃縮，得到游離堿。
3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基胺二鹽酸鹽
將3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐腈鹽酸鹽(400mg)溶于EtOH中，并用10％Pd/C(～200mg)處理，接著用濃HCl水溶液(0.1mL)處理。將該物質(zhì)在40psi的氫壓力下?lián)u動6小時，過濾并濃縮至干。所得剩余物用乙醚洗滌，并且沒有進一步純化就使用。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.07-2.12(m，2H)，2.38(br s，4H)，2.55-2.59(m，2H)，2.68(s，3H)，3.86(br s，2H)，3.99(br s，2H)，4.70(br s，1H)，6.95(dd，1H，J＝1.8Hz，7.8Hz)，7.07(d，1H，J＝7.2Hz)，7.16(br s，1H)，7.34(t，1H，J＝7.8Hz)，8.44(br s，2H)。
3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基胺鹽酸鹽
按照類似于制備3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基胺二鹽酸鹽的方法，制備標題化合物(0.032g，15％)。
1H NMR(DMSO-d6)

1.56-1.67(m，2H)；1.86-1.95(m，2H)；2.15-2.19(m，5H)；2.51-2.63(m，2H)；3.66(s，2H)；4.28-4.37(m，1H)；6.75(dd，1H，J＝2.1，8.1Hz)；6.84(d，1H，J＝7.5Hz)；6.91(s，1H)；7.17(t，1H，J＝7.8Hz)。
甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-胺
將3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐腈(5g，23.1mmol)溶于80％甲酸/H2O溶液中。加入Pt(IV)O(0.524g，2.31mmol)，并將反應混合物在70℃加熱攪拌16小時。接下來，將反應物過濾并加入新鮮的Pt(IV)O(.262g，1.15mmol)。再將反應物繼續(xù)加熱攪拌4小時。監(jiān)測反應的LC/MS指示反應此時完成。將反應混合物過濾并通過旋轉蒸發(fā)除去甲酸溶液。剩余的淡黃色半固體溶于二氯甲烷并用飽和的NaHCO3，H2O，及鹽水洗滌。有機層用MgSO4干燥并濃縮，得到3.95gm相應的醛3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲醛(77％)。LC/MS[M+H]+計算值220.29，測量值220.2。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，7.51(m，1H)，7.41(d，1H)，7.20(m，2H)，4.76(m，1H)，3.30(m，4H)，2.81(s，3H)，2.62(m，2H)，2.23(m，2H)。產(chǎn)物沒有純化就使用。將該醛溶于50ml2.0M的甲胺/甲醇溶液中。加入催化量的10％Pd/C，并將該混合物在3atm的壓力下氫化4小時。監(jiān)測反應的LC/MS指示反應完成。將反應混合物過濾并濃縮。通過采用(CH2Cl2/CH3OH/NH3OH)的(9/0.9/0.1)混合物洗脫的硅膠色譜進行純化，得到4.0g的甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-胺(90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ7.25(t，1H)，7.06(s，1H)，6.98(d，1H)，6.86(d，1H)，5.06(s，1H)，4.40(m，1H)，3.87(d，2H)，2.82(m，2H)，2.49(m，5H)，2.40(s，3H)，2.14(m，2H)，1.91(m，2H)。
甲基-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-胺
按照對甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-胺所述的方法，制備標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21(t，1H)，6.83(d，1H)，6.81(s，1H)，6.86(d，1H)，6.71(d，1H)，4.53(m，1H)，3.71(s，2H)，3.11(bs，1H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)，2.07(m，11H)。
4-溴-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
將4-溴苯甲酰氯(0.29g，1.3mmol)于乙腈(5mL)中的溶液加到攪拌的3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基胺(0.29g，1.3mmol)于乙腈(25mL)中的溶液中并使之反應18小時。將反應混合物蒸發(fā)成固體，其沒有進一步純化就使用。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ10.45-10.26(m，1H)，9.10(t，J＝5.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30-7.21(m，1H)，7.00-6.83(m，3H)，4.75-4.40(m，3H)，3.52-3.01(m，7H)，2.28-1.72(m，4H)。
4-溴-N-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
按照對4-溴-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺鹽酸鹽所述的方法，制備標題化合物，其為固體。該化合物沒有進一步純化就使用。
3-溴-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
按照對4-溴-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺鹽酸鹽所述的方法，制備標題化合物，其為固體。
游離堿的NMR1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.94-7.91(m，1H)，7.73-7.60(m，2H)，7.34-7.22(m，3H)，6.94-6.81(m，3H)，6.37-6.26(m，1H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，4.33(d，五重峰，J＝7.5，3.7Hz，1H)，2.75-2.64(m，2H)，2.37-2.23(m，5H)，2.08-1.95(m，2H)，1.90-1.77(m，2H)。
示例性化合物 實施例1.N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽
向3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)芐基胺二鹽酸鹽(0.100g，0.31mmol，1.5當量)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入PS-DIEA(3當量，3.88mmol/g)，接著加入4-苯氧基-苯甲酰氯(0.10g，0.20mmol，1.0當量)。將所得懸浮液攪拌4小時，過濾并進行色譜純化(SiO2，采用100％CH2Cl2至95/5 CH2Cl2/2N NH3/MeOH的梯度)，得到粘性剩余物。將該物質(zhì)溶于乙醚并通過用1N HCl/乙醚溶液處理轉化成鹽酸鹽。濾集所得固體并干燥，得到標題化合物，其為白色固體(0.05g，36％)。
1H NMR(DMSO-d6)δTFA搖動1.90-1.95(m，2H)，2.23(br s 4H)，2.34-2.39(m，2H)，2.70(s，3H)，3.86(m，3H)，4.44(m，2H)，4.68(br m，1H)，6.84(d，1H，J＝8.7Hz)，6.90-6.93(m，2H)，7.04(d，2H，J＝8.7Hz)，7.08(d，2H，J＝7.5Hz)，7.18-7.28(m，2H)，7.34-7.51(m，2H)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz)。
實施例2.N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-4-丙基-苯甲酰胺
按照類似于N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺的方式，進行制備，得到標題化合物，其為白色固體(0.008g，40％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，3H，J＝7.5Hz)，1.60(m，2H)，2.10(m，2H)，2.24(br s，2H)，2.32(m，2H)，2.61(t，2H，J＝7.5Hz)，2.71(s，3H)，3.87(m，3H)，4.45(m，2H)，4.68(m，1H)，6.84(d，1H，J＝9.0Hz)，6.91-6.94(m，2H)，7.23-7.30(m，4H)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)。
實施例3.4-環(huán)己基-N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺
按照類似于N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺的方式，進行制備，得到標題化合物，其為白色固體(0.012g，20％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.23-2.15(m，18H)，2.30(s，2H)，2.54-2.60(m，1H)，3.12(m，2H)，3.48(s，3H)，4.51(t，1H，J＝5.1Hz)，4.59(d，2H，J＝5.1Hz)，6.29(m，1H)，6.73(d，1H，J＝8.4Hz)，6.81(s，1H)，6.89(d，1H，J＝7.5Hz)，7.21-7.27(m，3H)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz)。
實施例4.4-芐基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺
向3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基胺(66mg，300μmol)于CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入新制備的4-芐基-苯甲酰氯(300μmol，由4-芐基-苯甲酸與草酰氯的反應獲得)和二乙基胺(1mL，570μmol)，并將該混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物濃縮并分配在CH2Cl2和1M NaOH之間；分離各層，水相用另外的CH2Cl2洗滌，合并有機相并濃縮，得到標題化合物，其為固體(41mg，34％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.66(m，2H)；1.82-1.92(m，2H)；2.15-2.17(m，5H)；2.56-2.62(m，2H)；3.99(s，2H)；4.29-4.33(m，1H)；4.41(d，2H，J＝6Hz)；6.79-6.85(m，3H)；7.17-7.33(m，8H)；7.80(d，2H，J＝8.1Hz)；8.89(t，1H，J＝6Hz)。
實施例5.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-3-苯氧基-苯甲酰胺
按照類似于4-芐基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺的方式，進行制備，得到標題化合物(70mg，58％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.66(m，2H)；1.85-1.90(m，2H)；2.10-2.16(m，5H)；2.57-2.61(m，2H)；4.27-4.33(m，1H)；4.41(d，2H，J＝5.97Hz)；6.79-6.85(m，3H)；7.04(dd，2H，J＝1.1，8.7Hz)；7.14-7.23(m，3H)；7.38-7.52(m，4H)；7.67(d，1H，J＝8Hz)；9.02(t，1H，J＝5.94Hz)。
實施例6.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺
向4-芐氧基苯甲酰氯(0.04g，0.18mmol)于DCM中的溶液中，加入3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基胺(0.04g，0.18mmol)。將反應物攪拌3小時，過濾然后進行色譜純化(SiO2，CH2Cl2至5％梯度的2N NH3/MeOH)。將所得物用1N HCl/Et2O處理，得到標題化合物(0.04g，50％)。
1H NMR(DMSO-d6)δTFA搖動1.75-1.82(m，1H)，2.04(m，2H)，2.22-2.26(m，1H)，2.79-2.81(app d，3H)，3.00-3.19(m，2H)，3.30-3.37(m，2H)，3.42-3.51(m，2H)，4.44-4.51(m，3H)，6.87-6.97(m，3H)，7.03-7.10(m，4H)，7.44(t，2H，J＝7.5Hz)，7.92(d，2H，J＝8.7Hz)。
實施例7.4-芐氧基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺
按照類似于N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺的方式，進行制備，得到白色固體(0.028g，35％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)

1.59-1.62(m，2H)，1.87-1.89(m，2H)，2.18(m，3H)，2.59-2.61(m，2H)，4.30(m，1H)，4.40(m，2H)，5.17(m，2H)，6.79(m，3H)，7.06-7.09(m，2H)，7.20-7.22(br m，1H)，7.33-7.47(m 5H)，7.85(d，2H)，8.87(s，1H)。
實施例8.聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺
向3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基胺(100mg，456μmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入4-苯基苯甲酸(456μmol)，DIEA(156μL，900μmol)和EDC(171mg，456μmol)。將反應物在室溫攪拌直至完成反應；除去溶劑，剩余物溶于乙酸乙酯，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。通過柱色譜純化(SiO2；0-8％CH2Cl2-CH2Cl2/1％NH4OH/MeOH)進行純化，得到標題化合物(100mg，250μmol，56％)，其為固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)

1.80-1.89(m，2H)；1.82-2.1(m，2H)；2.3-2.4(m，2H)；2.30(s，3H)；2.6-2.72(m，2H)；4.28-4.32(m，1H)；4.63(d，2H，J＝5.7Hz)；6.46(m，1H)；6.84(d，1H，J＝9Hz)；6.92-6.94(m，1H)；7.23-7.28(m，2H)；7.37-7.48(m，3H)；7.60(d，2H，J＝7.2Hz)；7.65(d，2H，J＝8.1Hz)；7.86(d，2H，J＝8.1Hz)。
實施例9.N-[3-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺
按照4-苯氧基-N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺所述進行制備，得到標題化合物，其為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)

1.25(t，2H，J＝7.14Hz)，1.82(m，2H)，1.96(m，2H)，2.30(m，2H)，2.73(m，2H)，3.53(s，2H)，4.31(m，1H)，4.59(d，2H，J＝5.5Hz)，6.26(m，1H)，6.82(dd，1H，J＝7.2，1.5Hz)，6.90(m，2H)，7.00(dd，2H，7.0，1.5Hz)，7.03(d，2H，J＝7.5Hz)，7.16(t，1H，J＝7.4Hz)，7.23-7.39(m，8H)，7.75(d，2H，J＝7.0Hz)。
實施例10.4-苯氧基-N-[3-(哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺
向N-[3-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺于MeOH中的溶液中加入Pd/C(10％)并將該混合物在40psi的H2中攪拌12小時。過濾，得到粗油狀物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)

1.36-1.43(m，2H)，1.86-1.90(m，2H)，2.50-2.57(m，2H)，2.90-2.94(m，2H)，4-30(m，1H)，4.42(d，2H，J＝5.8Hz)，6.79-6.85(m，3H)，7.03(d，2H，8.5Hz)，7.07(d，2H，J＝7.6Hz)，7.20(t，2H，J＝7.5Hz)，7.43(t，2H，J＝7.6Hz)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz)，8.92(t，1H，J＝5.8Hz)。
實施例11.4-苯氧基-N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺

向攪拌的4-苯氧基-N-[3-(哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺(7.5mmol，0.03g)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入乙醛(9.5mmol)，乙酸(0.3mL)和PS-CNBH4(約100mg，2.57mmol/g擔載量)。將反應物攪拌1小時，過濾并進行色譜純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH梯度100％至90％/10％)。收集分離的餾分并除去溶劑。將剩余物溶于二氯甲烷，并用飽和NaHCO3洗滌。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.09(t，3H，J＝7.2Hz)，1.76-1.85(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，2.24-2.30(m，2H)，2.41(q，2J，J＝7.2Hz)，2.61-2.73(m，2H)，4.29-4.34(m，1H)，4.59(d，2H，J＝5.5Hz)，6.28-6.39(m，1H)，6.81(dd，1H，J＝1.5，7.2Hz)，6.81-6.92(m，2H)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)，7.03(d，2H，J＝8.3Hz)，7.16(t，1H，J＝7.5Hz)，7.24-7.27(m，1H)，7.37(t，2H，J＝8.2Hz)，7.75(d，2H，J＝8.7Hz)。
實施例12.4-苯氧基-N-[3-(1-丙基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺
按照類似于4-苯氧基-N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺的方式進行制備，得到標題化合物，其為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)

0.92(t，3H，J＝7.3Hz)，1.58(m，2H)，1.89(m，2)，2.10(m，2H)，2.42(m，2H)，2.81(m，2H)，4-38(m，1H)，4.60(d，2H，J＝5.6Hz)，6.28(m，1H)，6.83(d，1H，J＝8.4Hz)，6.91(m，2H)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)，7.03(d，2H，J＝7.6Hz)，7.16(t，1H，J＝7.4Hz)，7.25(m，4H)，7.37(t，2H，J＝8.2Hz)，7.75(d，2H，J＝8.7Hz)。
實施例13.N-乙基-N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺

向攪拌的4-苯氧基-N-[3-(哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺(0.12mmol，0.05g)于THF中的溶液中加入NaH(0.15mmol，60％于礦物油中，0.006g)并將反應物攪拌20分鐘。向其中加入碘乙烷(0.3mmol)并將反應物攪拌3小時。將該混合物分配于乙酸乙酯和H2O之間，蒸發(fā)有機相然后收集。將該物質(zhì)通過色譜純化(SiO2，CH2Cl2至10％MeOH梯度)進行純化，得到標題化合物，其為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)

1.14(t，3H，J＝7.2Hz)，1.25(m，3H)，1.97(m，2H)，2.24(m，2H)，2.67(m，2H)，2.89(m，2H)，3-38(m，2H)，4.43(m，1H)，4.61(s，2H)，6.79-6.89(m，3H)，6.99-7.03(m，4H)，7.12(t，1H，J＝7.2Hz)，7.21(m，1H)，7.31-7.41(m，4H)。
實施例14.[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-(4-苯氧基-芐基)-胺
向3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基胺(66mg，300μmol)于MeOH(2mL)中的溶液中加入5-苯氧基苯甲醛(60mg，300μmol)，接著加入氰基硼氫化鈉(27mg，400μmol)和乙酸(2滴)。將該混合物在室溫攪拌過夜，并此時將其濃縮并分配于CH2Cl2和1M NaOH之間。分離各相，水相用另外的CH2Cl2萃??；有機相濃縮并通過柱色譜純化(SiO2；0-8％CH2Cl2-CH2Cl2/1％NH4OH/MeOH)進行純化，得到標題化合物，其為油狀物(63mg，52％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)

1.56-1.67(m，2H)；1.75-1.90(m，2H)；2.12-2.19(m，5H)；2.58-2.62(m，2H)；3.63(app S，4H)；4.29-4.37(m，1H)；6.79(dd，1H，J＝17.7，8.1Hz)；6.87(d，1H，J＝7.5Hz)；6.94-6.99(m，5H)；7.12(t，1H，J＝7.5Hz)；7.19(t，1H，J＝7.8Hz)；7.33-7.40(m，4H)。
實施例15.(4-異丙基-芐基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-胺
按照類似于[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-(4-苯氧基-芐基)-胺的方式進行制備，得到標題化合物(11mg，10％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)

1.24(s，6H)；1.79-1.90(m，2H)；1.97-2.03(m，2H)；2.25-2.30(m，2H)；2.31(s，3H)；2.65-2.71(m，2H)；2.85-2.94(m，1H)；3.77(s，2H)；3.78(s，2H)；4.30-4.35(m，1H)；6.79(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)；6.89-6.92(m，2H)；7.15-7.31(m，5H)。
實施例16.苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-胺
按照類似于[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-(4-苯氧基-芐基)-胺的方式進行制備，得到標題化合物(29mg，26％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)

1.78-1.89(m，2H)；1.96-2.03(m，2H)；2.24-2.29(m，2H)；2.30(s，3H)；2.65-2.69(m，2H)；3.71(s，2H)；3.74(s，2H)；4.29-4.34(m，1H)；5.90(s，2H)；6.73-6.80(m，3H)；6.86-6.90(m，3H)；7.18-7.24(m，1H)。
實施例17.(4-氯-芐基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-胺
按照類似于[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-(4-苯氧基-芐基)-胺的方式進行制備，得到標題化合物(6mg，6％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.88-1.99(m，2H)；2.04-2.15(m，2H)；2.46(s，3H)；2.5-2.6(m，2H)；2.8-2.88(m，2H)；3.49-3.5(m，4H)；4.35-4.4(m，1H)；6.76-6.79(m，1H)；6.89(m，1H)；6.94(d，1H，J＝7.8Hz)；7.19-7.28(m，5H)。
實施例18.甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-(4-苯氧基-芐基)-胺
將[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-(4-苯氧基-芐基)-胺(100mg，248μmol)于甲酸(2mL)和甲醛(10mL)中的混合物回流過夜。將反應物冷卻，真空除去溶劑，剩余物經(jīng)柱色譜純化(SiO2，10％MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到標題化合物(31mg，30％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)

1.79-1.88(m，2H)；1.96-1.98(m，2H)；2.19-2.30(m，2H)；2.29(s，6H)；2.67-2.72(m，2H)；3.53(app s，4H)；4.26-4.31(m，1H)；6.77(dd，1H，J＝1.5，9Hz)；6.93-7.0(m，6H)；7.08(t，1H，J＝7.5Hz)；7.20-7.33(m，5H)。
實施例19.N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺
向攪拌的3-氰基苯甲醛(3.25mmol)溶液中加入N-甲基哌嗪(3.25mmol)，接著加入NaB(OAc)3H(4.25(mmol)。將該混合物攪拌4小時，然后濃縮。將剩余物分配于CH2Cl2和NaHCO3(飽和)之間，然后收集有機相。濃縮有機相(0.70g，3.25mmol)并將其溶于THF(5mL)。將溶液在冰浴中冷卻，向其中加入氫化鋁鋰(1.0M的THF溶液，4.8mL，4.88mmol)。將溶液升溫至室溫并攪拌2小時。將反應用過量十水合硫酸鈉(～1g)淬滅，然后用硅藻土過濾。將該物質(zhì)濃縮，得到所述芐基胺的澄清油狀物，其沒有進一步純化就使用。將4-苯氧基苯甲酸溶于CH2Cl2(2mL)中，并向其中加入EDCI(0.107g，0.56mmol)，接著加入DIEA(0.048mL，0.56mmol)和得自前面步驟的芐基胺(0.10g，0.50mmol)。將反應物攪拌2小時，然后分配于CH2Cl2和NaHCO3(飽和)之間。濃縮有機層，對剩余的油狀物進行色譜純化(SiO2，CH2Cl2/5％NH3/MeOH，95∶5)，得到標題化合物，其為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)

2.30(s，3H)，2.49(br s，8H)，3.51(s，2H)，4.63(d，2H，J＝5.4Hz)，6.27(s，1H)，6.96-7.05(m，4H)，7.16(t，1H，J＝7.5Hz)，7.25(m，1H)，7.30-7.39(m，5H)，7.75-7.78(d，2H，J＝7.8Hz)。
實施例20.4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-酰胺
向攪拌的4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺(0.100g，0.2mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(0.02g，0.3mmol，60％礦物油)。將反應物攪拌10分鐘，并加入碘甲烷。將反應物再攪拌1小時，然后用NaHCO3淬滅。將反應物分配于CH2Cl2和H2O之間并濃縮有機相。通過色譜純化(SiO2，CH2Cl2/10％MeOH 2N NH3梯度)，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.63(m，4H)，7.45(d，2H，J＝7.8Hz)，7.26(t，1H，J＝8.1Hz)，7.05(d，2H，J＝7.8Hz)，6.85(m，3H)，(4.33，m，1H)，3.80(s，3H)，2.60(m，2H)，2.16(s，3H)，1.89(m，2H)，1.60(m，2H)，1.07(m，4H)。
實施例21.4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸甲基-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-酰胺
按照類似于4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-酰胺的方式，由4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺開始，制備標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.6(m，4H)，7.47(d，2H，J＝7.8Hz)，7.28(t，1H，J＝8.1Hz)，7.05(d，2H，J＝7.8Hz)，6.85(m，3H)，4.55(m，3H)，3.80(s，3H)，3.07(m，2H)，2.89(s，3H)，2.21(s，3H)，2.10-1.89(m，8H)。
實施例22.4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺 按照類似于實施例4的方式制備標題化合物，得到棕色固體。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.0(t，1H，J＝6.0Hz)，8.11(d，2H，J＝8.7Hz)，7.77(m，4H)，7.22(t，1H，J＝8.1Hz)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)，6.92(d，1H，J＝7.5Hz)，6.80(s，1H)，6.70(d，1H，J＝7.2Hz)，4.52(dt，1H，J＝5.1Hz)，3.81(s，3H)，3.00(m，2H)，2.16(s，3H)，2.00-1.72(m，8H)。
實施例23.4-環(huán)己基-N-甲基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺
按實施例4中所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為棕色半固體。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.51-7.11(m，4H)，7.04-6.60(m，4H)，4.80-4.41(m，2H)，4.37-4.23(m，2H)，3.11-2.82(m，2H)，2.76-2.64(m，2H)，2.58-2.42(m，2H)，2.36-2.21(m，8H)，2.11-0.97(m，10H)。
實施例24.聯(lián)苯-4-基甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-胺
按實施例14中所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為淡棕色半固體。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ 7.67-6.72(m，13H)，4.48-4.21(m，1H)，3.82(d，J＝12.6Hz，4H)，2.82-2.63(m，2H)，2.43-2.27(m，5H)，2.17(s，1H)，2.08-1.96(m，2H)，1.94-1.79(m，2H) 實施例25.聯(lián)苯-4-羧酸甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-酰胺
按實施例4中所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為淡棕色半固體。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.81-6.60(m，13H)，4.85-4.47(m，2H)，4.32(s，1H)，3.19-2.86(m，2H)，2.76-2.61(m，2H)，2.44-2.20(m，6H)，2.11-1.94(m，2H)，1.90-1.75(m，2H) 實施例26.[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-(3-苯氧基-芐基)-胺
按實施例14中所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為淡棕色半固體。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.44-6.56(m，13H)，4.61-4.43(m，1H)，3.76(d，J＝6.5Hz，4H)，3.18(s，1H)，2.35(s，3H)，2.28-1.83(m，10H)。
實施例27.甲基-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-(4-苯氧基-芐基)-胺
按實施例14中所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為淡棕色半固體。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ 7.44-6.62(m，13H)，4.63-4.46(m，1H)，3.48(d，J＝4.9Hz，4H)，2.32(s，3H)，2.20(s，3H)，2.15-1.88(m，10H) 實施例28.聯(lián)苯-4-基甲基-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-胺
按實施例14中所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為淡棕色半固體。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.70-6.62(m，13H)，4.62-4.49(m，1H)，3.92-3.73(m，4H)，3.24(s，1H)，2.38(s，3H)，2.31-1.90(m，10H)。
實施例29.N-甲基-N-[((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-3-苯氧基-苯甲酰胺
按實施例14中所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為淡棕色半固體。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.56-6.46(m，13H)，4.68(s，2H)，4.60-4.28(m，1H)，2.29(s，6H)，2.18-1.83(m，10H)。
實施例30.聯(lián)苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺
按實施例4中所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為淡棕色半固體。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.98-6.34(m，13H)，4.62(d，J＝5.6Hz，2H)，4.56-4.46(m，1H)，2.29(s，3H)，2.19-1.81(m，10H) 實施例31.N-甲基-N-[((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺
按實施例4中所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為淡棕色半固體。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.53-6.49(m，13H)，4.92-4.23(m，3H)，2.29(s，6H)，2.19-1.85(m，10H) 實施例32.[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-(4-苯氧基-芐基)-胺
按實施例14中所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為淡棕色半固體。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.42-6.64(m，13H)，4.65-4.45(m，1H)，3.78(s，4H)，2.35(s，3H)，2.30-1.86(m，10H) 實施例33.N-{3-[(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-芐基}-4-苯氧基-苯甲酰胺
按實施例11中所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為白色固體。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.85-6.71(m，13H)，6.33(s，1H)，4.60(d，J＝5.6Hz，2H)，4.41-4.18(m，1H)，2.92-2.72(m，2H)，2.64-2.44(m，2H)，2.18(s，2H)，2.08-1.94(m，2H)，1.89-1.70(m，2H)，0.91(s，9H) 實施例34.聯(lián)苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺
按實施例4中所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為白色固體。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.75-6.50(m，13H)，4.88-4.40(m，3H)，2.35(s，3H)，2.22-1.83(m，10H) 實施例35.4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺
在微波反應器中，將4-溴-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺鹽酸鹽(0.22gm，0.5mmol)，4-三氟甲氧基苯基硼酸(0.41gm，1mmol)，碳酸鉀(0.28gm，2mmol)和PXPd2(7mg，0.01mmol)在4mL 7∶3∶2的DME∶水∶乙醇的混合物中于150℃加熱10分鐘。將反應物分配于二氯甲烷和水之間。以甲醇(含10％NH4OH)/二氯甲烷中的梯度洗脫液進行洗脫，對有機相進行硅膠色譜純化，得到標題化合物，其為固體。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ9.09-9.00(m，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25-7.16(m，1H)，6.92-6.78(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，4.36-4.26(m，1H)，2.64-2.53(m，2H)，2.18-2.08(m，5H)，1.95-1.84(m，2H)，1.68-1.52(m，2H) 實施例36.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-4-噻吩-3-基-苯甲酰胺
以對4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為固體。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，J＝5.6Hz，1H)，8.03-7.99(m，1H)，7.88(dd，J＝32.3，8.4Hz，4H)，7.69-7.62(m，2H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91-6.79(m，3H)，4.45(d，J＝5.9Hz，2H)，4.35-4.26(m，1H)，2.63-2.53(m，2H)，2.19-2.07(m，5H)，1.94-1.84(m，2H)，1.68-1.53(m，2H)。
實施例37.4′-氟-3′-甲基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺
以對4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為固體。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ 9.03(t，J＝6.0Hz，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70-7.64(m，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.27-7.18(m，2H)，6.90-6.78(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，4.35-4.26(m，1H)，2.62-2.55(m，2H)，2.31(s，3H)，2.19-2.07(m，5H)，1.97-1.85(m，2H)，1.68-1.54(m，2H)。
實施例38.4′-氟-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺
以對4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為膠狀物。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ 9.03(t，J＝6.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85-7.74(m，3H)，7.32(t，J＝8.9Hz，2H)，7.22(t，J＝8.0Hz，2H)，6.90-6.79(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，4.36-4.25(m，1H)，2.64-2.54(m，2H)，2.19-2.07(m，5H)，1.96-1.84(m，2H)，1.68-1.54(m，2H) 實施例39.4′-氯-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺
以對4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為固體。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ9.04(t，J＝5.9Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.82-7.74(m，4H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91-6.79(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，4.37-4.26(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.19-2.08(m，5H)，1.96-1.84(m，2H)，1.68-1.55(m，2H)。
實施例40.4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺
以對4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為固體。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，J＝6.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.76-7.66(m，4H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91-6.79(m，3H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，4.36-4.26(m，1H)，3.81(s，3H)，2.63-2.54(m，2H)，2.19-2.07(m，5H)，1.97-1.84(m，2H)，1.68-1.55(m，2H)。
實施例41.4′-甲基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺
以對4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為固體。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ9.01(t，J＝6.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(t，J＝8.0Hz，2H)，6.91-6.78(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，4.36-4.26(m，1H)，2.64-2.54(m，2H)，2.35(s，3H)，2.18-2.08(m，5H)，1.96-1.85(m，2H)，1.67-1.54(m，2H)。
實施例42.3′-氯-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺
以對4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為固體。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ9.06(t，J＝5.9Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85-7.78(m，3H)，7.74-7.69(m，1H)，7.56-7.44(m，2H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91-6.79(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，4.38-4.27(m，1H)，2.64-2.55(m，2H)，2.21-2.08(m，5H)，1.98-1.84(m，2H)，1.70-1.56(m，2H) 實施例43.4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺
以對4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為固體。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ9.09(t，J＝6.0Hz，1H)，8.07-7.97(m，5H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.79(m，3H)，4.47(d，J＝5.9Hz，2H)，4.37-4.26(m，1H)，3.26(s，3H)，2.63-2.54(m，2H)，2.19-2.08(m，5H)，1.95-1.85(m，2H)，1.69-1.54(m，2H) 實施例44.N-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺
以對4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為固體。
1HNMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ9.09(t，J＝5.9Hz，1H)，8.67(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，7.98(dd，J＝32.3，8.5Hz，4H)，7.84-7.66(m，2H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，6.90-6.78(m，2H)，6.75-6.70(m，1H)，4.55-4.49(m，2H)，4.48-4.41(m，24H)，3.04-2.98(m，2H)，2.17(s，2H)，2.05-1.87(m，5H)，1.79-1.69(m，2H) 實施例45.4′-氟-聯(lián)苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺
按實施例4所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為固體。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63-7.53(m，4H)，7.31-7.22(m，2H)，7.14(t，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85-6.82(m，1H)，6.78-6.74(m，1H)，6.41-6.34(m，1H)，4.63(d，J＝5.6Hz，2H)，4.53(t，J＝4.9Hz，1H)，3.14(s，2H)，2.32(s，3H)，2.22-1.89(m，8H) 實施例46.4′-二甲氨基-聯(lián)苯-3-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺
采用3-溴-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺鹽酸鹽，以對4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為膠狀物。
1H NMR(400.131MHz，DMSO-d6)δ9.06(t，J＝5.9Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.74(d，J＝9.1Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92-6.78(m，5H)，4.47(d，J＝5.9Hz，2H)，4.34-4.26(m，1H)，2.95(s，6H)，2.61-2.54(m，2H)，2.17-2.06(m，5H)，1.94-1.85(m，2H)，1.65-1.55(m，2H) 實施例47.N-甲基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺
按實施例8中所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為油狀物。
1HNMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.38(m，4H)，7.29-7.16(m，3H)，7.11-6.98(m，4H)，6.89-6.74(m，2H)，4.63-4.48(m，2H)，4.38-4.27(m，1H)，2.88(s，3H)，2.66-2.56(m，2H)，2.21-2.10(m，5H)，1.98-1.84(m，2H)，1.70-1.54(m，2H) 實施例48.N-[3-(1-環(huán)丙基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺
采用[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基硅烷作為羰基等價物，按實施例11中所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為固體。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ8.91(t，J＝5.9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(t，J＝8.0Hz，2H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.06(t，J＝10.6Hz，4H)，6.90-6.78(m，3H)，4.43(d，J＝5.9Hz，2H)，4.37-4.28(m，1H)，2.83-2.74(m，2H)，2.44-2.33(m，2H)，1.92-1.81(m，2H)，1.66-1.47(m，3H)，0.44-0.37(m，2H)，0.31-0.24(m，2H) 實施例49.4-苯氧基-N-{3-[1-(四氫呋喃-3-基)-哌啶-4-基氧基]-芐基}-苯甲酰胺
按實施例11中所述的方法進行制備，得到標題化合物，其為固體。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ8.95-8.87(m，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(t，J＝7.9Hz，2H)，7.21(t，J＝7.8Hz，2H)，7.12-7.02(m，4H)，6.90-6.78(m，3H)，4.43(d，J＝5.7Hz，2H)，4.35-4.27(m，1H)，3.82-3.71(m，2H)，3.68-3.58(m，1H)，3.48-3.41(m，1H)，2.96-2.83(m，1H)，2.76-2.66(m，1H)，2.62-2.51(m，2H)，2.30-2.11(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.78-1.50(m，3H) 為了清楚理解的目的，借助于示例和實施例在某種程度上詳細地描述了本發(fā)明，但是本領域的普通技術人員應到能夠容易理解的是，根據(jù)本發(fā)明的教導，在不脫離本發(fā)明披露的構思和范圍的情況下，可以對本發(fā)明作出各種改變和修改。
權利要求
1.式I化合物或其體內(nèi)可水解的前體或藥用鹽
式中
D選自-CH2-或-O-，及
R1選自-C1-6亞烷基-NR5R6，其中R5和R6各自獨立地選自氫或-C1-6烷基，或者R5和R6與其相連的N一起選自嗎啉代或式II基團
其中m為1、2或3，且式II基團任選被＝O取代；
或者，R1選自
其中R4選自氫，-C1-6烷基，-C3-8環(huán)烷基，-C3-8環(huán)烷氧基烷基或芐基，且n為1、2或3，
R2選自氫，-C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基；
A選自-CH2-或-C(＝O)-；
R3各自獨立地選自氫，鹵素，-CN，-NO2，-CF3，-CONR7R8，-S(O)nR7，-NR7R8，-CH2NR7R8，-OR7，-CH2OR7，-NC(＝O)R7，-CO2R7，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C1-6烷氧基，-C3-8環(huán)烷基，-O-CH2-O-，或者-G-Ar，
其中G為-O-，-CH2-，-O-CH2-或者化學鍵，及
Ar選自具有0、1或2個氮原子，0或1個氧原子以及0或1個硫原子的5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，或者選自具有0、1、2或3個氮原子，0或1個氧原子以及0或1個硫原子的8-、9-或10-元稠合的芳環(huán)或雜芳環(huán)系；
其中Ar是未取代的或者具有1、2或3個取代基，所述取代基各自獨立地選自-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，鹵素，-CN，-NO2，-CF3，-CONR7R8，-S(O)nR7，-NR7R8，-CH2NR7R8，-OR7，-CH2OR7，-NC(＝O)R7或者-CO2R7；
其中R7和R8獨立地選自氫，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基或-C3-8環(huán)烷基，
條件是所述化合物不為N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-3-苯氧基-苯甲酰胺或者N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺。
2.權利要求1的化合物，其中D為-O-。
3.權利要求1的化合物，其中A為-C(＝O)-。
4.權利要求1的化合物，其中
D選自-CH2-或-O-，及
R1選自
5.化合物或其體內(nèi)可水解的前體或藥用鹽，所述化合物選自
N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽；
N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-4-丙基-苯甲酰胺；
4-環(huán)己基-N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺；
4-芐基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺；
4-芐氧基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺；
聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
N-[3-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺；
4-苯氧基-N-[3-(哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺；
4-苯氧基-N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺；
4-苯氧基-N-[3-(1-丙基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺；
N-乙基-N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺；
[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-(4-苯氧基-芐基)-胺；
(4-異丙基-芐基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-胺；
苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-胺；
(4-氯-芐基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-胺；
甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-(4-苯氧基-芐基)-胺；
N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺；
4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-酰胺；
4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸甲基-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-酰胺；
4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺；
4-環(huán)己基-N-甲基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-苯甲酰胺；
聯(lián)苯-4-基甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-胺；
聯(lián)苯-4-羧酸甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-酰胺；
[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-(3-苯氧基-芐基)-胺；
甲基-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-(4-苯氧基-芐基)-胺；
聯(lián)苯-4-基甲基-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-胺；
N-甲基-N-[((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-3-苯氧基-苯甲酰胺；
聯(lián)苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺；
N-甲基-N-[((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺；
[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-(4-苯氧基-芐基)-胺；
N-{3-[(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-芐基}-4-苯氧基-苯甲酰胺；
聯(lián)苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺；
4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-4-噻吩-3-基-苯甲酰胺；
4′-氟-3′-甲基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
4′-氟-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
4′-氯-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
4′-甲基-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
3′-氯-聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
N-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-芐基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺；
4′-氟-聯(lián)苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺；
4′-二甲氨基-聯(lián)苯-3-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
N-甲基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺；
N-[3-(1-環(huán)丙基-哌啶-4-基氧基)-芐基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，及
4-苯氧基-N-{3-[1-(四氫呋喃-3-基)-哌啶-4-基氧基]-芐基}-苯甲酰胺。
6.一種治療或預防對MCH1受體的調(diào)節(jié)是有益的疾病或病癥的方法，該方法包括對患有所述疾病或病癥的患者給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
7.權利要求6的方法，其中所述疾病或病癥為情緒變化，焦慮，抑郁，泛化性焦慮癥，恐慌發(fā)作，驚恐性障礙，強迫癥和雙相性精神障礙，肥胖癥及相關病癥，進食障礙，精神障礙，神經(jīng)障礙和疼痛。
8.一種治療或預防情緒變化，焦慮，抑郁，泛化性焦慮癥，恐慌發(fā)作，驚恐性障礙，強迫癥和雙相性精神障礙，肥胖癥及相關病癥，進食障礙，精神障礙，神經(jīng)障礙和疼痛的方法，該方法包括對患有上述疾病或病癥的患者給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
9.一種藥物組合物，包含藥學上可接受的稀釋劑、潤滑劑或載體以及權利要求1的化合物。
10.一種治療或預防對MCH1受體的調(diào)節(jié)是有益的疾病或病癥的方法，該方法包括對患有所述疾病或病癥的患者給藥治療有效量的權利要求9的藥物組合物。
11.權利要求10的方法，其中所述疾病或病癥為情緒變化，焦慮，抑郁，泛化性焦慮癥，恐慌發(fā)作，驚恐性障礙，強迫癥和雙相性精神障礙，肥胖癥及相關病癥，進食障礙，精神障礙，神經(jīng)障礙和疼痛。
12.權利要求1的化合物在治療或預防對MCH1受體的調(diào)節(jié)是有益的疾病或病癥中的用途。
13.權利要求12的用途，其中所述疾病或病癥為情緒變化，焦慮，抑郁，泛化性焦慮癥，恐慌發(fā)作，驚恐性障礙，強迫癥和雙相性精神障礙，肥胖癥及相關病癥，進食障礙，精神障礙，神經(jīng)障礙和疼痛。
14.權利要求1的化合物在制備用于治療或預防對MCH1受體的調(diào)節(jié)是有益的疾病或病癥的藥物中的用途。
15.權利要求14的用途，其中所述疾病或病癥為情緒變化，焦慮，抑郁，泛化性焦慮癥，恐慌發(fā)作，驚恐性障礙，強迫癥和雙相性精神障礙，肥胖癥及相關病癥，進食障礙，精神障礙，神經(jīng)障礙和疼痛。
全文摘要
式I化合物或其藥用鹽，式中R1、D、R2、A和R3如說明書中所述，制備方法，包含它的組合物及其使用方法。
文檔編號C07D451/06GK101184753SQ200680019146
公開日2008年5月21日 申請日期2006年5月29日 優(yōu)先權日2005年5月31日
發(fā)明者迪恩·布朗, 威廉·C·布萊克韋爾, 弗朗西斯·M·麥克拉倫, 沃爾克·施內(nèi)克, 里德·W·史密斯, 加里·斯蒂爾曼, 霞 王, 麗貝卡·A·厄巴尼克, 史蒂文·韋索洛夫斯基 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司