專(zhuān)利名稱(chēng)：新穎的7-(取代)-8-(取代)-9-[(取代的甘氨酰)酰氨基]-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-7-(取代)-8-(取代)-9-[[(取代氨基)取代]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a，-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺類(lèi)，此后稱(chēng)作7-(取代)-8-(取代)-9-[(取代的甘氨酰)酰氨基]-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素類(lèi)，它對(duì)包括抗四環(huán)素的生物體在內(nèi)的廣譜生物體顯示了抗菌活性，并且作為抗菌素是有用的。
本發(fā)明也涉及用于制備本發(fā)明新穎化合物的新穎的9-[(鹵代?；?酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素中間體，以及制備新穎化合物和中間體化合物的新穎方法。
本發(fā)明涉及具有抗菌活性的新穎的7-(取代)-8-(取代)-9-[(取代的甘氨酰)酰氨基]-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素類(lèi)，以式Ⅰ和Ⅱ表示;涉及將這些化合物用于治療溫血?jiǎng)游锔腥拘约膊〉姆椒?涉及含有這些化合物的藥物制劑;涉及新穎的中間體化合物和這些化合物的制備方法。更具體地，本發(fā)明涉及式Ⅰ和Ⅱ的化合物，它們對(duì)耐四環(huán)素菌株具有增進(jìn)的抗菌活性，并且對(duì)于通常對(duì)四環(huán)素敏感的菌株具有高水平的活性。
在式Ⅰ和Ⅱ中，X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自溴，氯，氟和碘;
R選自氫;選自溴，氯，氟和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當(dāng)R＝-NR1R2時(shí)R1＝氫，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基;且當(dāng)R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當(dāng)R1＝正丙基，R2＝正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當(dāng)R1＝1-甲乙基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當(dāng)R1＝正丁基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當(dāng)R1＝1-甲丙基，R2＝2-甲丙基;
R3選自氫;選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基基團(tuán);選自巰甲基，α-巰乙基，α-巰基-1-甲基-1-乙基，α-巰丙基和α-巰丁基的α-巰基(C1-C4)烷基基團(tuán);選自羥甲基，α-羥乙基，α-羥基-1-甲乙基，α-羥丙基和α-羥丁基的α-羥(C1-C4)烷基基團(tuán);羧基(C1-C8)烷基基團(tuán);選自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基團(tuán);取代的(C6-C10)芳基基團(tuán)(取代基選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基和羧基);選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基團(tuán);取代的(C7-C9)芳烷基基團(tuán)[取代基選自鹵素，(C1-C4)烷基，硝基，羥基，氨基，單或二取代的(C1-C4)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺?；杌汪然鵠;
R4選自氫和選自甲基，乙丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基和己基的(C1-C6)烷基;
當(dāng)R3與R4不同，不對(duì)稱(chēng)的碳原子立體化學(xué)(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或?qū)τ钞悩?gòu)體(L或D);
W選自氨基;羥氨基;(C1-C12)直鏈或支鏈烷基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基，2，2-二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基，1-甲基-1-乙丙基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基)以及所述支鏈烷基單取代氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體;(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自環(huán)丙基，反式-1，2-二甲基環(huán)丙基，順式-1，2-二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，二環(huán)[2.2.1]-庚-2-基，和二環(huán)[2.2.1]辛-2-基)以及所述(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體;[(C4-C10)環(huán)烷基]烷基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自(環(huán)丙基)甲基，(環(huán)丙基)乙基，(環(huán)丁基)甲基，(反式-2-甲基環(huán)丙基)甲基，和(順式-2-甲基環(huán)丁基)甲基);(C3-C10)鏈烯基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自烯丙基，3-丁烯，2-丁烯(順式或反式)，2-戊烯基，4-辛烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-環(huán)戊烯基和2-環(huán)己烯基);(C6-C10)芳基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自苯基和萘基);(C7-C10)芳烷基氨基基團(tuán)(取代基選自芐基，2-苯乙基，1-苯乙基，2-(萘基)甲基，1-(萘基)甲基和苯丙基);取代的(C6-C10)芳基單取代氨基基團(tuán)[取代基選自(C1-C5)?；?，(C1-C5)酰氨基，(C1-C4)烷基，單或雙取代的(C1-C8)烷氧基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C4)烷基磺?；?，氨基，羧基，氰基，鹵素，羥基，硝基和三鹵代(C1-C3)烷基];直鏈或支鏈對(duì)稱(chēng)二取代的(C2-C14)烷氧基基團(tuán)(取代基選自二甲基，二乙基，二異丙基，二正丙基，二丁基和二異丁基);對(duì)稱(chēng)二取代的(C3-C14)環(huán)烷氨基基團(tuán)(取代基選自二環(huán)丙基，二環(huán)丁基，二環(huán)戊基，二環(huán)己基和二環(huán)庚基);直鏈或支鏈非對(duì)映稱(chēng)二取代的(C3-C14)烷氨基基團(tuán)，其中取代基中的碳原子總數(shù)不超過(guò)14，非對(duì)稱(chēng)二取代的(C4-C14)環(huán)烷氧基基團(tuán)，其中取代基中的碳原子總數(shù)不超過(guò)14;(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團(tuán)(取代基選自吖丙啶基，氮雜環(huán)丁基，吡咯烷基，哌啶基，4-甲基哌啶基，2-甲基吡咯烷基，順式-3，4-二甲基吡咯烷基，反式-3，4-二甲基吡咯烷基，2-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-2-基，5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-5-基，2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-7-基，2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)以及所述(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團(tuán)的非對(duì)映體和對(duì)映體;選自嗎啉基和1-氮雜-5-氧代環(huán)庚烷的1-氮雜氧雜環(huán)烷基(azaoxacycloalkyl);取代的1-氮雜氧雜環(huán)烷基基團(tuán)(取代基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基，3-(C1-C3)烷基異噁唑烷基，四氫噁嗪基和3，4-二氫噁嗪基);選自哌嗪基，2-(C1-C3)烷基哌嗪基，4-(C1-C3)烷基哌嗪基，2，4-二甲基哌嗪基，4-(C1-C4)烷氧哌嗪基，4-(C6-C10)芳氧哌嗪基，4-羥基哌嗪基，2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2，3-二氮雜-3-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-基，2，5-二氮雜-5，7-二甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-基的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團(tuán)以及所述的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團(tuán)的非對(duì)映體和對(duì)映體;選自硫代嗎啉基，2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基和3-(C3-C6)環(huán)烷基硫代嗎啉基的1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代的1-氮雜硫代環(huán)烷基基團(tuán);選自1-咪唑基，2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，1-吡咯基，2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基，3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基，吲哚基，1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，4-(1，2，4-三唑基)，1-四唑基，2-四唑基和苯并咪唑的N-吡咯基和取代的N-吡咯基基團(tuán);選自2-或3-呋喃氨基，2-或3-噻吩氨基，2-，3-或4-吡啶氨基，2-或5-噠嗪氨基，2-吡嗪氨基，2-(咪唑基)氨基，(苯并咪唑基)氨基，和(苯并噻唑基)氨基的(雜環(huán))氨基基團(tuán)以及由選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的取代基取代的上述定義的(雜環(huán))氨基基團(tuán);選自2-或3-呋喃甲基氨基，2-或3-噻吩甲基氨基，2-，3-或4-吡啶甲基氨基，2-或5-噠嗪甲基氨基，2-吡嗪甲基氨基，2-(咪唑基)甲基氨基，(苯并咪唑基)甲基氨基，和(苯并噻唑基)甲基氨基的(雜環(huán))甲基氨基基團(tuán)，以及由選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的取代基取代的上述定義的(雜環(huán))甲基氨基基團(tuán);選自氨基乙酸，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸，和β-氨基丁酸的羧基(C2-C4)烷氨基基團(tuán)，以及所述羧基(C2-C4)烷氨基基團(tuán)的對(duì)映體;(C1-C4)烷氧羰基氨基基團(tuán)(取代基選自甲氧羰基，乙氧羰基，烯丙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，1，1-二甲基乙氧羰基，正丁氧羰基，和2-甲基丙氧羰基);(C1-C4)烷氧氨基基團(tuán)(取代基選自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基，正丁氧基，2-甲基丙氧基，和1，1-二甲基乙氧基);選自環(huán)丙氧基，反式-1，2-二甲基環(huán)丙氧基，順式-1，2-二甲基環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基，環(huán)庚氧基，環(huán)辛氧基，二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基，二環(huán)[2.2.2]辛-2-基氧基的(C3-C8)環(huán)烷氧氨基基團(tuán)，以及所述(C3-C8)環(huán)烷氧氨基基團(tuán)的非對(duì)映體和對(duì)映體;選自苯氧氨基，1-萘氧氨基和2-萘氧氨基的(C6-C10)芳氧氨基基團(tuán);(C7-C11)芳烷氧基氨基基團(tuán)(取代基選自芐氧基，2-苯基乙氧基，1-苯基乙氧基，2-(萘基)甲氧基，1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基);
R5可以是選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，選自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團(tuán)選自具有1個(gè)N、O、S或Se雜原子的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)，并任意稠合有一個(gè)苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二個(gè)N、S、O或Se雜原子的五元芳香環(huán)，任意稠合有一個(gè)苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲哚基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，C6-芳基;取代C6-芳基(取代基選自鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基;(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁內(nèi)酰胺，ν-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3個(gè)N、S、O或Se雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基、噠嗪基，吡嗪基，對(duì)稱(chēng)-三嗪基，非對(duì)稱(chēng)-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基，或者是具有一個(gè)或二個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基，2-二氧代硫代嗎啉基;或者-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基，β-萘基;R6選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團(tuán)選自具有一個(gè)N、O、S或Se雜原子的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)，并任意稠合有一個(gè)苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z＝N，O，S或Se
如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或哂唑基，或者是具有2個(gè)N、S、O或Se雜原子的五元芳香環(huán)，并任意稠合有一個(gè)苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，C6-芳基;取代C6-芳基(取代基選自鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁內(nèi)酰胺，ν-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3個(gè)N、S、O或Se雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基、噠嗪基，吡嗪基，對(duì)稱(chēng)-三嗪基，非對(duì)稱(chēng)-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基，或者是具有一個(gè)或二個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基或2-二氧代硫代嗎啉基;或-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基，β-萘基;條件是R5和R6不能都為氫;或者R5和R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直鏈或支鏈]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(左旋或右旋)脯氨基，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學(xué)上可接受的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物。
優(yōu)選的化合物是如結(jié)構(gòu)式Ⅰ和Ⅱ所示的化合物，其中X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自溴，氯，氟和碘;
R選自氫;選自溴，氯，氟和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當(dāng)R＝-NR1R2時(shí)R1＝氫，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;且當(dāng)R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
R3選自氫;選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基基團(tuán);選自羥甲基，α-羥乙基，α-羥基-1-甲乙基，α-羥丙基和α-羥丁基的α-羥(C1-C4)烷基基團(tuán);羧基(C1-C8)烷基基團(tuán);選自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基團(tuán);取代的(C6-C10)芳基基團(tuán)(取代基選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧羰基，和羧基);選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基團(tuán);取代的(C7-C9)芳烷基基團(tuán)[取代基選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺?；?，氰基和羧基];
R4選自氫和選自甲基，乙丙基，異丙基，丁基和異丁基，的(C1-C4)烷基;
當(dāng)R3與R4不同，不對(duì)稱(chēng)碳原子的立體化學(xué)(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或?qū)τ钞悩?gòu)體(L或D);
W選自氨基;羥氨基;(C1-C12)直鏈或支鏈烷基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基，2，2-二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基，1-甲基-1-乙丙基，庚基，辛基，壬基，癸基)以及所述支鏈烷基單取代氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體;(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自環(huán)丙基，反式-1，2-二甲基環(huán)丙基，順式-1，2-二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基)以及所述(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體;[(C4-C10)環(huán)烷基]烷基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自(環(huán)丙基)甲基，(環(huán)丙基)乙基，(環(huán)丁基)甲基，(反式-2-甲基環(huán)丙基)甲基，和(順式-2-甲基環(huán)丁基)甲基);(C3-C10)鏈烯基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自烯丙基，3-丁烯，2-丁烯(順式或反式)，2-戊烯基，4-辛烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-環(huán)戊烯基和2-環(huán)己烯基);(C7-C10)芳烷基氨基基團(tuán)(取代基選自芐基，2-苯乙基，1-苯乙基，2-(萘基)甲基，1-(萘基)甲基和苯丙基);直鏈或支鏈對(duì)稱(chēng)二取代的(C2-C14)烷氨基基團(tuán)(取代基選自二甲基，二乙基，二異丙基，二正丙基，二丁基和二異丁基);對(duì)稱(chēng)二取代的(C3-C14)環(huán)烷氨基基團(tuán)(取代基選自二環(huán)丙基，二環(huán)丁基，二環(huán)戊基，二環(huán)己基和二環(huán)庚基);直鏈或支鏈非對(duì)映稱(chēng)二取代的(C3-C14)烷氨基基團(tuán)，其中取代基中的碳原子總數(shù)不超過(guò)14，非對(duì)稱(chēng)二取代的(C4-C14)環(huán)烷氨基基團(tuán)，其中取代其中的碳原子總數(shù)不超過(guò)14;(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團(tuán)(取代基選自吖丙啶基，氮雜環(huán)丁基，吡咯烷基，哌啶基，4-甲基哌啶基，2-甲基吡咯烷基，順式-3，4-二甲基吡咯烷基，反式-3，4-二甲基吡咯烷基，2-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-2-基，5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-5-基，2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-7-基，2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)以及所述(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團(tuán)的非對(duì)映體和對(duì)映體;選自嗎啉基和1-氮雜-5-氧代環(huán)庚烷的1-氮雜氧雜環(huán)烷基;取代的1-氮雜氧雜環(huán)烷基基團(tuán)(取代基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基，3-(C1-C3)烷基異噁唑烷基，四氫噁嗪基和3，4-二氫噁嗪基);選自哌嗪基，2-(C1-C3)烷基哌嗪基，4-(C1-C3)烷基哌嗪基，2，4-二甲基哌嗪基，4-(C1-C4)烷氧哌嗪基，2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2，3-二氮雜-3-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-基的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團(tuán)，以及所述的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團(tuán)的非對(duì)映體和對(duì)映體;選自硫代嗎啉基，2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基和3-(C3-C6)環(huán)烷基硫代嗎啉基的1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代的1-氮雜硫代環(huán)烷基基團(tuán);選自1-咪唑基，2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，1-吡咯基，2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基，3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基，吲哚基，1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，4-(1，2，4-三唑基)的N-吡咯基和取代的N-吡咯基基團(tuán);選自2-或3-呋喃甲基氨基，2-或3-噻吩甲基氨基，2-，3-或4-吡啶甲基氨基，2-或5-噠嗪甲基氨基，2-吡嗪甲基氨基，2-(咪唑基)甲基氨基，(苯并咪唑基)甲基氨基，和(苯并噻唑基)甲基氨基的(雜環(huán))甲基氨基基團(tuán)，以及由選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的取代基取代的上述定義的(雜環(huán))氨基基團(tuán);選自氨基乙酸，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸，和β-氨基丁酸的羧基(C2-C4)烷氨基基團(tuán)，以及所述羧基(C2-C4)烷氨基基團(tuán)的對(duì)映體;(C1-C4)烷氧羰基氨基基團(tuán)(取代基選自甲氧羰基，乙氧羰基，烯丙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，1，1-二甲基乙氧羰基，正丁氧羰基，和2-甲基丙氧羰基);(C1-C4)烷氧氨基基團(tuán)(取代基選自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基，正丁氧基，2-甲基丙氧基，和1，1-二甲基乙氧基);選自環(huán)丙氧基，反式-1，2-二甲基環(huán)丙氧基，順式-1，2-二甲基環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基，環(huán)庚氧基，環(huán)辛氧基，二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基，二環(huán)[2.2.2]辛-2-基氧基的(C3-C8)環(huán)烷氧氨基基團(tuán)，以及所述(C3-C8)環(huán)烷氧氨基基團(tuán)的非對(duì)映體和對(duì)映體;(C7-C11)芳烷氧基氨基基團(tuán)(取代基選自芐氧基，2-苯基乙氧基，1-苯基乙氧基，2-(萘基)甲氧基，1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基);
R5可以是選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團(tuán)選自具有1個(gè)N、O、S或Se雜原子的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)，并任意稠合有一個(gè)苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二個(gè)N、S、O或Se雜原子的五元芳香環(huán)，并任意稠合有一個(gè)苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，C6-芳基;(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁內(nèi)酰胺，ν-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3個(gè)N、S、O或Se雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基、噠嗪基，吡嗪基，對(duì)稱(chēng)-三嗪基，非對(duì)稱(chēng)-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基，或者-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基，β-萘基;
R6選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團(tuán)選自具有一個(gè)N、O、S或Se雜原子的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)，并任意稠合有一個(gè)苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二個(gè)N、S、O或Se雜原子的五元芳香環(huán)，并任意稠合有一個(gè)苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲哚基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，C6-芳基;(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁內(nèi)酰胺，ν-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3個(gè)N、S、O或Se雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基、噠嗪基，吡嗪基，對(duì)稱(chēng)-三嗪基，非對(duì)稱(chēng)-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基;或-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基或β-萘基;條件是R5和R6不能都為氫;或者R5和R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直鏈或支鏈]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(左旋或右旋)脯氨基，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學(xué)上可接受的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物。
特別優(yōu)選的化合物是如上述式Ⅰ和Ⅱ的化合物，其中X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自溴，氯和碘;
R選自氫;選自溴，氯，氟和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當(dāng)R＝-NR1R2時(shí)R1＝氫，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基;且當(dāng)R1＝甲基或乙基，
R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
R3選自氫;選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基和己基的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán);選自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基團(tuán);選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基團(tuán);
R4選自氫和選自甲基，乙丙基，異丙基和丁基，異丁基，的(C1-C4)烷基;
當(dāng)R3與R4不同，不對(duì)稱(chēng)碳原子的立體化學(xué)(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或?qū)τ钞悩?gòu)體(L或D);
W選自氨基;(C1-C12)直鏈或支鏈烷基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基，2，2-二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基，1-甲基-1-乙丙基，庚基)以及所述支鏈烷基單取代氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體;(C3-C5)環(huán)烷基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自環(huán)丙基，反式-1，2-二甲基環(huán)丙基，順式-1，2-二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基)以及所述(C3-C5)環(huán)烷基單取代氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體;[(C4-C10)環(huán)烷基]烷基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自(環(huán)丙基)甲基，(環(huán)丙基)乙基和(環(huán)丁基)甲基)(C3-C10)鏈烯基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自烯丙基，3-丁烯，2-丁烯(順式或反式)，2-戊烯基，4-辛烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-環(huán)戊烯基和2-環(huán)己烯基);(C7-C10)芳烷基氨基基團(tuán)(取代基選自芐基，2-苯乙基，1-苯乙基，2-(萘基)甲基，1-(萘基)甲基和苯丙基);直鏈或支鏈對(duì)稱(chēng)二取代的(C2-C14)烷氨基基團(tuán)(取代基選自二甲基，二乙基，二異丙基和二正丙基);直鏈或支鏈非對(duì)映稱(chēng)二取代的(C3-C14)烷氨基基團(tuán)，其中取代基中的碳原子總數(shù)不超過(guò)14，非對(duì)稱(chēng)二取代的(C4-C14)環(huán)烷氨基基團(tuán)，其中取代基中的碳原子總數(shù)不超過(guò)14;(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團(tuán)(取代基選自吖丙啶基，氮雜環(huán)丁基，吡咯烷基，哌啶基，4-甲基哌啶基，2-甲基吡咯烷基，順式-3，4-二甲基吡咯烷基，反式-3，4-二甲基吡咯烷基)以及所述(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團(tuán)的非對(duì)映體和對(duì)映體;選自嗎啉基和1-氮雜-5-氧代環(huán)庚烷的1-氮雜氧雜環(huán)烷基;取代的1-氮雜氧雜環(huán)烷基基團(tuán)(取代基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基，3-(C1-C3)烷基異噁唑烷基和四氫噁嗪基);選自哌嗪基，2-(C1-C3)烷基哌嗪基，4-(C1-C3)烷基哌嗪基，2，4-二甲基哌嗪基，2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2，3-二氮雜-3-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-基的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團(tuán)以及所述的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團(tuán)的非對(duì)映體和對(duì)映體;選自硫代嗎啉基和2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基的1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代的1-氮雜硫代環(huán)烷基基團(tuán);選自1-咪唑基，吲哚基，1-(1，2，3-三唑基)和4-(1，2，4-三唑基)的N-吡咯基和取代的N-吡咯基基團(tuán);選自2-或3-呋喃甲基氨基，2-或3-噻吩甲基氨基和2-，3-或4-吡啶甲基氨基的(雜環(huán))甲基氨基基團(tuán)，(C1-C4)烷氧羰基氨基基團(tuán)(取代基選自甲氧羰基，乙氧羰基，烯丙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，1，1-二甲基乙氧羰基，正丁氧羰基，和2-甲基丙氧羰基);(C1-C4)烷氧氨基基團(tuán)(取代基選自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基，正丁氧基，2-甲基丙氧基，和1，1-二甲基乙氧基);(C7-C11)芳烷氧基氨基基團(tuán)(取代基選自芐氧基，2-苯基乙氧基，1-苯基乙氧基，2-(萘基)甲氧基，1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基);
R5選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團(tuán)選自具有1個(gè)N、O、S或Se雜原子的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)，并任意稠合有一個(gè)苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二個(gè)N、S、O或Se雜原子的五元芳香環(huán)，并任意稠合有一個(gè)苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基;或者-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基，β-萘基;
R6選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團(tuán)選自具有一個(gè)N、O、S或Se雜原子的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)，并任意稠合有一個(gè)苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z＝N，O，S或Se
如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二個(gè)N、S、O或Se雜原子的五元芳香環(huán)，并任意稠合有一個(gè)苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基;或-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基，β-萘基;條件是R5和R6不能都為氫;或者R5和R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直鏈或支鏈]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(左旋或右旋)脯氨基，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學(xué)上可接受的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物。
特別有價(jià)值的化合物是如上式Ⅰ和Ⅱ所述的化合物，其中X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自氯和氟;
R選自氫;選自氯和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當(dāng)R＝-NR1R2和R1＝甲基或乙基時(shí)，R2＝甲基和乙基，R3選自氫;選自甲基和乙基的直鏈或支鏈(C1-C2)烷基基團(tuán);
R4選自氫和選自甲基和乙基的(C1-C6)烷基;
當(dāng)R3與R4不同，不對(duì)稱(chēng)碳原子的立體化學(xué)(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或?qū)τ钞悩?gòu)體(L或D);
W選自氨基;(C1-C4)直鏈或支鏈烷基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基和1-甲丙基)，(C3-C4)環(huán)烷基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自環(huán)丙基和環(huán)丁基)(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團(tuán)(取代基選自吡咯烷基，哌啶基和4-甲基哌啶基);選自嗎啉基的1-氮雜氧雜環(huán)烷基;選自哌嗪基和4-(C1-C3)烷基哌嗪基的[1，n]-二氮環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團(tuán);選自1-咪唑基，2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基和3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基的N-吡咯基和取代的N-吡咯基基團(tuán);所述雜環(huán)選自2-，3-，4-吡啶甲基氨基的(雜環(huán))甲基氨基基團(tuán);選自氨基乙酸，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸和β-氨基丁基的羧基(C2-C4)烷氨基基團(tuán)以及所述羧基(C2-C4)烷氨基基團(tuán)對(duì)映體;
R5選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;
R6選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;條件是R5和R6不能都為氫;或者R5和R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直鏈或支鏈]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(左旋或右旋)脯氨酸，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學(xué)上可接受的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物。
本發(fā)明也包括對(duì)制備上述式Ⅰ和Ⅱ化合物有用的中間體。這些中間體包括具有式Ⅲ的那些
其中Y選自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是選自溴，氯，氟和碘的鹵素;
X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自溴，氯，氟和碘;
R選自氫;選自溴，氯，氟和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當(dāng)R＝-NR1R2和R1＝氫時(shí)，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基;且當(dāng)R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當(dāng)R1＝正丙基，R2＝正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當(dāng)R1＝1-甲乙基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當(dāng)R1＝正丁基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當(dāng)R1＝1-甲丙基，R2＝2-甲丙基;
R3選自氫;選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基基團(tuán);選自巰甲基，α-巰乙基，α-巰基-1-甲基-1-乙基，α-巰丙基和α-巰丁基的α-巰基(C1-C4)烷基基團(tuán);選自羥甲基，α-羥乙基，α-羥基-1-甲乙基，α-羥丙基和α-羥丁基的α-羥(C1-C4)烷基基團(tuán);羧基(C1-C8)烷基基團(tuán);選自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基團(tuán);取代的(C6-C10)芳基基團(tuán)(取代基選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氧基和羧基);選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基團(tuán);取代的(C7-C9)芳烷基基團(tuán)[取代基選自鹵素，(C1-C4)烷基，硝基，羥基，氨基，單或二取代的(C1-C4)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺?；?，氰基和羧基];
R4選自氫和選自甲基，乙丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基和己基的(C1-C6)烷基;
當(dāng)R3與R4不同，不對(duì)稱(chēng)碳原子的立體化學(xué)(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或?qū)τ钞悩?gòu)體(L或D);以及藥理學(xué)上可接受的有機(jī)和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物。
優(yōu)選的化合物是如上式Ⅲ的化合物，其中Y選自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是選自溴，氯，氟和碘的鹵素;
X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自溴，氯，氟和碘;
R選自氫;選自溴，氯，氟和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當(dāng)R＝-NR1R2和R1＝氫時(shí)，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
且當(dāng)R1＝甲基或者乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
R3選自氫;選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基基團(tuán);選自羥甲基，α-羥乙基，α-羥基-1-甲乙基，α-羥丙基和α-羥丁基的α-羥(C1-C4)烷基基團(tuán);羧基(C1-C8)烷基基團(tuán);選自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基團(tuán);取代的(C6-C10)芳基基團(tuán)(取代基選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧羰基，羧基);選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基團(tuán);取代的(C7-C9)芳烷基基團(tuán)[取代基選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺?；?，氰基和羧基];
R4選自氫和選自甲基，乙丙基，異丙基，丁基和異丁基的(C1-C4)烷基;
當(dāng)R3與R4不同，不對(duì)稱(chēng)碳原子的立體化學(xué)(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或?qū)τ钞悩?gòu)體(L或D);以及藥理學(xué)上可接受的有機(jī)和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物。
特別優(yōu)選的化合物是如上式Ⅲ的化合物，其中Y選自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是選自溴，氯，氟和碘的鹵素;
X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自溴，氯，氟和碘;
R選自氫;選自溴，氯和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當(dāng)R＝-NR1R2和R1＝氫時(shí)，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基;且當(dāng)R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;
R3選自氫;選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基和己基的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團(tuán);選自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基團(tuán);選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基團(tuán);
R4選自氫和選自甲基，乙丙基，異丙基，丁基和異丁基的(C1-C4)烷基;
當(dāng)R3與R4不同，不對(duì)稱(chēng)碳原子的立體化學(xué)(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或?qū)τ钞悩?gòu)體(L或D);以及藥理學(xué)上可接受的有機(jī)和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物。
特別有價(jià)值的化合物是如上式Ⅲ的化合物，其中Y選自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是選自溴，氯，氟和碘的鹵素;
X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自氯和氟;
R選自氫;選自氯和碘的鹵素;或R＝-NR1R2;
且當(dāng)R＝-NR1R2和R1＝甲基或乙基時(shí)，R2甲基和乙基;
R3選自氫;選自甲基和乙基的直鏈或支鏈(C1-C2)烷基基團(tuán);
R4選自氫和選自甲基和乙基的(C1-C6)烷基;
當(dāng)R3與R4不同，不對(duì)稱(chēng)碳原子的立體化學(xué)(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或?qū)τ钞悩?gòu)體(L或D);以及藥理學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)和有機(jī)鹽或金屬配合物。
本發(fā)明的新穎化合物可按下列流程制備
1a.R＝NR2R3，R2＝R31b.R＝NR2R3，R2≠R31c.R＝X，X＝鹵素，氫式1中所述的起始9-疊氮基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，1，按流程Ⅰ制備。
按流程Ⅰ，將溶于0.1N甲醇氯化氫的9-氨基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素2，或無(wú)機(jī)酸或鹵鹽，用過(guò)量的亞硝酸正丁酯在-20℃至+45℃處理5分鐘至8小時(shí)，以得到9-二氮鎓-7-取代-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，3，或無(wú)機(jī)酸或鹵鹽。將生成的二氮鎓化合物，3，或無(wú)機(jī)酸或鹵鹽，溶于0.1N甲醇氯化氫，用1當(dāng)量的疊氮化鈉在-5℃至+50℃處理5分鐘至8小時(shí)，以得到相應(yīng)的9-疊氮基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，1，或無(wú)機(jī)酸或鹵鹽。
按照流程Ⅱ，用一強(qiáng)酸，如硫酸，氫氯酸，甲磺酸，三氟磺酸，氫溴酸，氫碘酸，或氟化氫，在-5℃至40℃處理9-疊氮基-7-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，1，或無(wú)機(jī)酸或鹵鹽達(dá)5分鐘至12小時(shí)，以制備9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，4或其無(wú)機(jī)酸或鹵鹽。
9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，4，或其無(wú)機(jī)酸或鹵鹽，能如流程Ⅲ所述被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。
按照流程Ⅲ，用下式酰氯在室溫處理9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，4，或其無(wú)機(jī)酸或鹵鹽達(dá)0.5-2小時(shí)
其中R3，R4，W和X如上述定義;在合適的酸清除劑存在下，在合適的溶劑中，以生成相應(yīng)的9-[(取代的甘氨酸)酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，5，或其無(wú)機(jī)酸或鹵鹽。
酸清除劑選自碳酸氫鈉，乙酸鈉，吡啶，三乙胺，N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N，O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，碳酸鉀，堿性離子交換樹(shù)脂或其相當(dāng)物。
溶劑選自水，四氫呋喃，N-甲基吡咯烷酮，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，六甲基磷酰胺，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶酮，1，2-二甲氧基-乙烷或其相當(dāng)物。
另一可供選擇的方法是按照流程Ⅲ，用下式直鏈或支鏈α-鹵代?；u處理9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，4，或其無(wú)機(jī)酸或鹵鹽;
其中R3，R4和Y如上定義，Q是選自溴，氯，氟和碘的鹵素，如溴代乙?；澹却阴；?，2-溴代丙?；蚱湎喈?dāng)物;在適宜的酸清除劑存在下，在適宜的溶劑中，生成相應(yīng)的9-[(鹵代?；?酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，6，或其無(wú)機(jī)酸或鹵鹽。
鹵素，Y，和鹵化物，Q在鹵代酰基鹵中可以是相同或不同的鹵素，并選自溴，氯，碘和氟;Y是(CH2)nX′，n＝0-5且X′是鹵素。
酸清除劑和合適的溶劑如上述定義。
9-[(鹵代?；?酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，6，或其無(wú)機(jī)酸或鹵鹽，在氮?dú)猓瑲鍤饣蚝舛栊詺夥障?，用式WH的親核試劑處理，其中W如上述定義，如胺類(lèi)或取代的胺類(lèi)或其相當(dāng)物，在合適的溶劑中生成相應(yīng)的9-[取代的甘氨酰)酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，5，其無(wú)機(jī)酸或鹵鹽。
按照流程Ⅳ，在甲醛和任一式R5NH2伯胺如甲胺，乙胺，芐胺，甘氨酸甲酯，(L或D)賴(lài)氨酸，(L或D)丙氨酸或它們?nèi)〈耐?lèi)物的存在下，將化合物5選擇性地N-烷基化;或在一式R5R6H仲胺如嗎啉，吡咯烷，哌啶或它們?nèi)〈耐?lèi)物存在下得到相應(yīng)的Mannich堿加合物，7。
9-[(取代的甘氨酸)酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素可以金屬離子配合物，如鋁，鈣，鐵，鎂，錳和復(fù)合鹽的形式得到;使用對(duì)本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的方法得到無(wú)機(jī)和有機(jī)鹽以及相應(yīng)的Mannich堿加合物(Richard C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，411-415，1989)。優(yōu)選地，7-(取代)-8-(取代)-9-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素以無(wú)機(jī)鹽形式得到，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽或硫酸鹽;或有機(jī)鹽如乙酸酯，苯甲酸酯，檸檬酸酯，半胱氨酸酯或其它氨基酸酯，富馬酸酯，甘醇酸酯，馬來(lái)酸酯，琥珀酸酯，酒石酸酯，烷基磺酸酯或芳基磺酸酯。根據(jù)所用酸的化學(xué)計(jì)算，用C(4)-二甲氨基基團(tuán)(1當(dāng)量酸)或與C(4)-二甲氨基或W基團(tuán)(2當(dāng)量酸)一起形成鹽。該鹽優(yōu)選用于口服和胃腸道外給藥。
前文所述流程的一些化合物在含W取代基的碳原子處具非對(duì)稱(chēng)中心。這些化合物因此可以存在至少2種立體異構(gòu)體。本發(fā)明包含這些化合物的所有立體異構(gòu)體，或者是不含其它立體異構(gòu)體或者是以任何比例摻和有對(duì)映體。任何化合物的絕對(duì)構(gòu)型可以通過(guò)常規(guī)的X-射線(xiàn)結(jié)晶學(xué)方法測(cè)定。
四環(huán)素單元上在立體化學(xué)中心(即C-4，C-4a，C-5a和C-12a)在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中保持未被破壞。
生物學(xué)活性體外抗菌活性評(píng)估方法(表Ⅰ)用每孔0.1ml Muller-HintonⅡ瓊脂(Baltimore生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室制)的瓊脂稀釋法測(cè)定最低抑菌濃度(MIC)，即抑制受試微生物生長(zhǎng)所需的抗生素的最低濃度。接種量采用1-5×105CFU/ml，抗生素濃度范圍為32-0.004μm/ml。平面培養(yǎng)皿在通氣式恒溫培養(yǎng)箱中在35℃下培養(yǎng)18小時(shí)后測(cè)定MIC。受試微生物包括遺傳學(xué)上限定的對(duì)四環(huán)素敏感的菌珠和對(duì)四環(huán)素不敏感的耐藥菌株，通過(guò)阻止抗生素與細(xì)菌核糖體(tetM)相互作用或通過(guò)tetK編碼的膜蛋白，這些蛋白通過(guò)從細(xì)胞中抗生素能量依賴(lài)性的流出而賦于對(duì)四環(huán)素的耐藥性，從而使這些耐藥菌株對(duì)四環(huán)素不敏感。
測(cè)試結(jié)果要求保護(hù)的化合物對(duì)一系列四環(huán)素敏感的和耐藥的G+和G-細(xì)菌，特別是含有tetM耐藥決定基的大腸桿菌(E.coli)，金黃色葡萄球菌(S.aureus)糞腸球菌(E.faecalis)菌株顯示抗菌活性(表1)。值得注意的是8-氯代-9-(N，N-二甲基甘氨酰氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，如表1所示，它對(duì)含tet耐藥決定基的四環(huán)素耐藥菌株(如S.aureus UBMS 88-5，S.aureus UBMS 90-1和90-2，E.coli UBMS 89-1和90-4)具有良好的體外活性，對(duì)于敏感菌株和二甲胺四環(huán)素等效。
更重要的是，這些化合物對(duì)那些在tetA，tetB或tetK中具有活性的流出抗藥機(jī)制的細(xì)菌也顯示出抗菌活性(即，E.codi UBMS 88-1，E.coli PRPI tetA，E.coli Me4100 TN10-tetB，和S.aureus UBMS 88-7 tetK)。
由表Ⅰ可見(jiàn)，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防或控制重要的哺乳動(dòng)物和獸類(lèi)疾病，諸如腹瀉，泌尿道感染，皮膚感染，耳，鼻和喉感染，傷口感染，乳腺炎和類(lèi)似疾病。
表中化合物代號(hào)A [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙?；鵠氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸氫鹽(disulfate)B [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰基]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺C [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙?；鵠氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺D [4S-(4α，12aα)]-9-[[(丁氨基)乙?；鵠氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽E [7S-(7α，12aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-吡咯烷乙酰胺二鹽酸鹽F [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)乙?；鵠氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽G [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(環(huán)丙基甲氨基)乙?；鵠氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽H [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(戊氨基)乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽I [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(甲氨基)乙?；鵠氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽J [7S-(7α，12aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5，a，6，6，a，7，10，10a，12-八氫-1，8-10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-哌啶乙酰胺二鹽酸鹽K [4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代乙?；?氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽L 二甲胺四環(huán)素M 四環(huán)素
當(dāng)這些化合物用作抗菌劑時(shí)，可與一種或一種以上藥劑學(xué)上可接受的載體如溶劑，稀釋劑等合用，可以如下形式口服給予，如片劑、膠囊劑、可分散的粉劑、顆粒劑或含例如約0.05-5%懸浮劑的混懸劑、含例如約10-50%蔗糖的糖漿劑，和含例如約20-50%乙醇的酏劑等，或以如下形式非胃腸道給予，如滅菌可注射溶液或在等滲介質(zhì)中含約0.05-5%懸浮劑的滅菌可注射懸浮液。這樣的藥物制劑可含有約25-90%活性成分，伴有較常用約5%-60%(重量)載體。
2.0mg/kg體重-100.0mg/kg體重的有效量化合物，以含有藥學(xué)上可接受的常規(guī)無(wú)毒載體如輔助劑和賦形劑的劑量單位制劑形式給藥，每天1至5次，經(jīng)任何典型的給藥途徑，包括但不限于口服、非胃腸道(包括皮下、靜脈皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù))、局部用藥或直腸內(nèi)給藥。但是，將可理解，對(duì)于任何特定病人，具體的劑量水平和給藥次數(shù)可作變動(dòng)，即根據(jù)各種因素，包括所使用的具體化合物的活性，該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用維持時(shí)間、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥的方式和時(shí)間、排泄速率、合并用藥、特殊病情的嚴(yán)重性和接受治療的宿主。
這些活性化合物可經(jīng)口服給予，也可經(jīng)靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下途徑給予。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括滅菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油如玉米油、花生油和芝麻油，適合于活性成分的性質(zhì)和所需的特別給藥形式。在制備藥物組合物中可有益地加用習(xí)常用的輔助劑諸如矯味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從易于制備和使用的觀點(diǎn)出發(fā)，較佳的藥物組合物為固體組合物，特別是片劑和硬填充或液體填充的膠囊劑?；衔锏目诜o予是較可取的。
這些活性化合物也可非胃腸道或腹膜內(nèi)給予。作為游離堿或藥理學(xué)上可接受的鹽的這些活性化合物的溶液劑或混懸劑，可在甘油、液體、乙二醇及其在油中的混合物中進(jìn)行制備。在通常的貯存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以阻止微生物的生長(zhǎng)。
適于注射用的藥物劑型包括滅菌水溶液或?yàn)榕R時(shí)配制成滅菌注射液或分散體用的分散體和滅菌粉末。在所有情況這些藥劑必需是滅菌的且必須有一定的流動(dòng)性以便于注射。它必須在生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定，而且必須防止諸如細(xì)菌和真菌等微生物的污染。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，如水，乙醇，多羥基化合物(如甘油，丙二醇，和液態(tài)聚乙二醇)，上述化合物的適宜混和物，和植物油。
下列具體實(shí)施例將配合充分說(shuō)明此發(fā)明，但不能將它們解釋為是對(duì)發(fā)明范圍的限定。
實(shí)施例1[7S-(7α，10α)]-9-(氨基羰基)-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯氯化二氮鎓硫酸鹽(1∶1)向溶于100ml 0.1N甲醇氯化氫液的含有3.0g9-氨基-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，6a，11，12a-八氫-3，10，12，12a，-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯羧酰胺硫酸鹽的0℃溶液中，滴加6.6ml硝酸丁酯。在0℃攪拌反應(yīng)物1小時(shí)后，將其倒入400ml乙醚中，收集并干燥得到2.64g目的產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z484(M+H)實(shí)施例2[4S-(4α，12aα)]-9-疊氮基-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽(1∶1)向溶于84ml 0.1N氯化氫甲醇液的含2.64g得自實(shí)施例1產(chǎn)物的室溫溶液中加入0.353g疊氮化鈉。室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，將其倒入500ml乙醚并收集得到2.5g目的產(chǎn)物。
IR(KBr)2080cm-1。
實(shí)施例39-氨基-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽將得自實(shí)施例2的產(chǎn)物1g加入至10ml 0℃濃硫酸中。在0℃攪拌該反應(yīng)物1.5小時(shí)，將其倒入至500ml乙醚中，收集并干燥得到1.1g目的產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z507(M+H)。
實(shí)施例4[4S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺按實(shí)施例3的方法，使用實(shí)施例2的產(chǎn)物和液態(tài)氟化氫，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例59-氨基-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽(1∶1)在0℃向10ml濃鹽酸中加入0.20g按J.Am.Chem.Soc.，841426-1430中所述步驟制備的9-疊氮基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素鹽酸鹽。在-0℃攪拌該反應(yīng)物1.5小時(shí)并真空濃縮以得到0.195g目的產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z464(M+H)。
實(shí)施例6[4S-(4α，12aα)]-9-氨基-4-(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺使用9-疊氮基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素和液態(tài)氟化氫，按實(shí)施例3的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7[4S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]-2-并四苯甲酰胺使用9-疊氮基-4，7-雙(二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素和三氟甲烷磺酸，按實(shí)施例3的方法，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例8[4S-(4α，12aα)]-9-氨基-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]-2-并四苯甲酰胺使用9-疊氮基-4-(二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素和三氟甲烷磺酸，按照實(shí)施例3的方法，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例9[4S-(4α，12aα)]-9-(氯代乙酰)氨基-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺將含有1.0g得自實(shí)施例3的產(chǎn)物，2ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1.0g碳酸氫鈉的充分?jǐn)嚢璧睦淙芤河?.30ml氯代乙酰氯處理。在25℃攪拌該溶液30分鐘，過(guò)濾，將濾液滴加至500ml乙醚中，得到1.0g黃色產(chǎn)物。
實(shí)施例10[4S-(4α，12aα)]-9-(溴代乙?；?氨基-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺將含有1.0g得自實(shí)施例3的產(chǎn)物，2ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1.0g碳酸氫鈉的充分?jǐn)嚢璧睦淙芤河?.36ml溴代乙酰溴處理。在25℃攪拌該溶液30分鐘，過(guò)濾，將濾液滴加至500ml乙醚中，得到0.7g黃色產(chǎn)物。
實(shí)施例11[4S-(4α，12aα)]-9-(α-溴代丙酰)氨基-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺將含有1.0g得自實(shí)施例3的產(chǎn)物，2ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1.0g碳酸氫鈉的充分?jǐn)嚢璧睦淙芤河?.42ml溴代丙酰溴處理。在25℃攪拌該溶液30分鐘，過(guò)濾，將濾液滴加至500ml乙醚中，得到1.0g黃色產(chǎn)物。
基本按照上述實(shí)施例10中所詳述的方法，制備列于實(shí)施例12-19的本發(fā)明化合物。
實(shí)施例12[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代環(huán)丁乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-8-氯代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例13[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代苯基乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例14[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-α-環(huán)丙基丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例15[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-2，2-二甲丁酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例16[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(2，4-二氟苯基)乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例17[4S-(4α，12aα)]-9-[α-溴代-2(-呋喃基丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例18[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(3-甲氧羰基丙酰))氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例19[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(4-甲氧羰基丁酰))氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例20[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代乙酰)氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺使用得自實(shí)施例4的產(chǎn)物，按實(shí)施例10的方法，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例21[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代乙酰)氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-8-[(三氟甲基)磺酰]-2-并四苯甲酰胺使用得自實(shí)施例7的產(chǎn)物，按實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例22[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽將含有1.247g得自實(shí)施例5的產(chǎn)物，12ml DMPU和6ml乙腈的25℃溶液用0.564g氯代乙酰氯處理。攪拌該混合物45分鐘并將其滴加至80ml 2-丙醇和400ml二乙醚的混合物中。濾出生成的黃色固體并用乙醚洗滌數(shù)次，真空干燥得到1.25g產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z540(M+H)實(shí)施例23[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽將含有1.247g得自實(shí)施例5的產(chǎn)物，12mlDMPU和6ml乙腈的25℃溶液用0.62g溴代乙酰溴處理。攪拌該混合物45分鐘并將其滴加至80ml2-丙醇和400ml乙醚的混合物中。濾出生成的黃色固體并用乙醚洗滌數(shù)次，真空干燥得到1.35g產(chǎn)物。
基本按照上述實(shí)施例22或23所詳述的方法，制備列于實(shí)施例24-30的本發(fā)明化合物。
實(shí)施例24[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代丙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽實(shí)施例25[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代丁酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽實(shí)施例26[4S-(4α，12aα)]-9-[[(4-羥基苯基)-α-氯代乙酰)]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽實(shí)施例27[4S-(4α，12aα)]-9-[[(2-氟代苯基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽實(shí)施例28[4S-(4α，12aα)]-9-[(2-溴代-4-戊酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽實(shí)施例29[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代苯基丁酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽實(shí)施例30[4S-(4α，12aα)]-9-[(4-吡啶基)-α-溴代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽實(shí)施例31[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4-(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺從實(shí)施例6所得產(chǎn)物，用實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例32[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-8-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-二氧代-2-并四苯甲酰胺使用得自實(shí)施例8的產(chǎn)物，按實(shí)施例10的方法，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例33[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸氫鹽(disuflfate)將含有0.2805g得自實(shí)施例5的產(chǎn)物，10ml DMPU，3ml乙腈和0.3g碳酸鈉的充分?jǐn)嚢璧娜芤?25℃)用0.175g鹽酸N，N-二甲氨基乙酰氯處理。30分鐘后，將反應(yīng)物過(guò)濾并將濾液滴加至300ml乙醚中，滴加濃硫酸，析出黃色固體。收集黃色固體，充分醚洗，真空干燥得到0.21g產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z549(M+H)。
實(shí)施例34[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺將含有0.20g得自實(shí)施例5的產(chǎn)物，3ml N-甲基吡咯烷酮，10ml乙腈和0.2g碳酸氫鈉的充分?jǐn)嚢璧娜芤?25℃)用0.071g鹽酸N，N-二甲氨基乙酰氯處理。30分鐘后，將反應(yīng)物過(guò)濾并將濾液滴加至200ml乙醚中。收集黃色固體，充分醚洗，真空干燥得到0.15g產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z548(M+H)。
實(shí)施例35[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺將含有0.104g得自實(shí)施例3的產(chǎn)物，1.5ml N-甲基吡咯烷酮0.5ml乙腈和0.105g碳酸氫鈉的充分?jǐn)嚢璧娜芤?25℃)用0.034g鹽酸N，N-二甲氨基乙酰氯處理。1小時(shí)后，將反應(yīng)物過(guò)濾并將濾液滴加至100ml乙醚中。收集黃色固體，充分醚洗，真空干燥得到0.085g產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z591(M+H)實(shí)施例36[4S-(4α，12aα)]-9-[[(丁氨基)乙酰]氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺將含有0.20g得自實(shí)施例10的產(chǎn)物，2ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和0.1ml正丁胺的溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)并將其滴加至50ml乙醚中，得到0.20g黃色產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z620(M+H)基本按上述實(shí)施例36所詳述的方法，制備列于實(shí)施例37-45的本發(fā)明化合物。
實(shí)施例37[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-[[(3-甲基環(huán)丁基)乙酰]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例38-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1H-吡咯-1-乙酰胺實(shí)施例39[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氧-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1H-吡唑-1-乙酰胺實(shí)施例40[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-9-[[(1，1-二甲乙基)氨基]乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例41[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(環(huán)丙氨基)乙酰]氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例42[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[〔(環(huán)丁氧氨基)氨基]乙酰]氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例43[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-吡咯烷乙酰胺實(shí)施例44[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-(3-甲基-1-吡咯烷)乙酰胺實(shí)施例45[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔[[(丙氨基)]乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例46[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(1-氧代-2-(丙氨基)丙基]氨基]-2-并四苯甲酰胺按實(shí)施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和正丙胺以制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例47[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-環(huán)丁基四氫-2H-1，2-異噁嗪-2-乙酰胺按實(shí)施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代環(huán)丁基乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和四氫1，2-噁嗪，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例48[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[苯基[(苯甲基)氨基]乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺按實(shí)施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代苯基乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和芐胺，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例49[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-環(huán)丙基-α-甲基-1-氮雜環(huán)丁烷乙酰胺按實(shí)施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-α-環(huán)丙基丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和氮雜環(huán)丁烷，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例50[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(1，1-二甲乙基)-(3-甲基-4-嗎啉)乙酰胺按實(shí)施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-2，2-二甲丁酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和3-甲基-4-嗎啉，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例51[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(2，4-二氟苯基)[(2-苯乙基)氨基]乙酰]氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺按實(shí)施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(2，4-二氟苯基)乙酰]氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和2-苯乙胺，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例52-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四氨基]-α-(甲氧氨基)-α-甲基-2-呋喃乙酰胺按實(shí)施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-α-(2-呋喃基)丙酰)]氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和甲氧胺，制備標(biāo)題化合物。
基本按照以上實(shí)施例36中詳述的方法，自[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(3-甲氧羰基丙酰))氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，制備列于實(shí)施例53-54的本發(fā)明化合物。
實(shí)施例53[7S-(7α，10aα)]-4-[[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四氫基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-3-[(1，1-二甲乙基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯實(shí)施例54[7S-(7α，10aα)]-4-[[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四氫基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-3-(二甲氨基)-4-氧代丁酸甲酯實(shí)施例55[7S-(7α，10aα)]-γ-[[[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]羰基]-1-吡咯烷丁酸甲酯。
按實(shí)施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(4-甲氧羰基丁酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和吡咯烷，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例56[4S-(4α，12aα)]-4，7-雙(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺按實(shí)施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和二甲胺，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例57[4S-(4α，12aα)]-9-[[(丁氨基)乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽將含有0.20g得自實(shí)施例22的產(chǎn)物，0.5g正丁胺和3ml DM-PU的混合物，在氬氣下室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去過(guò)量的正丁胺并濾除固體。濾液用少量的甲醇稀釋并將該溶液滴加至10ml 2-丙醇和120ml乙醚的混合物中。向該溶液中滴加1.0M氯鹽酸-乙醚溶液以得到-黃色固體。收集生成的固體并真空干燥以得到0.175g產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z576(M+H)基本按實(shí)施例57所詳述的方法，制備本發(fā)明下列實(shí)施例58-66的化合物。
實(shí)施例58[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽實(shí)施例59[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(戊氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽實(shí)施例60[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(甲氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽實(shí)施例61[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(環(huán)丙甲氨基)乙酰]氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽實(shí)施例62[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-吡咯烷乙酰胺二鹽酸鹽實(shí)施例63[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-哌啶乙酰胺二鹽酸鹽實(shí)施例64[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己烷-5-乙酰胺二鹽酸鹽實(shí)施例65[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(環(huán)丁氨基)乙酰]氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽實(shí)施例66[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-乙基-1H-咪唑-1-乙酰胺二鹽酸鹽基本按照以上實(shí)施例36所詳述的方法，自[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴丙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺制備實(shí)施例67-68中所列的本發(fā)明的化合物。
實(shí)施例67[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[2-(二甲氨基)-1-氧代丙基]氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例68[7S-(7α，10aα)]-1-[2-[[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]脯氨酸甲酯實(shí)施例69[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(4-羥基苯基)-6-甲基-2，6-二氮雜雙環(huán)[2.1.1]庚烷-2-乙酰胺按實(shí)施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[[(4-羥基苯基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和6-甲基-2，6-二氮雜二環(huán)[2.1.1]庚烷，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例70[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)(2-氟代苯基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺按實(shí)施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[[(2-氟代苯基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和二甲胺，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例71[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-[[1-(4-甲氧基-1-哌嗪基)-4-戊?；鵠氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺按實(shí)施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(2-溴代-4-戊?；?氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和4-甲氧哌嗪，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例72[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[1-氧代-4-苯基-2-[(苯甲氧基)氨基]丁基]氨基]-2-并四苯甲酰胺按實(shí)施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[α-溴代苯基丁酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和芐氧胺，制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例73[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(4-吡啶基-5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-5-乙酰胺按實(shí)施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[[(4-吡啶基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己烷，制備標(biāo)題化合物。
基本按照以上實(shí)施例36所詳述的方法，自[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4-(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，制備列于實(shí)施例74-75的本發(fā)明化合物。
實(shí)施例74[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例75[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺實(shí)施例76[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺按實(shí)施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-2-并四苯甲酰胺和二甲胺，制備標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜數(shù)據(jù)實(shí)施例 MS(FAB)m/z59 592(M+H)60 535(M+H)61 575(M+H)63 589(M+H)
權(quán)利要求
1.一種下式化合物，
其特征在于其中，X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自溴，氯，氟和碘；R選自氫；選自溴，氯，氟和碘的鹵素；或R=-NR1R2且當(dāng)R=-NR1R2時(shí)R1=氫，R2=甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基；且當(dāng)R1=甲基或乙基，R2=甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且當(dāng)R1=正丙基，R2=正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且當(dāng)R1=1-甲乙基，R2=正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且當(dāng)R1=正丁基，R2=正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且當(dāng)R1=1-甲丙基，R2=2-甲丙基；R3選自氫；選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基基團(tuán)；選自巰甲基，α-巰乙基，α-巰基-1-甲基-1-乙基，α-巰丙基和α-巰丁基的α-巰基(C1-C4)烷基基團(tuán)；選自羥甲基，α-羥乙基，α-羥基-1-甲乙基，α-羥丙基和α-羥丁基的α-羥(C1-C4)烷基基團(tuán)；羧基(C1-C8)烷基基團(tuán)；選自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基團(tuán)；取代的(C6-C10)芳基基團(tuán)(取代基選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基和羧基)；選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基團(tuán)；取代的(C7-C9)芳烷基基團(tuán)[取代基選自鹵素，(C1-C4)烷基，硝基，羥基，氨基，單或二取代的(C1-C4)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺酰基，氰基和羧基]；R4選自氫和選自甲基，乙丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基和己基的(C1-C6)烷基；當(dāng)R3與R4不同，不對(duì)稱(chēng)的碳原子立體化學(xué)(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或?qū)τ钞悩?gòu)體(L或D)；W選自氨基；羥氨基；(C1-C12)直鏈或支鏈烷基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正已基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基，2，2-二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基，1-甲基-1-乙丙基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基)以及所述支鏈烷基單取代氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體；(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自環(huán)丙基，反式-1，2-二甲基環(huán)丙基，順式-1，2-二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)已基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，二環(huán)[2.2.1]-庚-2-基，和二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)以及所述(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基的非對(duì)映體和對(duì)映體；[(C4-C10)環(huán)烷基]烷基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自(環(huán)丙基)甲基，(環(huán)丙基)乙基，(環(huán)丁基)甲基，(反式-2-甲基環(huán)丙基)甲基，和(順式-2-甲基環(huán)丁基)甲基)；(C3-C10)鏈烯基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自烯丙基，3-丁烯，2-丁烯(順式或反式)，2-戊烯基，4-辛烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，3-甲基2-丁烯基，2-環(huán)戊烯基和2-環(huán)已烯基)；(C6-C10)芳基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自苯基和萘基)；(C7-C10)芳烷基氨基基團(tuán)(取代基選自芐基，2-苯乙基，1-苯乙基，2-(萘基)甲基，1-(萘基)甲基和苯丙基)；取代的(C6-C10)芳基單取代氨基基團(tuán)[取代基選自(C1-C5)?；?C1-C5)酰氨基，(C1-C4)烷基，單或雙取代的(C1-C8)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C4)烷基磺?；被?，羧基，氰基，鹵素，羥基，硝基和三鹵代(C1-C3)烷基]；直鏈或支鏈對(duì)稱(chēng)二取代的(C2-C14)烷氨基基團(tuán)(取代基選自二甲基，二乙基，二異丙基，二正丙基，二丁基和二異丁基)；對(duì)稱(chēng)二取代的(C3-C14)環(huán)烷氨基基團(tuán)(取代基選自二環(huán)丙基，二環(huán)丁基，二環(huán)戊基，二環(huán)已基和二環(huán)庚基)；直鏈或支鏈非對(duì)映稱(chēng)二取代的(C3-C14)烷氨基基團(tuán)，其中取代基中的碳原子總數(shù)不超過(guò)14，非對(duì)稱(chēng)二取代的(C4-C14)環(huán)烷氨基基團(tuán)，其中取代基中的碳原子總數(shù)不超過(guò)14；(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團(tuán)(取代基選自吖丙啶基，氮雜環(huán)丁基，吡咯烷基，哌啶基，4-甲基哌啶基，2-甲基吡咯烷基，順式-3，4-二甲基吡咯烷基，反式-3，4-二甲基吡咯烷基，2-氮雜二環(huán)[2.1.1]已-2-基，5-氮雜二環(huán)[2.1.1]已-5-基，2-氮環(huán)二環(huán)[2.2.1]庚-2-基,7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-7-基，2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)以及所述(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代的(C2-C8)氮雜環(huán)烷基基團(tuán)的非對(duì)映體和對(duì)映體；選自嗎啉基和1-氮雜-5-氧代環(huán)庚烷的1-氮雜氧雜環(huán)烷基(azaoxacycloalkyl)；取代的1-氮雜氧環(huán)烷基基團(tuán)(取代基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基，3-(C1-C3)烷基異噁唑烷基，四氫噁嗪基和3，4-二氫噁嗪基)；選自哌嗪基，2-(C1-C3)烷基哌嗪基，4-(C1-C3)烷基哌嗪基，2，4-二甲基哌嗪基，4-(C1-C4)烷氧哌嗪基，4-(C6-C10)芳氧哌嗪基，4-羥基哌嗪基，2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基，2，3-二氮雜-3-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-基，2，5-二氮雜-5，7-二甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-基的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團(tuán)以及所述的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代的[1,n]-二氮雜環(huán)烷基基團(tuán)的非對(duì)映體和對(duì)映體；選自硫代碼啉基，2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基和3-(C3-C6)環(huán)烷基硫代嗎啉基的1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代的1-氮雜硫代環(huán)烷基基團(tuán)；選自1-咪唑基，2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，1-吡咯基，2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基，3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基，吲哚基，1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，5-(C1-C3)烷基-1(1，2，3-三唑基)，4-(1，2，4-三唑基)，1-四唑基，2-四唑基和苯并咪唑的N-吡咯和取代的N-吡咯基基團(tuán)；選自2-或3-呋喃氨基，2-或3噻吩氨基，2-，3-或4-吡啶氨基，2-或5-噠嗪氨基，2-吡嗪氨基，2-(咪唑基)氨基，(苯并咪唑基)氨基，和(苯并噻唑基)氨基的(雜環(huán))氨基基團(tuán)以及由選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的取代基取代的上述定義的(雜環(huán))氨基基團(tuán)；選自2-或3-呋喃甲基氨基，2-或3-噻吩甲基氨基，2-，3-或4-吡啶甲基氨基，2-或5-噠嗪甲基氨基，2-吡嗪甲基氨基，2-(咪唑基)甲基氨基，(苯并咪唑基)甲基氨基，和(苯并噻唑基)甲基氨基的(雜環(huán))甲基氨基基團(tuán)，以及由選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的取代基取代的上述定義的(雜環(huán))甲基氨基基團(tuán)；選自氨基乙酸，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸，和β-氨基丁酸的羧基(C2-C4)烷氨基基團(tuán)，以及所述羧基(C2-C4)烷氨基基團(tuán)的對(duì)映體；(C1-C4)烷氧羰基氨基基團(tuán)(取代基選自甲氧羰基，乙氧羰基，烯丙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，1，1-二甲基乙氧羰基，正丁氧羰基，和2-甲基丙氧羰基)；(C1-C4)烷氧氨基基團(tuán)(取代基選自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基，正丁氧基，2-甲基丙氧基，和1，1-二甲基乙氧基)；選自環(huán)丙氧基，反式-1，2-二甲基環(huán)丙氧基，順式-1，2-二甲基環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)已氧基，環(huán)庚氧基，環(huán)辛氧基，二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基，二環(huán)[2.2.2]辛-2-基氧基的(C3-C8)環(huán)烷氧氨基基團(tuán)，以及所述(C3-C8)環(huán)烷氧氨基基團(tuán)的非對(duì)映體和對(duì)映體；選自苯氧氨基，1-萘氧氨基和2-萘氧氨基的(C6-C10)芳氧氨基基團(tuán)；(C7-C11)芳烷氧基氨基基團(tuán)(取代基選自芐氧基，2-苯基乙氧基，1-苯基乙氧基，2-(萘基)甲氧基，1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基)；R5可是以選自氫；直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，選自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基；雜環(huán)基團(tuán)選自具有1個(gè)N、O、S或Se雜原子的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)，并任意稠合有一個(gè)苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二個(gè)N、S、O或Se雜原子的五元芳香環(huán)，任意稠合有一個(gè)苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
Z或Z1=Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫；直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，C6-芳基；取代C6-芳基(取代基選自鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁內(nèi)酰胺，ν-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3個(gè)N、S、O或Se雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基、噠嗪基，吡嗪基，對(duì)稱(chēng)-三嗪基，非對(duì)稱(chēng)-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基，或者是具有一個(gè)或二個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基，2-二氧代硫代嗎啉基；或者-(CH2)nCOOR7，其中n=0-4，R7可選自氫；直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基；或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基，β-萘基；R6選自氫；直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基；(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基，如芐基，1-苯乙基，2-苯乙在或苯丙基；雜環(huán)基團(tuán)選自具有一個(gè)N、O、S或Se雜原子的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)，并任意稠合有一個(gè)苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或哂唑基，或者是具有2個(gè)N、S、O或Se雜原子的五元芳香環(huán)，并任意稠合有一個(gè)苯并環(huán)或吡啶并環(huán)
如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2個(gè)N、0、S或Se雜原子和一個(gè)相鄰附屬的氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫；直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，C6-芳基；取代C6-芳基(取代基選自鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁內(nèi)酰胺，ν-丁內(nèi)酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3個(gè)N、S、O或Se雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基、噠嗪基，吡嗪基，對(duì)稱(chēng)-三嗪基，非對(duì)稱(chēng)-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基，或者是具有一個(gè)或二個(gè)N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基或2-二氧代硫代嗎啉基；或-(CH2)nCOOR7，其中n=0-4，R7可選自氫；直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基；或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基，β-萘基；條件是R5和R6不能都為氫；或者R5或R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n=0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直鏈或支鏈]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(左旋或右旋)脯氨基，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶；以及在藥理學(xué)上可接受的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其中，X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自氯和氟;R選自氫;選自氯和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當(dāng)R＝-NR1R2和R1＝甲基或乙基時(shí)，R2＝甲基和乙基，R3選自氫;選自甲基和乙基的直鏈或支鏈(C1-C2)烷基基團(tuán);R4選自氫和選自甲基和乙基的(C1-C6)烷基;當(dāng)R3與R4不同，不對(duì)稱(chēng)碳原子的立體化學(xué)(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或?qū)τ钞悩?gòu)體(L或D);W選自氨基;(C1-C4)直鏈或支鏈烷基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基和1-甲丙基)，(C3-C4)環(huán)烷基單取代氨基基團(tuán)(取代基選自環(huán)丙基和環(huán)丁基)(C4-C5)氮雜環(huán)烷基和取代的氮雜環(huán)烷基基團(tuán)(取代基選自吡咯烷基，哌啶基和4-甲基哌啶基);選自嗎啉基的1-氮雜氧雜環(huán)烷基;選自哌嗪基和4-(C1-C3)烷基哌嗪基的[1，n]-二氮環(huán)烷基和取代的[1，n]-二氮雜環(huán)烷基基團(tuán);選自1-咪唑基，2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基和3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基的N-吡咯基和取代的N-吡咯基基團(tuán);所述雜環(huán)選自2-，3-，4-吡啶甲基氨基的(雜環(huán))甲基氨基基團(tuán);選自氨基乙基，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸和β-氨基丁基的羧基(C2-C4)烷氨基基團(tuán)以及所述羧基(C2-C4)烷氨基基團(tuán)對(duì)映體;R5選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;R6選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基;條件是R5和R6不能都為氫;或者R5和R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直鏈或支鏈]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(左旋或右旋)脯氨酸，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學(xué)上可接受的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物。
3.一種下式化合物
其特征在于其中Y選自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是選自溴，氯，氟和碘的鹵素;X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自溴，氯，氟和碘;R選自氫;選自溴，氯，氟和碘的鹵素;或R＝-NR1R2且當(dāng)R＝-NR1R2和R1＝氫時(shí)，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基;且當(dāng)R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;且當(dāng)R1＝正丙基，R2＝正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;且當(dāng)R1＝1-甲乙基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;且當(dāng)R1＝正丁基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基;且當(dāng)R1＝1-甲丙基，R2＝2-甲丙基;R3選自氫;選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基基團(tuán);選自巰甲基，α-巰乙基，α-巰基-1-甲基-1-乙基，α-巰丙基和α-巰丁基的α-巰基(C1-C4)烷基基團(tuán);選自羥甲基，α-羥乙基，α-羥基-1-甲乙基，α-羥丙基和α-羥丁基的α-羥基(C1-C4)烷基基團(tuán);羧基(C1-C8)烷基基團(tuán);選自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基團(tuán);取代的(C6-C10)芳基基團(tuán)(取代基選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氧基和羧基);選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基團(tuán);取代的(C7-C9)芳烷基基團(tuán)[取代基選自鹵素，(C1-C4)烷基，硝基，羥基，氨基，單或二取代的(C1-C4)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺?；杌汪然鵠;R4選自氫和選自甲基，乙丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基和己基的(C1-C6)烷基;當(dāng)R3與R4不同，不對(duì)稱(chēng)碳原子的立體化學(xué)(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或?qū)τ钞悩?gòu)體(L或D);以及藥理學(xué)上可接受的有機(jī)和無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于其中，Y選自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是選自溴，氯，氟和碘的鹵素;X是鹵素或三氟甲烷磺酰氧基，鹵素選自氯和氟;R選自氫;選自氯和碘的鹵素;或R＝-NR1R2;且當(dāng)R＝-NR1R2和R1＝甲基或乙基時(shí)，R2甲基和乙基;R3選自氫;選自甲基和乙基的直鏈或支鏈(C1-C2)烷基基團(tuán);R4選自氫和選自甲基和乙基的(C1-C6)烷基;當(dāng)R3與R4不同，不對(duì)稱(chēng)碳原子的立體化學(xué)(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋體(DL)或?qū)τ钞悩?gòu)體(L或D);以及藥理學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)和有機(jī)鹽或金屬配合物。
5.如權(quán)利要求1或3所述的化合物，其特征在于其中所述的鹽或金屬配合物包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽或硫酸鹽;或有機(jī)酯如乙酸酯，苯甲酸酯，檸檬酸酯，半胱氨酸酯或其它氨基酸酯，富馬酸酯，甘醇酸酯，馬來(lái)酸酯，琥珀酸酯，灑石酸酯，烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，鋁鹽，鈣鹽，鐵鹽，鎂鹽或錳鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它們是[4S-4α，12aα]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氧基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸氫鹽;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[[(丁氨基)乙酰]氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-[[[(3-甲基環(huán)丁基)氨基]乙酰]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1H-吡咯-1-乙酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-9-[[[(1，11-二甲乙基)氨基]乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(環(huán)丙氨基)乙酰]氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[[(環(huán)丁氧)氨基]乙酰]氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-吡咯烷乙酰胺;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-(3-甲基-1-吡咯烷)乙酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[1-氧代-2-(丙氨基)丙基]氨基]-2-并四苯甲酰胺;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-氨基羰基-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-環(huán)丁基四氫-2H-1，2-異噁嗪-2-乙酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[苯基[(苯甲基)氨基]乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7]雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-環(huán)丙基-α-甲基-1-氮雜環(huán)丁烷乙酰胺;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(1，1-二甲乙基)-(3-甲基-4-嗎啉)乙酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(2，4-二氟苯基)[(2-苯乙基)氨基]乙酰]氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(甲氧氨基)-α-甲基-2-呋喃乙酰胺;[7S-(7α，10aα)]-4-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-3-[(1，1-二甲乙基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯;[7S-(7α，12aα)]-4-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-3-(二甲氨基)-4-氧代丁酸甲酯;[7S-(7α，12aα)]-γ-[[[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]羰基]-1-吡咯烷丁酸甲酯;[4S-(4α，12aα)]-4，7-雙(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[[(丁氨基)乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(戊氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(甲氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(環(huán)丙基甲氨基)乙酰]氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-吡咯烷乙酰胺二鹽酸鹽;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-哌啶乙酰胺二鹽酸鹽;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己烷-5-乙酰胺二鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(環(huán)丁基氨基)乙酰]氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-雙(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-乙基-1H-咪唑-1-乙酰胺二鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[(2-二乙氨基-1-氧代丙基)氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[7S-(7α，10aα)]-1-[2-[[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]脯氨酸甲酯;[7S-(7α，12aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(4-羥苯基)-6-甲基-2，6-二氮雜二環(huán)[2.1.1]-庚烷-2-乙酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)(2-氟苯基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-[[1-(4-甲氧基-1-哌嗪基)-4-戊烯基]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[1-氧代-4-苯基-2-[(苯甲氧)氨基]丁基]氨基]-2-四苯甲酰胺;[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-4-吡啶基-5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己烷-5-乙酰胺;[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲基氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺;或[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-2-并四苯甲酰胺。
7.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于它們是[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代環(huán)丁基乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-[[1-氧代-2-(丙氨基]丙基]氨基]-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-α-環(huán)丙基丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-2，2-二甲基丁酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[[α-溴代-(2，4-二氟苯基)乙酰]氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(2-呋喃基)丙酰]氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[[(α-溴代-(3-甲氧羰基丙酰)]]氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[α-溴代-(4-甲氧羰基丁酰)氨基]-8-氯代-4，7-雙(二甲氨基)-8-氯代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-2-并四苯甲酰胺;[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代丁酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[[(4-羥基苯基)-α-氯代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[[(2-氟代苯基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[(2-溴代-4-戊烯基)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代苯基丁酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[[(4-吡啶基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴酸鹽;[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4-(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;或[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-2-并四苯甲酰胺。
8.一種制備如權(quán)利要求1所述的下式化合物或其有機(jī)及無(wú)機(jī)鹽或其金屬配合物的方法，
其特征在于包括將如權(quán)利要求3所述的下式化合物9-[(鹵代?；?酰氨]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，或其有機(jī)及無(wú)機(jī)鹽或其金屬配合物，
在極性質(zhì)子性溶劑或極性非質(zhì)子傳遞溶劑中并在惰性氣氛下與式為WH的親核試劑反應(yīng)，W如權(quán)利要求1定義。
9.一種制備如權(quán)利要求3所述的下述化合物或其有機(jī)及無(wú)機(jī)鹽或其金屬配合物的方法，
其特征在于包括將下式9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，或其有機(jī)及無(wú)機(jī)鹽或其余金屬配合物，
在惰性的極性質(zhì)子性溶劑中，在堿的存在下與下式直鏈或支鏈鹵代?；u反應(yīng)，
其中，Y，R3和R4如權(quán)利要求1所定義，Q是選自溴，氯，碘和氟的鹵素。
10.一種制備如權(quán)利要求1所述的下式化合物，或其有機(jī)及無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物的方法，
其特征在于包括將下式9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，或其有機(jī)及無(wú)機(jī)鹽或金屬配合物，
在合適的酸清除劑和合適的溶劑中與下式直鏈或支鏈酰氯反應(yīng)，
其中，R3，R4和W如權(quán)利要求1所定義，X是選自溴、氯，碘和氟的鹵素。
11.一種制備如權(quán)利要求1所述的下式化合物的方法，
其特征在于包括將如權(quán)利要求1所述的下式9-[(取代的甘氨酸)酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，
在甲醛存在下，與式R5NH2伯胺或下式的仲胺反應(yīng)。
12.一種用于預(yù)防，治療或控制溫血?jiǎng)游锛?xì)菌感染的方法，其特征在于包括對(duì)所述動(dòng)物施用藥理學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1所述的的化學(xué)物。
13.一種藥物組合物，其特征在于其中包括藥理學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物與藥劑學(xué)可接受的載體。
14.一種獸用組合物，其特征在于其中包括藥理學(xué)有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物和藥劑學(xué)可接受的載體。
15.一種預(yù)防，治療或控制上具有TetM和Tet耐藥決定基的細(xì)菌引起的溫血?jiǎng)游锛?xì)菌感染的方法，其特征在于包括對(duì)所述的動(dòng)物施用藥理學(xué)有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I化合物。其中R，R
文檔編號(hào)C07C309/39GK1087626SQ9310791
公開(kāi)日1994年6月8日 申請(qǐng)日期1993年7月1日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月13日
發(fā)明者蘇費(fèi)恩, V·J·李, J·J·赫拉夫卡, R·T·泰斯塔 申請(qǐng)人:美國(guó)氰胺公司