專利名稱：新穎的三唑并[4,3-a]吡啶衍生物，其制備方法，其作為藥物的用途，藥物組合物及新穎的 ...的制作方法
新穎的三唑并[4，3-a]吡啶衍生物，其制備方法，其作為藥物的用途，藥物組合物及新穎的尤其是作為MET抑制劑的
用途本發(fā)明涉及新穎的三唑并[4，3-a]吡啶衍生物，其制備方法，所得的新穎中間體， 其作為藥物的用途，含有它們的藥物組合物，以及該三唑并[4，3_a]吡啶衍生物的新穎用途。本發(fā)明尤其涉及具有抗癌活性的新穎的三唑并[4，3_a]吡啶衍生物，其通過調(diào)節(jié)蛋白，尤其是激酶的活性。至今，在化療藥中大多數(shù)市售化合物為細胞毒劑，它們具有明顯的問題，表現(xiàn)為副作用和病人的耐受性。如果所用藥物選擇性作用于癌細胞，而不作用健康細胞，則這些作用可能被限制。因此限制化療藥的不良作用的一種方案可以是使用作用于代謝途徑或這些途徑的一些組成方面的藥物，所述代謝途徑及其組成方面主要在癌細胞中表達，且在健康細胞中很少表達或不表達。蛋白激酶是催化蛋白質(zhì)的特定殘基(例如酪氨酸，絲氨酸或蘇氨酸殘基)的羥基磷酸化的酶家族。這些磷酸化能夠大大改變蛋白質(zhì)的功能，因此蛋白激酶在調(diào)節(jié)多種細胞過程(尤其是代謝、細胞增殖、細胞粘附和活力、細胞分化或細胞存活)中起重要的作用，一些蛋白激酶在細胞周期事件的起始、發(fā)展和完成中起核心作用。在多種其中涉及蛋白激酶活性的細胞功能中，一些過程表現(xiàn)為治療一些疾病的有吸引力的靶點。例如，尤其涉及由血管發(fā)生和細胞周期控制以及細胞增殖產(chǎn)生的那些過程， 其中蛋白激酶能夠起關(guān)鍵的作用。這些過程對于實體瘤的生長以及對于其它疾病尤其重要尤其是抑制這些激酶的分子能夠限制不希望的細胞增殖，例如在癌癥中觀察到的那些， 且可以在預(yù)防、調(diào)節(jié)或治療神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默病)或神經(jīng)元凋亡中起作用。本發(fā)明的主題為對于蛋白激酶具有抑制作用的新穎的衍生物。因此根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)物尤其可用于預(yù)防或治療可以通過抑制蛋白激酶調(diào)節(jié)的疾病。根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)物通過調(diào)節(jié)激酶的活性尤其表現(xiàn)出抗癌活性。在尋找調(diào)節(jié)其活性的激酶中，優(yōu)選MET以及MET蛋白的突變體。本發(fā)明還涉及所述衍生物在制備用于人類治療的藥物中的用途。因此，本發(fā)明的一個主題是提供具有抗癌活性的組合物，其尤其通過作用于激酶起作用。在尋找調(diào)節(jié)其活性的激酶中，優(yōu)選MET。在下文的藥理學(xué)部分中，由此，在生化檢測和對細胞株的檢測表明本申請的產(chǎn)物尤其抑制MET的自磷酸化活性和其生長依賴MET或其突變體形式的細胞的增殖。MET或肝細胞生長因子受體，是具有酪氨酸激酶活性的受體，其尤其通過上皮和內(nèi)皮細胞表達。HGF(肝細胞生長因子)被描述為MET的特異性配體。HGF由間質(zhì)細胞分泌， 且激活MET受體(其同型二聚)。隨后，該受體對催化區(qū)域Y1230、Y1234和Y1235的酪氨酸進行自磷酸化。HGF對MET的刺激誘導(dǎo)細胞增殖、散布(scattering)(或分散(dispersion))和活力、對凋亡的抵抗、侵入和血管發(fā)生。發(fā)現(xiàn)MET和HGF在許多人腫瘤和多種癌癥中過表達。還發(fā)現(xiàn)MET在胃腫瘤和成膠質(zhì)細胞瘤中擴增。MET基因的許多點突變也出現(xiàn)在腫瘤中，尤其是在激酶區(qū)域，而且還在近膜區(qū)域和SEMA區(qū)域。過表達、擴增或突變導(dǎo)致受體的組成性激活及其功能的失調(diào)。因此，本發(fā)明尤其涉及新穎的MET蛋白激酶及其突變體的抑制劑，其能夠用于抗增殖和抗轉(zhuǎn)移治療，尤其是在腫瘤中。本發(fā)明還涉及新穎的MET蛋白激酶及其突變體的抑制劑，其能夠用于抗血管生成治療，尤其是在腫瘤中。本發(fā)明主題是式⑴產(chǎn)物
權(quán)利要求
1.式(I)產(chǎn)物
2.如權(quán)利要求1定義的式(I)產(chǎn)物，其中Ra表示氫原子；鹵素原子；或芳基或雜芳基基團，這些芳基和雜芳基基團如下文所示任選被取代；Rb表示氫原子、-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團；其中Rc表示烷基基團或環(huán)烷基基團，二者任選被一個或多個選自下述的基團取代 羥基、烷氧基、NR1R2、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基基團，所述取代基本身如下文所示任選被取代；Rd表示氫原子或烷基基團；所有上述定義的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基基團任選被一個或多個選自下述的基團取代鹵素原子、和羥基、烷氧基、雜環(huán)烷基、-NR1R2、-C00H、-C00烷基和-C0NR1R2基團；所述芳基或雜芳基基團還任選被烷基基團取代，所述烷基基團本身任選被一個或多個選自下述的基團取代鹵素原子和羥基、0-雜環(huán)烷基和烷氧基基團；NR1R2如下所述或者，Rl和R2相同或不同，Rl和R2之一表示氫原子或烷基基團，且 Rl和R2的另一個表示氫原子或環(huán)烷基基團或烷基基團，所述烷基基團任選被一個或多個可相同或不同的選自下述的基團取代羥基、烷氧基、NR3R4、雜環(huán)烷基、雜芳基或苯基基團， 所述取代基團本身任選被取代；或者，Rl和R2與和它們相連的氮原子形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團含有3-10個環(huán)成員和任選一個或多個其它選自0、S、N和NH的雜原子，該基團，包括其含有的可能的NH，任選被取代；NR3R4如下所述或者，R3和R4相同或不同，R3和R4之一表示氫原子或烷基基團，且 R3和R4的另一個表示氫原子或環(huán)烷基基團或烷基基團，所述烷基基團任選被一個或多個可相同或不同的選自下述的基團取代選自羥基、烷氧基、雜環(huán)烷基、雜芳基或苯基基團，所述取代基團本身任選被取代；或者，R3和R4與和它們相連的氮原子形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團含有3-10個環(huán)成員和任選一個或多個其它選自0、S、N和NH的雜原子，該基團，包括其含有的可能的NH，任選被取代；Rl和R2或R3和R4分別能夠與和它們相連的氮原子形成的環(huán)狀基團任選被一個或多個可相同或不同的基團取代，所述取代基團選自鹵素原子、羥基和烷氧基基團，和烷基、苯基和CH2-苯基基團，其中所述烷基或苯基基團本身任選被一個或多個可相同或不同選自下述的基團取代鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2基團；所有上述烷基或烷氧基基團含有1-6個碳原子，所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，且還為式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機或有機堿形成的加成鹽。
3.如權(quán)利要求1或2定義的式(I)產(chǎn)物，其中Ra表示氫原子；鹵素原子；如下文所示任選被取代的苯基基團；或吡唑基基團，所述吡唑基任選被雜環(huán)烷基基團或被烷基基團取代，所述烷基基團本身任選被羥基基團或被 0-雜環(huán)烷基基團取代；Rb表示氫原子、-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團；其中Rc表示烷基或環(huán)烷基基團，二者任選被一個或多個選自下述的基團取代羥基、 烷氧基、NR1R2和苯基，所述苯基本身任選被一個或多個選自下述的基團取代鹵素原子、 和羥基、烷氧基、烷基、NH2, NH烷基和N(烷基)2基團；Rd表示氫原子或烷基基團；NR1R2如下所述或者，Rl和R2相同或不同，Rl和R2之一表示氫原子或烷基基團，且 Rl和R2的另一個表示氫原子或環(huán)烷基基團或烷基基團，所述烷基基團任選被一個或多個可相同或不同的選自下述的基團取代羥基、烷氧基、NR3R4或苯基基團，所述取代基團本身本身任選被取代；或者，Rl和R2與和它們相連的氮原子形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團含有 4-7個環(huán)成員和任選選自0、S、N和NH的其它雜原子，該基團，包括其含有的可能的NH，任選被取代；NR3R4如下所述或者，R3和R4可相同或不同，表示氫原子或烷基基團，所述烷基基團任選被一個或多個可相同或不同的基團取代，所述取代基團選自羥基或烷氧基基團；或者， R3和R4與和它們相連的氮原子形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團含有4-7個環(huán)成員和任選選自 0、S、N和NH的其它雜原子，該基團，包括其含有的可能的NH，任選被取代；Rl和R2或R3和R4分別能夠與和它們相連的氮原子形成的環(huán)狀基團任選被一個或多個可相同或不同的基團取代，所述取代基團如權(quán)利要求1和2中任一項所述；所有上述烷基或烷氧基基團含有1-4個碳原子，所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，且還為式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機或有機堿形成的加成鹽。
4.如上述權(quán)利要求中任一項定義的式(I)產(chǎn)物，其中Ra表示氫原子；鹵素原子；或苯基基團，所述苯基任選被一個或多個選自下述的基團取代鹵素原子和烷基基團；或吡唑基基團，所述吡唑基任選被哌啶基基團或被烷基基團取代，所述烷基基團本身任選被羥基基團或被四氫-2H-吡喃-2-基氧基基團取代；Rb表示氫原子、-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團；其中Rc表示烷基或環(huán)烷基基團，所述烷基或環(huán)烷基基團任選被一個或多個選自下述的基團取代羥基、烷氧基和NR1R2基團；Rd表示氫原子；NR1R2如下所述或者，Rl和R2可相同或不同，表示氫原子或烷基基團，所述烷基基團任選被取代一個或多個可相同或不同的基團取代，所述取代基團選自羥基、烷氧基、NH2、 NH烷基和N(烷基)2基團；或Rl和R2與和它們相連的氮原子形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團含有4-7個環(huán)成員和任選其它選自0、S、N和NH的雜原子，該環(huán)狀基團任選被烷基、苯基或-CH2-苯基基團取代，所述烷基、苯基或-CH2-苯基基團本身任選被一個或多個可相同或不同的選自下述的基團取代鹵素原子和烷基、羥基、烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2基團；所有上述烷基或烷氧基基團含有1-4個碳原子，所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，且還為式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機或有機堿形成的加成鹽。
5.如上述權(quán)利要求中任一項定義的式(I)產(chǎn)物，其中Ra表示氫原子；碘原子；苯基基團，所述苯基任選被一個或兩個選自鹵素原子和甲基基團的基團取代；或吡唑基基團，所述吡唑基任選被哌啶基基團或被乙基基團取代，所述乙基基團本身任選被羥基基團或被四氫-2H-吡喃-2-基氧基基團取代； Rb表示氫原子、CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團；其中Rc表示環(huán)丙基基團或烷基基團，所述烷基基團任選被烷氧基或NR1R2基團取代； Rd表示氫原子；NR1R2如下所述或者，Rl和R2可相同或不同表示氫原子或烷基基團；或Rl和R2與和它們相連的氮原子形成嗎啉基或哌嗪基基團，所述哌嗪基基團任選在第二個氮原子上被烷基基團取代；上述烷基和烷氧基基團含有1-4個碳原子，所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，且還為式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機或有機堿形成的加成鹽.
6.如其它權(quán)利要求中任一項定義的式(I)產(chǎn)物，其相應(yīng)于下式-N-[6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]環(huán)丙烷甲酰胺-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-3-[6-([1，2，4]三唑并W，3-a]批啶_3_基硫基)_1， 3-苯并噻唑-2-基]脲-l-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]_3告([1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基)-1，3_苯并噻唑-2-基]脲-1- -甲氧基乙基)-346-( [1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲-6-[(6-碘[1,2,4]三唑并[4,3-a]批啶_3_基)硫基]_1，3-苯并噻唑-2-胺 -6- {[6- (4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺 -N-{6-W-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺-6-{[6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]批啶 _3_ 基]硫基}_1， 3-苯并噻唑-2-胺-N-(6-{[6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基]硫基}-1， 3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺-N-(6-116-(1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶 _3_ 基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺-N-(6-116-((3-氟-4-甲基)苯基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶 _3_ 基]硫基}-1， 3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺-N-(6-U6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]批啶_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺-N-(6-{[6-(1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-IH-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺-N-(6-{[6-(1-(2-羥基乙基)-IH-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]批啶 _3_ 基] 硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺-N-(6-{[6-(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]批啶 _3_ 基]硫基}_1，3-苯并噻唑-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺且還為所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機或有機堿形成的加成鹽。
7.制備如其它權(quán)利要求中任一項定義的式(I)產(chǎn)物的方法，其根據(jù)如下定義的流I流稈1
8.制備如其它權(quán)利要求中任一項定義的式(I)產(chǎn)物的方法，其根據(jù)如下定義的流I流稈2 =官能化
9.制備如其它權(quán)利要求中任一項定義的式(I)產(chǎn)物的方法，其根據(jù)如下定義的流禾1流稈3 =
10.藥物，其為權(quán)利要求1-6中任一項定義的式(I)產(chǎn)物，且還為所述式(I)產(chǎn)物與藥學(xué)可接受的無機或有機酸或與藥學(xué)可接受的無機或有機堿形成的加成鹽。
11.藥物，其為權(quán)利要求6中定義的式(I)產(chǎn)物，且還為所述式(I)產(chǎn)物與藥學(xué)可接受的無機或有機酸或與藥學(xué)可接受的無機或有機堿形成的加成鹽。
12.藥物組合物，其含有作為活性成分的至少一種權(quán)利要求1-6中任一項定義的式(I) 產(chǎn)物，或該產(chǎn)物的藥學(xué)可接受的鹽或該產(chǎn)物的前藥，以及藥學(xué)可接受的載體。
13.權(quán)利要求1-6中任一項定義的式(I)產(chǎn)物或這些產(chǎn)物的藥學(xué)可接受的鹽在制備用于抑制MET蛋白激酶及其突變體形式的活性的藥物中的用途。
14.如權(quán)利要求13定義的用途，其中所述蛋白激酶在細胞培養(yǎng)物中。
15.權(quán)利要求1-6中任一項定義的式(I)產(chǎn)物在制備用于治療或預(yù)防選自下述疾病的藥物中的用途血管增生性病癥、纖維化病癥、“腎小球系膜”細胞增殖性病癥、代謝性病癥、 變態(tài)反應(yīng)、哮喘、血栓癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肌變性和癌癥。
16.權(quán)利要求1-6中任一項定義的式(I)產(chǎn)物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其用于治療實體瘤或流體瘤。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的用途，其用于治療對細胞毒劑有抗性的癌癥。
19.根據(jù)權(quán)利要求16或17中一項或兩項的用途，其用于治療原發(fā)性腫瘤和/或轉(zhuǎn)移瘤，尤其是胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、成膠質(zhì)細胞瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤、淋巴或骨髓造血腫瘤、肉瘤、腦癌、喉癌、淋巴系統(tǒng)腫瘤、骨癌和胰腺癌。
20.權(quán)利要求1-6中定義的式(I)產(chǎn)物在制備在癌癥化療中使用的藥物中的用途。
21.權(quán)利要求1-6中定義的式(I)產(chǎn)物在制備在癌癥化療中單獨或組合使用的藥物中的用途。
22.權(quán)利要求1-6中任一項定義的式(I)產(chǎn)物，其作為激酶抑制劑。
23.權(quán)利要求1-6中任一項定義的式(I)產(chǎn)物，其作為MET抑制劑。
24.新穎的工業(yè)產(chǎn)物，其為上述權(quán)利要求7、8和9中定義的以及下述的式(A)、(B)全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的式(I)產(chǎn)物其中Ra表示H、Hal、芳基或雜芳基，其任選被取代；Rb表示H、Rc、-COORc、-CO-Rc或-CO-NRcRd；其中Rc表示烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，所有任選被取代；Rd表示H，烷基或環(huán)烷基；這些產(chǎn)物為所有異構(gòu)體形式和鹽，作為藥物，尤其作為MET抑制劑。
文檔編號A61P35/00GK102159543SQ200980136539
公開日2011年8月17日 申請日期2009年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月18日
發(fā)明者埃里克·巴克, 多米尼克·達穆爾, 帕特里克·內(nèi)梅切克, 康塞普蒂昂·內(nèi)梅切克, 西爾維·溫茨勒 申請人:賽諾菲-安萬特