專利名稱：軸性近視的預(yù)防或治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及軸性近視的預(yù)防或治療劑。更詳細(xì)而言，本發(fā)明涉及以MiO激酶抑制 劑作為有效成分的軸性近視的預(yù)防或治療劑。
背景技術(shù)：
近視是指由于透過角膜的光沒有在視網(wǎng)膜上成像，而在視網(wǎng)膜的前面成像導(dǎo)致不 能準(zhǔn)確地捕捉到圖像的狀態(tài)。近視大致分為調(diào)節(jié)性近視和軸性近視2種。調(diào)節(jié)性近視是指 由于長(zhǎng)時(shí)間近距離工作而產(chǎn)生的調(diào)節(jié)、即由于睫狀肌收縮亢進(jìn)導(dǎo)致晶狀體屈光度增加。通 常情況下，只要停止近距離工作就可以使睫狀肌松弛而消除調(diào)節(jié)，將長(zhǎng)時(shí)間的近距離工作 下的收縮狀態(tài)固定而誘發(fā)近視的狀態(tài)稱為調(diào)節(jié)性近視。另一方面，軸性近視是指由于眼軸 長(zhǎng)(從眼角膜到視網(wǎng)膜的長(zhǎng)度)延長(zhǎng)而導(dǎo)致來自無窮遠(yuǎn)的光線在視網(wǎng)膜的前面成像。眼軸 的延長(zhǎng)是造成高度近視的原因，根據(jù)各種實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為眼軸的延長(zhǎng)與視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng) 二者有關(guān)(參照非專利文獻(xiàn)1)。作為預(yù)防近視加深的嘗試之一，作為針對(duì)因睫狀肌的收縮亢進(jìn)而導(dǎo)致的屈光性近 視的機(jī)制改善睫狀肌緊張的方法，嘗試了托品酰胺(Mydrin M(注冊(cè)商標(biāo)))的滴眼療法，其 效果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是不顯著的(參照非專利文獻(xiàn)1)。阿托品被認(rèn)為通過利用睫狀肌松弛作用 來阻斷調(diào)節(jié)、抑制動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的眼軸長(zhǎng)延長(zhǎng)、阻礙由于多巴胺釋放而導(dǎo)致的視網(wǎng)膜細(xì)胞的 眼球生長(zhǎng)、抑制阻礙正常眼球生長(zhǎng)的來源于下垂體的生長(zhǎng)激素的分泌這些作用來抑制近視 加深，在臺(tái)灣有報(bào)道稱其在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地抑制了近視加深，但是接觸性皮炎、由散瞳產(chǎn)生 的畏光、視力模糊、由紫外線產(chǎn)生的視網(wǎng)膜及晶狀體的影響等短中長(zhǎng)期的副作用成為問題 (參照非專利文獻(xiàn)1)。雖然哌侖西平在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平上通過抑制眼軸長(zhǎng)的延長(zhǎng)預(yù)防了形覺 剝奪性近視(參照非專利文獻(xiàn)1)，但在美國(guó)實(shí)施的以8歲 12歲的兒童作為對(duì)象的2年臨 床試驗(yàn)中，認(rèn)為對(duì)調(diào)節(jié)性近視(晶狀體的屈光)具有顯著差異，但是對(duì)眼軸長(zhǎng)沒有顯著差異 (參照非專利文獻(xiàn)2)。在專利文獻(xiàn)1中，公開了以轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β調(diào)節(jié)物為有效成分的眼軸長(zhǎng)抑制 劑，但是尚未用于臨床。如上所述，雖然發(fā)現(xiàn)了在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平上抑制眼軸延長(zhǎng)的藥物，但 是現(xiàn)在還沒有在臨床上證明對(duì)軸性近視有效的藥物。Mio激酶是指被鑒定為低分子量GTP結(jié)合蛋白質(zhì)他0的靶蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)絲 氨酸/蘇氨酸氧化酶。I^ho激酶有ROC α (Rho-kinase α、也稱為R0CK-II)以及ROC β (Rho-kinase β、也稱為R0CK-I)兩種同型異構(gòu)體，這兩種酶在體內(nèi)廣泛表達(dá)，已知尤其 是ROC α在腦和骨骼肌中表達(dá)強(qiáng)。已知他0激酶與收縮、生長(zhǎng)、遷移、誘導(dǎo)基因表達(dá)等細(xì)胞生理機(jī)能有很大的關(guān)系， 根據(jù)至今為止的對(duì)動(dòng)物模型及人類的研究，已知Mio激酶與以心血管疾病為中心的各種疾 病的病態(tài)有很大關(guān)系。因此，啟示MlO激酶抑制劑對(duì)這類疾病的治療有效。具體而言，啟示 能夠作為因血管平滑肌的過度收縮引起的疾病(冠狀動(dòng)脈痙攣、腦血管痙攣、高血壓、肺部 高血壓、突然死亡等)、動(dòng)脈硬化性疾病(心絞痛、心肌梗塞、再狹窄、腦梗塞、高血壓性血管疾病、心力衰竭等)、骨質(zhì)疏松癥、勃起功能障礙、腎臟疾病、癌癥、胰島素抵抗、哮喘、青光眼 等的治療藥(參照非專利文獻(xiàn)3、專利文獻(xiàn)幻?，F(xiàn)在，在日本已經(jīng)批準(zhǔn)將作為Mio激酶抑制 劑的法舒地爾為有效成分的、具有改善使蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣以及其伴隨的腦 缺血癥狀的功能、效果的靜脈注射液作為醫(yī)藥品，并應(yīng)用于臨床。啟示他0激酶抑制劑在眼科領(lǐng)域也有效，例如，嘗試作為青光眼的治療藥在臨床 應(yīng)用。在專利文獻(xiàn)3中，公開了一種包含具有他0激酶抑制活性的化合物的青光眼預(yù)防/ 治療劑。這是基于如下發(fā)現(xiàn)Aho激酶抑制劑具有降低眼壓的作用、改善視神經(jīng)乳頭血流作 用以及促進(jìn)房水流出的作用。在專利文獻(xiàn)4中公開了由他0激酶抑制劑與前列腺素類組合 而成的青光眼治療劑，在專利文獻(xiàn)5中公開了由他0激酶抑制劑與β阻斷劑組合而成的青 光眼治療劑。另外，在專利文獻(xiàn)6中，公開了包含具有他0激酶抑制活性的化合物的眼睛疲 勞預(yù)防/治療劑以及假性近視預(yù)防/治療劑。這是基于如下發(fā)現(xiàn)Aho激酶抑制劑抑制睫 狀肌收縮，作為由睫狀肌的持續(xù)異常緊張引起的視疲勞以及假性近視的預(yù)防/治療劑的有 效。但是，所述降低眼壓的作用、改善視神經(jīng)乳頭血流作用、促進(jìn)房水流出作用以及抑 制睫狀肌收縮作用均未啟示可以抑制眼軸長(zhǎng)的延長(zhǎng)，不能預(yù)測(cè)Mio激酶抑制劑對(duì)軸性近視 的預(yù)防或治療有效。專利文獻(xiàn)1 日本特開平9-301891號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 國(guó)際公開WO 98/06433號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)3 國(guó)際公開WO 00/09162號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)4 日本特開2004-107335號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5 日本特開2004-182723號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6 日本特開2004-277432號(hào)公報(bào)非專利文獻(xiàn)1 吉野健一、兒童的近視治療、《治療》2005年(Vol. 87)8月臨時(shí)增刊 號(hào)、P1388-1392非專利文獻(xiàn)2 :Siatkowski RM, Cotter SA, Crockett RS, Miller JM, Novack GD, Zadnik K ；U.S.Pirenzepine Study Group.Two-year multicenter, randomized, double-masked, placebo-controlled, parallel safety and efficacy study of 2% pi renzepineophthalmicgelinchildrenwithmyopia. J AAP0S. In Press Corrected Proof, Available online 25 March 2008非專利文獻(xiàn)3 :田原俊介、下川宏明、Mio激酶研究的進(jìn)展和抑制劑的將來展望、 《YAKUGAKU ZASSHI》，127(3)，p501-514，(2007)

發(fā)明內(nèi)容
近視矯正隨著眼鏡及各種隱形眼鏡、屈光矯正手術(shù)的發(fā)展，其應(yīng)對(duì)的選擇方法增 加，由于近視主要具有兩眼性、不可逆地進(jìn)行、社會(huì)活動(dòng)性高的年齡層多發(fā)的特點(diǎn)，近視本 身與QOL降低相關(guān)聯(lián)。另一方面，在醫(yī)學(xué)上，由于伴隨高度近視的視網(wǎng)膜脫落、近視性視網(wǎng) 膜脈絡(luò)膜萎縮、近視性脈絡(luò)膜新生血管、青光眼、白內(nèi)障的危險(xiǎn)性增加，擔(dān)心發(fā)生更加嚴(yán)重 的眼部疾病并發(fā)，因此，期待對(duì)進(jìn)展迅速的學(xué)齡期兒童近視及成年后發(fā)病的近視確立近視 預(yù)防方法(參照非專利文獻(xiàn)1)。
特別是對(duì)于被認(rèn)為是高度近視的原因的軸性近視，由于目前沒有有效的預(yù)防方法 及治療方法，因此，如果能夠預(yù)防或治療軸性近視，就可以認(rèn)為不僅與QOL的提高相關(guān)聯(lián)， 而且可以降低上述嚴(yán)重的眼部疾病發(fā)病的危險(xiǎn)。因此，強(qiáng)烈期望開發(fā)出作為軸性近視的預(yù) 防或治療劑在臨床上有效的藥物。因此，本發(fā)明的目的在于提供軸性近視的預(yù)防或治療效果優(yōu)良的藥劑。本發(fā)明人為了解決上述課題，進(jìn)行了反復(fù)深入地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Mio激酶抑制劑 具有抑制眼軸延長(zhǎng)的作用，并且還發(fā)現(xiàn)，利用該作用I^ho激酶抑制劑可以成為軸性近視的 預(yù)防或治療劑的優(yōu)良的有效成分，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及軸性近視的預(yù)防或治療劑，包含以下發(fā)明。[1] 一種軸性近視的預(yù)防或治療劑，其以Iih0激酶抑制劑作為有效成分。[2]如上述[1]所述的軸性近視的預(yù)防或治療劑，其中，Mio激酶抑制劑為選自 (R) - (+)-反式-N- (4-吡啶基)-4- (1-氨乙基)-環(huán)己烷甲酰胺、1- (5-異喹啉磺?；?高哌 嗪、1-(1-羥基-5-異喹啉磺?；?高哌嗪、(幻-(+)-2_甲基-1-K4-甲基-5-異喹啉基) 磺酰基]高哌嗪、(幻-(+)_4-甘氨酰-2-甲基-l-[ 甲基-5-異喹啉基)磺酰基]高哌 嗪、N-(4-吡啶基)-N，-O，4，6-三氯苯基)脲以及3-(4-吡啶基)-IH-吲哚中的化合物或 其鹽。[3]如上述[1]或[2]所述的軸性近視的預(yù)防或治療劑，其用于滴眼給藥。[4]如上述[1]或[2]所述的軸性近視的預(yù)防或治療劑，其用于玻璃體內(nèi)給藥。本發(fā)明的軸性近視的預(yù)防或治療劑，由于將具有抑制眼軸長(zhǎng)延長(zhǎng)作用的Mio激酶 抑制劑作為有效成分，因此，對(duì)軸性近視的預(yù)防或治療極其有效。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明是以他0激酶抑制劑作為有效成分的軸性近視的預(yù)防或治療劑。本發(fā)明中 Rho激酶抑制劑是指抑制伴隨低分子量GTP結(jié)合蛋白質(zhì)Mio的活化而活化的絲氨酸/蘇氨 酸激酶的功能的化合物。另外，本發(fā)明中，軸性近視是指由于眼軸長(zhǎng)(從眼角膜到視網(wǎng)膜的 長(zhǎng)度)的延長(zhǎng)、透過角膜的光沒有在視網(wǎng)膜上成像、而在視網(wǎng)膜的前面成像、因此導(dǎo)致不能 清楚地捕捉到圖像的狀態(tài)的近視。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在雞(雛雞)的視覺阻斷近視模型中，向玻璃體內(nèi)給藥Mio激酶抑 制劑時(shí)，可以顯著抑制眼軸長(zhǎng)的延長(zhǎng)。這一發(fā)現(xiàn)表示，MlO激酶干預(yù)眼軸長(zhǎng)的延長(zhǎng)、即MlO激 酶干預(yù)軸性近視的發(fā)病，并且首次明確了 MlO激酶抑制劑對(duì)軸性近視的預(yù)防或治療極為有 效。因此，用于本發(fā)明的軸性近視的預(yù)防或治療劑的Iih0激酶抑制劑只要為抑制Mio 激酶功能的化合物即可，沒有特殊限定。作為適用于本發(fā)明的軸性近視的預(yù)防或治療劑的 Rho激酶抑制劑，可以列舉(R)-(+)-反式-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨乙基)-環(huán)己烷甲酰 胺、1-(5-異喹啉磺?；?高哌嗪、1-(1-羥基-5-異喹啉磺?；?高哌嗪、(S)-(+)-2-甲 基-1-K4-甲基-5-異喹啉基)磺?；鵠高哌嗪、(S)-(+)-4-甘氨酰-2-甲基-1-K4-甲 基-5-異喹啉基)磺酰基]高哌嗪、N-(4-吡啶基)-Ν 2，4，6_三氯苯基)脲或3-(4-吡 啶基)-IH-吲哚。 (R) - (+)-反式-N- (4-吡啶基)-4- (1-氨乙基)-環(huán)己烷甲酰胺((R) - (+) -trans-N- (4-Pyridyl) -4- (1-aminoethyl) -cyclohexanecarboxamide) iii^^ Y27632。 i亥 物具有下式(I)所示的結(jié)構(gòu)，已知作為強(qiáng)效的ROCK-I以及ROCK-II的選擇性抑制劑(參 考文獻(xiàn):M. Uehata, et al. Calcium sensitization of smooth muscle mediated by a Rho-associated protein kinase in hypertension. Nature 389,990(1997))。1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪(l-(5-Isoquinolinesulfonyl)homopiperazine)也 稱為法舒地爾(Fasudil)、或HA 1077。該化合物具有下式(II)所示的結(jié)構(gòu)，作為蛛網(wǎng)膜下 腔出血后的腦血管痙攣以及其伴有的腦缺血癥狀的改善藥的有效成分，在日本已經(jīng)獲得批 準(zhǔn)(參考文獻(xiàn):M. Shirotani, et al. A new type of vasodilator,HA1077, an isoquinoline derivative, inhibits proliferation of bovine vascular smooth muscle cells in culture. J. Pharmacol. Exp. Ther. 259, 738 (1991))。1-(1-羥基-5-異喹啉磺?；?高哌嗪(l-(l_Hydroxy-5-isoquinolinesul fonyl)homopiperazine)也稱為羥基法舒地爾(Hydroxyfasudil)或 HA1100。該化合 物是法舒地爾的活性代謝產(chǎn)物，具有下式(III)所示的結(jié)構(gòu)(參考文獻(xiàn)H.Shimokawa， et al. Rho-kinase—mediated pathway induces enhanced myosin light chain phosphorylations in a swine model of coronary artery spasm. Cardiovasc. Res. 43， 1029(1999)) ο(S)-(+)_2-甲基-1-K4-甲基-5-異喹啉基)磺?；鵠高哌嗪(⑶-⑴_(tái)2_Me thyl-l-[ (4-methyl-5-isoquinolinyl) sulfonyl]homopiperazine)也禾爾為 H1152。該化 合物是對(duì)ROCK-II的選擇性高的法舒地爾衍生物，具有下式(IV)所示的結(jié)構(gòu)(參考文獻(xiàn) M. Ikenoya, et al. Inhibition of rho—kinase—induced myristoylated alanine—rich C kinase substrate (MAR CKS)phosphorylation in human neuronal cells by H-1152， a novel and specific Rho-kinase inhibitor· J· Neurochem· 81，9(2002))。(S)-(+)-4-甘氨酰-2-甲基-1_“4-甲基_5_異喹啉基)磺?；鵠高哌嗪((S) -(+)-4-Glycyl-2-methyl-l-[(4-methyl-5-isoquinolinyl)sulfonyl]homopi perazine) 是所述H1152的甘氨酰體，也稱為甘氨酰-H1152。該化合物具有下式(V)所示的結(jié) 構(gòu)，具有比 Hl 152 更高的 ROCK-II 選擇性(Tamura et al. Development of specific Rho-kinase inhibitors and their clinical application. Biochim. Biophys. Acta 1754,245(2005))οN-(4-批啶基)-N，-(2，4，6-三氯苯基)脲(N-Q-Pyridyl)-N ‘ -(2,4, 6-trichlorophenyl)urea)具有下式(VI)所不的結(jié)構(gòu)(A. Takami, et al. Design and synthesis of Rho kinase inhibitors(I) · Bioorg. Med. Chem. 12，2115(2004))。3- -吡啶基)-lH_ 吲哚(3-G-Pyridyl)-lH-indole 具有下式(VII)所示的 結(jié)構(gòu)(J. C. Yarrow, et al. Screening for cell migration inhibitors via automated microscopy reveals a Rho-kinase inhibitor. Chem. Biol. 12. 385(2005))。
權(quán)利要求
1.一種軸性近視的預(yù)防或治療劑，其以Mio激酶抑制劑作為有效成分。
2.如權(quán)利要求1所述的軸性近視的預(yù)防或治療劑，其中，Mio激酶抑制劑為選自 (R) - (+)-反式-N- (4-吡啶基)-4- (1-氨乙基)-環(huán)己烷甲酰胺、1- (5-異喹啉磺?；?高哌 嗪、1-(1-羥基-5-異喹啉磺?；?高哌嗪、6)-(+)-2-甲基-1-K4-甲基-5-異喹啉基) 磺?；鵠高哌嗪、(幻-(+)_4-甘氨酰-2-甲基-l-[ 甲基-5-異喹啉基)磺?；鵠高哌 嗪、N-(4-吡啶基)-N，-0，4，6-三氯苯基)脲以及3-(4-吡啶基)-IH-吲哚中的化合物或 其鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的軸性近視的預(yù)防或治療劑，其用于滴眼給藥。
4.如權(quán)利要求1或2所述的軸性近視的預(yù)防或治療劑，其用于玻璃體內(nèi)給藥。
全文摘要
由于高度近視增加患有視網(wǎng)膜脫落、近視性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮、近視性脈絡(luò)膜新生血管、青光眼、白內(nèi)障的危險(xiǎn)性，因此期待建立一種預(yù)防近視加深的方法。但是，對(duì)于被認(rèn)為是高度近視的原因的軸性近視，目前還沒有有效的預(yù)防或治療方法。本發(fā)明是通過發(fā)現(xiàn)Rho激酶抑制劑具有抑制眼軸延長(zhǎng)的作用而完成的，本發(fā)明提供一種以Rho激酶抑制劑作為有效成分的軸性近視的預(yù)防或治療效果優(yōu)良的藥劑。
文檔編號(hào)C07D213/75GK102105167SQ20098012895
公開日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2009年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月24日
發(fā)明者生野恭司, 田野保雄 申請(qǐng)人:國(guó)立大學(xué)法人大阪大學(xué)