專利名稱：一步法合成n-甲基-n-甲氧基酰胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種N-甲基-N-甲氧基酰胺的合成方 法，尤其涉及一種以二氯甲垸或四氫呋喃為溶劑，用羧酸與三苯基膦、N-溴代 丁二酰亞胺和N-甲基-N-甲氧基胺作用， 一步合成相應(yīng)的N-甲基-N-甲氧基酰
胺的方法。
背景技術(shù)：
N-甲基-N-甲氧基酰胺(以下簡稱Weinreb酰胺)是一類十分重要的酰基 化試劑，目前已被廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物活性物質(zhì)的合成。這類酰胺與其它的酰 胺不同，與金屬有機試劑(如Grignard試劑)作用時，生成酮而不是醇。Weinreb 酰胺也易于被金屬氫化物還原為醛。值得強調(diào)的是，具有光學(xué)活性的Weinreb 酰胺與金屬有機試劑或金屬氫化物作用時，其構(gòu)型不會發(fā)生轉(zhuǎn)變。自1981年 Bahm和Weinreb報道Weinreb酰胺的合成以來，有關(guān)此類化合物的研究成為 了近年來有機化學(xué)反應(yīng)研究中的一大熱點，得到了廣泛的應(yīng)用和關(guān)注，并且發(fā) 展了許多新合成方法。
直接從羧酸出發(fā)， 一步合成Weinreb酰胺是較理想的方法。但羰基必須先 活化才可與HNMeOMe反應(yīng)生成酰胺。活化劑N,N，-二環(huán)己基碳化二亞胺
(DCC)、 二乙基氰基磷酸酯(DEPC)， l，l，-羰基二咪唑(CDI)等是最常用 的活化劑。Giampaolo Giacomelli等采用較為廉價的2-氯-4,6-二甲氧基-[1,3,5] 三嗪(CDMT)為羧基活化劑，該法相比效果好，但CDMT有刺激性。近年 來，出現(xiàn)了許多關(guān)于合成Weinreb酰胺新方法的報道Gunda ，Georg等分別與 2000和2004年報道了一種簡便的一步法(一鍋法)合成手性或非手性Weinreb 酰胺的新方法，他們在N，N-二異丙基乙胺存在下，羧酸先與脫氧氟化劑
([bis(2-methoxyethyl)amino]sulfortrifluoride)作用生成了酰氟中間產(chǎn)物，酰氟 再與N-甲基-N-甲氧基胺(HNMeOMe)反應(yīng)產(chǎn)生Weinreb酰胺。該法的缺點 是所使用的脫氧氟化劑較為昂貴，而且反應(yīng)后的剩余物或副產(chǎn)物難以從混合物 中除去，造成原料浪費和產(chǎn)率低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡單、成本低、產(chǎn)率高的一步合成N-甲基 -N-甲氧基酰胺的方法。
本發(fā)明合成N-甲基-N-甲氧基酰胺的方法，是以二氯甲垸或四氫呋喃為溶 劑，用羧酸與三苯基膦、N-溴代丁二酰亞胺和N-甲基-N-甲氧基胺作用，生成 相應(yīng)的N-甲基-N-甲氧基酰胺。其具體工藝如下
將羧酸、三苯基膦、N-溴代丁二酰亞胺、N-甲基-N-甲氧基胺以(l: 1: 1:1) (1 : 1.2 : 1.2 : 2)的摩爾比溶于二氯甲垸或四氫呋喃中，于-25'C 室溫下， 反應(yīng)1 2小時；經(jīng)TLC檢測原料反應(yīng)完后，用飽和NaHC03水溶液淬滅，用 二氯甲垸萃取，干燥，即得N-甲基-N-甲氧基酰胺。其反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>為了盡可能的提高產(chǎn)率，本發(fā)明可先使羧酸與三苯基膦和N-溴代丁二酰 亞胺作用后，再與N-甲基-N-甲氧基胺作用，合成N-甲基-N-甲氧基酰胺。 本發(fā)明采用的羧酸可以是任何一種羧酸，即R為苯基、烴基、氨基等。 本發(fā)明合成的N-甲基-N-甲氧基酰胺產(chǎn)物，經(jīng)IR， 'HNMR， 13CNMR檢 湖 ，為純品。
本發(fā)明可以有效地合成各種手性或非手性的N-甲基-N-甲氧基酰胺 (Weinreb)酰胺。
本發(fā)明通過大量的實驗，從物料比，反應(yīng)溫度，產(chǎn)率等方面進行了比較， 對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在0。C左右，物料比以羧酸(RCOOH)-. 三苯基膦(PPh3):N-溴代丁二酰亞胺(NBS):N-甲基-N-甲氧基胺(HNMeOMe) =1: 1: 1.1: 1.7的摩爾比配料時，產(chǎn)率最高。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點
1、 本發(fā)明采用羧酸、三苯基膦、N-溴代丁二酰亞胺、N-甲基-N-甲氧基胺 為原料，價廉易得，合成成本低；
2、 本發(fā)明采用一步法合成了 N-甲基-N-甲氧基酰胺，反應(yīng)過程簡單，反 應(yīng)時間段，合成效率高(一般在1~2小時便可合成目標產(chǎn)物)；純品產(chǎn)率高(在 80~99%);
3、 本發(fā)明反應(yīng)條件溫和， 一般在0'C 室溫下進行；采用低毒性的二氯
甲垸或四氫呋喃為溶劑和萃取劑，環(huán)境友好，后處理容易。
具體實施例方式
下面通過具體實施例對本發(fā)明的合成方法作進一步的說明。
實施例1、 N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺的合成
在50mL的兩口瓶中，加入4mL 二氯甲烷，降溫至(TC左右，在攪拌下 將lmmol苯甲酸、lmmol三苯基膦和l.lmmolN-溴代丁二酰亞胺加入其中； 攪拌10分鐘后加入1.7mmo1的N-甲基-N-甲氧基胺，反應(yīng)30min后，加入 NaHCO3飽和溶液淬滅反應(yīng)30min，分出有機相；水相用二氯甲垸萃取，用無 水MgS04干燥，柱層析得目標化合物"~"N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺。產(chǎn)率為 81%。
其反應(yīng)式如下
OH +PPh3 + NBS + HN、o— ^
目標化合物N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺經(jīng)IR， ！HNMR，"CNMR檢測，其 產(chǎn)品為純的目標化合物，數(shù)據(jù)如下
IRv (neat)/cm"3061, 2968， 2933， 2819， 1644， 1576， 1451， 1416, 1377, 1213， 982, 787， 707;
& NMR (400 MHz, CDC13， ppm): S=7.67 (d, J=8Hz, 2H), 7.46-7.38(m, 3H)，
3.56(s， 3H), 3,36(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13): 169.9， 134.1, 130.5, 128.1， 127.9, 60.1,33.7。 實施例2、 N-甲基-N-甲氧基-2- (N-對甲基苯磺?；?苯丙酰胺的合成 在50mL的兩口瓶中，加入4mL四氫呋喃，降溫至0'C左右，在攪拌下將 lmmol (N-對甲基苯磺酰基)苯丙酸、lmmol三苯基膦和l.lmmol N-溴代丁 二酰亞胺加入其中；攪拌10分鐘后加入1.7mmol的N-甲基-N-甲氧基胺，反 應(yīng)lh，加入NaHCO3飽和溶液淬滅反應(yīng)30min;分出有機相，水相用二氯甲烷 萃取，無水MgS04干燥，柱層析得目標化合物——N-甲基-N-甲氧基-2- (N-對甲基苯磺?；?苯丙酰胺。產(chǎn)率為88%。 其反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
目標化合物>1-甲基-:^甲氧基-2- (N-對甲基苯磺?；?苯丙酰胺經(jīng)IR，'HNMR 13CNMR檢測，其產(chǎn)品為純品，數(shù)據(jù)如下
IRv (neat)/cm國13066， 2931， 1672, 1600, 1457, 1424， 1391, 1325, 1159， 1086,
993,946, 812, 748,700, 675; 'H醒R (400 MHz, CDC13): S=7.58(d, J=8.4Hz, 2H), 7.23-7.18(m, 5H), 7.09(t: J=7.6Hz， 3.8Hz 2H),5.39(d， J=10Hz， IH)， 4.52(t, J=9.2Hz, 4.6Hz 1H), 3.42(s, 3H)， 2.94(s， 3H)， 2.86-2.8l(m， 2H), 2.38(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13): 5= 171.0， 143.3， 136.9， 135.8, 129.5, 129.5,
128.4, 127.2, 126.9, 61.2, 54.0, 39.7, 32.0, 21.5。 實施例3: N-甲基-N-甲氧基-3,5,5-三甲基己酰胺的合成 步驟在50mL的兩口瓶中，加入4mL四氫呋喃，降溫至0。C左右，在攪 拌下將lmmol 3,5,5-三甲基己酸、lmmol三苯基膦攪和l.lmmol N-溴代丁二 酰亞胺加入其中；攪拌10分鐘后加入1.7mmol的N-甲基-N-甲氧基胺，反應(yīng) 3h后，加入NaHCO3飽和溶液淬滅反應(yīng)30min，分出有機相，水相用二氯甲烷 萃取，無水MgS04干燥，柱層析得目標化合物^N-甲基-N-甲氧基-3，5,5-三 甲基己酰胺。產(chǎn)率為99%。其反應(yīng)式如下
…I 0 /THF/ I S
乂人義十PPh:; + NBS + HN、 - /Xs^s/^,
//\^oh j 0— N、q一
目標化合物N-甲基-N-甲氧基-3,5,5-三甲基己酰胺經(jīng)IR， 1 HNMR, "CNMR檢測，其產(chǎn)品為純品，數(shù)據(jù)如下
IR v (neat)/cm" 3319， 2955, 2934， 1668, 1465， 1412, 1379， 1247, 1177， 1116, 1004， 940;
& NMR (400 MHz, CDC13): S=3.68 (s， 3H), 3.21(s， 3H), 2.41-2.36(m, 1H), 2.30-2.24(m, 1H)， 2.15-2.12(m, 1H), 1.29-1.25(m, 1H), 1.15-1.10(m， 1H), 1.018-0.015(d， J=5.2Hz, 3H), 0.92(s, 9H);
13C NMR (100 MHz， CDC13): 8=174.1, 61.1, 50.9, 41.4, 32.0, 31.1, 29.9, 26.4, 22.9。
實施例4、 N-甲基-N-甲氧基-3-氯丙酰胺的合成
在50mL的兩口瓶中，加入4mL四氫呋喃，降溫至0。C左右，在攪拌下 將lmmol 3-氯丙酸、lmmol三苯基膦和l.lmmol N-溴代丁二酰亞胺加入其 中；攪拌10分鐘后加入1.7mmol的N-甲基-N-甲氧基胺，反應(yīng)30min后，加 入NaHCO3飽和溶液淬滅反應(yīng)30min，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取，無水MgS04干燥，柱層析得目標化合物^N-甲基-N-甲氧基-3-氯丙酰胺.產(chǎn)率 為84%。其反應(yīng)式如下0 /THF Scl^0H+PPh3 +鵬+ HN、o—~~"c,4n:;一目標化合物N-甲基-N-甲氧基-3-氯丙酰胺經(jīng)IR， iHNMR, "CNMR檢測， 其產(chǎn)品為純品，數(shù)據(jù)如下IR v (neat)/cm" 2970, 2938， 1665, 1427, 1389, 1319, 1298, 1180, 1106, 992; &麗R (400 MHz, CDC13): S=3.85-3.79(t, J=7.2, 6.4， 2H) 3.71(s， 3H), 3.21(s, 3H)， 2.94-2.93(t, J=2.68， 2H);13C NMR (100 MHz, CDC13): 5=170.8， 61,3,39,2， 34.9, 32.0。
權(quán)利要求
1、一步法合成N-甲基-N-甲氧基酰胺的方法，其特征在于以二氯甲烷或四氫呋喃為溶劑，用羧酸與三苯基膦、N-溴代丁二酰亞胺和N-甲基-N-甲氧基胺作用，生成相應(yīng)的N-甲基-N-甲氧基酰胺。
2、 如權(quán)利要求1所述一步法合成N-甲基-N-甲氧基酰胺的方法，其特征 在于所述羧酸先與三苯基膦和N-溴代丁二酰亞胺作用后，再與N-甲基-N-甲氧基胺作用，合成N-甲基-N-甲氧基酰胺。
3、 如權(quán)利要求1或2所述一步法合成N-甲基-N-甲氧基酰胺的方法，其 特征在于所述羧酸、三苯基膦、N-溴代丁二酰亞胺、N-甲基-N-甲氧基胺以(1:1:1:1) (1:1.2:1.2:2)的摩爾比，于-25。C 室溫反應(yīng)1 2小時；用飽 和NaHC03水溶液淬滅后，再用二氯甲烷萃取，干燥，即得N-甲基-N-甲氧基 酰胺。
4、 如權(quán)利要求1或2所述一步法合成N-甲基-N-甲氧基酰胺的方法，其 特征在于所述羧酸、三苯基膦、N-溴代丁二酰亞胺、N-甲基-N-甲氧基胺以 1: 1: 1.1: 1.7的摩爾比配料。
5、 如權(quán)利要求1或2所述一步法合成N-甲基-N-甲氧基酰胺的方法，其 特征在于反應(yīng)溫度為0"C 室溫。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種一步合成N-甲基-N-甲氧基酰胺的方法，其以二氯甲烷或四氫呋喃為溶劑，用羧酸與三苯基膦、N-溴代丁二酰亞胺和N-甲基-N-甲氧基胺作用，生成相應(yīng)的N-甲基-N-甲氧基酰胺。本發(fā)明反應(yīng)過程簡單，原料易得，反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，合成成本低，效率高，產(chǎn)率高，后處理容易，可以有效地合成各種手性或非手性的N-甲基-N-甲氧基酰胺(Weinreb)酰胺。
文檔編號C07C311/16GK101514171SQ200910021679
公開日2009年8月26日 申請日期2009年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月12日
發(fā)明者張正臣, 徐長明, 胡雨來, 黃丹鳳 申請人:西北師范大學(xué)