專利名稱：：合成取代的四環(huán)素化合物的方法合成取代的四環(huán)素化合物的方法相關(guān)申請本申請要求以下臨時申請的優(yōu)先權(quán)2007年7月6日提交的美國臨時專利申請序列號60/948，385和2008年6月10日提交的美國臨時專利申請序列號61/060，351，其各自通過引用完全結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
：四環(huán)素類抗生素的研制是系統(tǒng)篩選從全世界許多地方收集的土壤樣品以尋找能夠產(chǎn)生殺菌和/或抑菌組合物的微生物證據(jù)的直接結(jié)果。第一種這些新化合物在1948年引入，名稱為金霉素。2年后，可市售獲得土霉素。對這些化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)的闡述證實(shí)其相似性，提供在1952年制備這組化合物第三種成員四環(huán)素的分析基礎(chǔ)。四環(huán)素類化合物的新家族(不包含存在于早期四環(huán)素類中的連接環(huán)的甲基)在1957年制備，在1967年可市售獲得；至1972年使用米諾環(huán)素。最近，研究重點(diǎn)在于研制在各種治療條件和給藥途徑下有效的新的四環(huán)素類抗生素組合物。也已研究證明可與最初引入的四環(huán)素類化合物相等或更有效的新的四環(huán)素類似物。實(shí)例包括美國專利號2，980，584、2，990，331、3，062，717、3，165，531、3，454，697、3，557，280、3，674，859、3，957，980、4，018，889、4，024，272和4，126，680。這些專利是藥學(xué)活性四環(huán)素和四環(huán)素類似物組合物范圍的代表。歷史上，在最初研制和引入后不久，就發(fā)現(xiàn)四環(huán)素類在藥理學(xué)上可非常有效地對抗立克次體；多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌；和引起性病淋巴肉芽腫、包涵體結(jié)膜炎和鸚鵡熱的物質(zhì)。因此，四環(huán)素類被稱為"廣譜"抗生素。隨著后來其體外抗微生物活性、在實(shí)驗(yàn)性感染中的功效和其藥理特性的確立，四環(huán)素類迅速廣泛用于治療目的。但是，在主要和次要疾病和病癥中四環(huán)素類的這種廣泛使用直接導(dǎo)致對這些抗生素耐藥的出現(xiàn)，即使在高度敏感的細(xì)菌中也是如此，包括共生菌和致病菌(如肺炎球菌和沙門氏菌)。耐四環(huán)素生物體的增加已經(jīng)導(dǎo)致選擇抗生素時使用四環(huán)素類和四環(huán)素類似物組合物的全面下降。發(fā)明概述本發(fā)明總體涉及合成取代的四環(huán)素類化合物的方法。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明(至少部份)涉及合成甲醛取代的四環(huán)素化合物的方法，該方法使四環(huán)素活性中間體在合適條件下與一氧化碳、鈀催化劑、膦配體、甲硅烷和堿反應(yīng)，以便合成甲醛取代的四環(huán)素化合物。在一些實(shí)施方案中，甲醛取代的四環(huán)素化合物是7-、9-和/或10_甲醛取代的四環(huán)素化合物。例如，四環(huán)素活性中間體是鹵代四環(huán)素中間體或三氟甲磺酸基取代的四環(huán)素中間體。實(shí)例包括碘取代的四環(huán)素中間體、氯取代的四環(huán)素中間體、溴取代的四環(huán)素中間體、碘和氯取代的四環(huán)素中間體或者溴和碘取代的四環(huán)素中間體。在一個實(shí)施方案中，化合物是10-三氟甲磺酸基取代的四環(huán)素中間體。其它典型中間體包括7-碘代山環(huán)素、9-碘代多西環(huán)素、7_氯代-9-碘代山環(huán)素或7-溴代-9-碘代山環(huán)素。在一個實(shí)施方案中，方法還包括使甲醛取代的四環(huán)素化合物在溶劑如非極性溶劑中沉淀。非極性溶劑實(shí)例包括乙醚、MBTE、庚烷及其組合。在一些實(shí)施方案中，方法還包括使甲醛取代的四環(huán)素化合物在鈀催化的偶合條件、氫解條件或還原性氨化條件下反應(yīng)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明(至少部份)涉及合成取代的四環(huán)素化合物的方法，包括使活性四環(huán)素中間體與一氧化碳、鈀催化劑、膦配體、甲硅烷和堿在合適條件下反應(yīng)，其中將活性四環(huán)素中間體在第一個位置用第一種活性部份取代，在第二個位置用第二種活性部份取代，以便第一種活性部份被甲醛取代基置換，第二種活性部份不反應(yīng)。通常，第一種和第二種活性部份選自卣素和三氟甲磺酸基。例如，第一種活性部份是碘，第二種活性部份是溴。在一個實(shí)施方案中，活性四環(huán)素中間體是7-溴代-9-碘代山環(huán)素。在一個實(shí)施方案中，方法還包括使甲醛取代的四環(huán)素化合物在溶劑如非極性溶劑中沉淀。非極性溶劑實(shí)例包括乙醚、MBTE、庚烷及其組合。在一些實(shí)施方案中，方法還包括使第二種活性部份在氫解條件或鈀催化的偶合條件下反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，使甲醛取代基在還原性氨化條件下進(jìn)一步反應(yīng)以制備氨基甲基取代的四環(huán)素化合物；使第二種活性部份在鈀偶合條件或在氫解條件下進(jìn)一步反應(yīng)。例如，氨基甲基取代的四環(huán)素化合物是7-或9-氨基甲基取代的四環(huán)素化合物。本發(fā)明還涉及合成氨基甲基取代的四環(huán)素化合物的方法，包括步驟a)使活性四環(huán)素中間體與一氧化碳、鈀催化劑、膦配體、甲硅烷和堿在合適條件下反應(yīng)，其中將活性四環(huán)素中間體在第一個位置上用第一種活性部份取代，在第二個位置上用第二種活性部份取代，其中第一種活性部份被甲醛取代基置換；b)使甲醛取代基在還原性氨化條件下反應(yīng)；和c)使第二種活性部份在鈀偶合條件或在氫解條件下反應(yīng)。例如，第一種活性部份是碘，第二種活性部份是溴。在一個實(shí)施方案中，活性四環(huán)素中間體是7-溴代-9-碘代山環(huán)素。例如，氨基甲基取代的四環(huán)素化合物是7-或9-氨基甲基取代的四環(huán)素化合物。在一個實(shí)施方案中，方法還包括使甲醛取代的四環(huán)素化合物在溶劑如非極性溶劑中沉淀。非極性溶劑實(shí)例包括乙醚、MBTE、庚烷及其組合。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法還包括加入路易斯酸與一氧化碳、鈀催化劑、膦配體、甲硅烷和堿。例如，路易斯酸是InCl3。在一些實(shí)施方案中，在三烷基胺堿的存在下使用路易斯酸。鈀催化劑的一個實(shí)例是Pd(0Ac)2。膦配體的一個實(shí)例是xantphos配體，如xantphos。甲硅烷實(shí)例包括Ph^iH2和E^SiH。堿的實(shí)例包括碳酸鹽堿和三烷基胺堿。例如，堿可以是碳酸鈉或二異丙基乙胺。在本發(fā)明的各種實(shí)施方案中，合成至少約90%收率的取代的四環(huán)素化合物。在其它實(shí)施例中，合成約91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%收率的取代的四環(huán)素化合物。本發(fā)明總體涉及合成取代的米諾環(huán)素化合物的方法。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明(至少部份)涉及合成甲醛取代的米諾環(huán)素化合物的方法，該方法使米諾環(huán)素活性中間體在合適條件下與一氧化碳、鈀催化劑、甲硅烷和堿反應(yīng)，以便合成甲醛取代的米諾環(huán)素化合物。例如，鈀催化劑是PdCl2(tBu2PhP)2[雙(二叔丁基苯基膦二氟化鈀(II)]或PdCl2(DPEPhos)[雙(二苯基膦苯基)醚氯化鈀(II)]。在一個實(shí)施方案中，甲硅烷是E^SiH。在一個實(shí)施方案中，堿是碳酸鹽堿，如碳酸鈉。在一個實(shí)施方案中，方法還包括使甲醛取代的米諾環(huán)素化合物在溶劑如非極性溶劑中沉淀。非極性溶劑實(shí)例包括乙醚、MBTE、庚烷及其組合。例如，米諾環(huán)素活性中間體是鹵代米諾環(huán)素中間體，如碘取代的米諾環(huán)素中間體、氯取代的米諾環(huán)素中間體或溴取代的米諾環(huán)素中間體。例如，化合物是9-鹵代米諾環(huán)素。一個實(shí)例是9-碘代米諾環(huán)素。例如，鈀催化劑是PdCl2(tBu2PhP)2[雙(二叔丁基苯基膦)二氯化鈀(II)]或PdCl2(DPEPhos)[雙(二苯基膦苯基)醚氯化鈀(II)]。在一個實(shí)施方案中，甲硅烷是E^SiH。在一個實(shí)施方案中，堿是碳酸鹽堿，如碳酸鈉。在還有另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明(至少部份)涉及合成取代的米諾環(huán)素化合物的方法，使甲醛取代的米諾環(huán)素化合物在鈀催化的偶合條件、氫解條件或還原性氨化條件下反應(yīng)。本發(fā)明還(至少部份)涉及合成氨基甲基取代的米諾環(huán)素化合物的方法，包括步驟a)使活性米諾環(huán)素中間體與一氧化碳、鈀催化劑、甲硅烷和堿在合適條件下反應(yīng)，以形成甲醛取代的米諾環(huán)素，和b)使甲醛取代的米諾環(huán)素在還原性氨化條件下反應(yīng)以形成氨基甲基取代的米諾環(huán)素化合物。在一個實(shí)施方案中，氨基甲基取代的米諾環(huán)素化合物是9-氨基甲基取代的米諾環(huán)素化合物。例如，鈀催化劑是PdCl2(tBu2PhP)2[雙(二叔丁基苯基膦)二氯化鈀(II)]或PdCl2(DPEPhos)[雙(二苯基膦苯基)醚氯化鈀(II)]。在一個實(shí)施方案中，甲硅烷是E^SiH。在一個實(shí)施方案中，堿是碳酸鹽堿，如碳酸鈉。在一個實(shí)施方案中，方法還包括使甲醛取代的米諾環(huán)素化合物在溶劑如非極性溶劑中沉淀。非極性溶劑實(shí)例包括乙醚、MBTE、庚烷及其組合。在一個實(shí)施方案中，取代的米諾環(huán)素化合物為至少約51%純。例如，取代的米諾環(huán)素化合物為約55%、60%、65%、69%或70%純。本發(fā)明確定合成9-氨基_甲基_取代的米諾環(huán)素如化合物1的有效途徑發(fā)明詳述四環(huán)素類治療劑中D-環(huán)位置的區(qū)域選擇性官能化已經(jīng)成為發(fā)展實(shí)用性合成方法6中需克服的重要障礙?？赏ㄟ^選擇性官能化實(shí)現(xiàn)的化學(xué)多樣性可對發(fā)現(xiàn)具有藥學(xué)意義的的新化合物具有重要影響。在四環(huán)素類D-環(huán)的C7和C9位上安裝區(qū)域選擇性化學(xué)"手柄"的常規(guī)技術(shù)通常是必須使用臨時阻斷基團(tuán)或其它官能度(如NH2基團(tuán))，這在區(qū)域選擇性、收率和實(shí)用性方面可能存在重要缺點(diǎn)。這樣，需要一種可以克服這些問題并補(bǔ)充被廣泛接受的轉(zhuǎn)化的方法，這將非常有利于研制新的化學(xué)多樣性四環(huán)素類化合物。在鈀偶合反應(yīng)研制中的進(jìn)展已經(jīng)對實(shí)用性四環(huán)素衍生、特別是在D-環(huán)上C7和C9位的衍生產(chǎn)生重要影響。四環(huán)素類的實(shí)用性大規(guī)模甲醛官能化已經(jīng)面臨重要障礙，因?yàn)楝F(xiàn)有方法不利于工業(yè)規(guī)模(processscale)。因?yàn)樵贑7和C9位被甲醛取代的四環(huán)素類化合物是合成廣泛多種化合物的重要中間體，所以需要一種有利于工業(yè)規(guī)模的改善的方法是至關(guān)重要的。四環(huán)素類的常規(guī)羰基化用BSnH作為還原劑，但這種方法在工業(yè)規(guī)模方面具有顯著缺點(diǎn)，通常避免用于合成藥物。這樣，研制應(yīng)用備選還原劑、鈀催化劑和可以克服錫基試劑固有問題的添加劑的方法很重要。在鈀催化的羰基化中使用硅基還原劑是有機(jī)錫還原劑的有效備選方案。在成本方面，硅基還原劑是非常有吸引力的BSnH替代品，已證實(shí)對于四環(huán)素類化合物形成甲醛方面是令人滿意的。使用Bu3SnH方法的類似條件，可以高收率獲得所需的甲醛四環(huán)素類化合物。硅基還原劑與Bu3SnH相比質(zhì)量好，其中形成所需甲醛的趨勢明顯優(yōu)于過早還原的副產(chǎn)物，所述副產(chǎn)物在BSnH反應(yīng)中大量出現(xiàn)。而且，C4位置差向異構(gòu)化的發(fā)生率已成為四環(huán)素衍生的主要問題，可對減少總收率具有深遠(yuǎn)影響。使用螯合路易斯酸作為添加劑可預(yù)防差向異構(gòu)化，具有保護(hù)作用。Bu3SnH方法中的常規(guī)水處理通常導(dǎo)致一些分解和快速差向異構(gòu)化，進(jìn)一步引入了減少總收率的有害作用。因此，使用硅基還原劑與常規(guī)有機(jī)錫方法相比的另一種改進(jìn)是容易在非極性溶劑中分離所需產(chǎn)物，從而避免浪費(fèi)時間的層析。合成取代的四環(huán)素類的這種新方法使用毒性較小的還原劑，以及低催化劑負(fù)荷，提供所需差向異構(gòu)體純度和收率的產(chǎn)物。收率改善、毒性特征(profile)更好和人工成本減少的結(jié)合應(yīng)當(dāng)對工業(yè)規(guī)模合成取代的四環(huán)素類具有深遠(yuǎn)影響。研究可以克服錫基試劑固有問題的備選還原劑。容易獲得的碘代四環(huán)素類是轉(zhuǎn)化為四環(huán)素甲醛的底物。通過C10三氟甲磺酸基中間體，用相同催化性羰基化反應(yīng)將C10位置轉(zhuǎn)化為甲醛官能度。例如，將來自Pd(0Ac2)的催化劑和配體xantphos用于與幾種常用甲硅烷進(jìn)行甲?；^程。可在錫方法的類似條件下使用各種硅試劑，以便用簡單處理制備高收率的所需甲醛四環(huán)素。有利于甲醛形成的這一特征導(dǎo)致收率明顯改善，反應(yīng)時間更短，避免所需產(chǎn)物差向異構(gòu)化。通過使產(chǎn)物在混合物MTBE和庚烷中沉淀可以很容易分離可接受純度的產(chǎn)物。這種處理避免繁雜的過濾和層析，水處理導(dǎo)致少于Bu3SnH方法的分解和差向異構(gòu)化(從而改善收率)。收率改善、毒性特征更好和人工成本減少的結(jié)合深深地影響甲醛四環(huán)素類的工業(yè)合成(processsynthesis)。在9-碘代米諾環(huán)素上進(jìn)行鈀催化的羰基化反應(yīng)，導(dǎo)致高收率，如果有任何差向異構(gòu)化也只是少許。許多其它甲醛四環(huán)素類也可用以下碘代四環(huán)素類制備，包括7-碘代山環(huán)素、9_碘代多西環(huán)素、7-氯代-9-碘代山環(huán)素、7-溴代-9-碘代山環(huán)素及其它C7和或C9組合四環(huán)素類。在7-溴代-9-碘代山環(huán)素的情況下，將C9碘代基區(qū)域選擇性羰基化，其中C7溴代基在所示條件下不反應(yīng)。反應(yīng)以優(yōu)良的收率進(jìn)行，得到7-溴代-9-甲醛山環(huán)素化合物，這是制備具有藥學(xué)意義的各種新化合物的有用中間體。本發(fā)明總體涉及合成取代的四環(huán)素類化合物的方法。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明(至少部份)涉及合成甲醛取代的四環(huán)素化合物的方法。本發(fā)明總體涉及合成取代的米諾環(huán)素化合物的方法。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明(至少部份)涉及合成甲醛取代的米諾環(huán)素化合物的方法。術(shù)語"四環(huán)素化合物"包括具有類似于四環(huán)素的環(huán)結(jié)構(gòu)的一種或多種取代或未被取代的四環(huán)素類化合物。四環(huán)素類化合物實(shí)例包括金霉素、土霉素、地美環(huán)素、美他環(huán)素、山環(huán)素、螯霉素、羅利環(huán)素、賴甲環(huán)素、阿哌環(huán)素、氯莫環(huán)素、胍甲環(huán)素、甲葡環(huán)素、m印ylcycline、米諾環(huán)素、青哌環(huán)素、匹哌環(huán)素、乙莫環(huán)素、培莫環(huán)素等。還包括含有類似四環(huán)結(jié)構(gòu)的其它衍生物和類似物(參閱Rogalski，〃ChemicalModificationsofTetracyclines(四環(huán)素類的化學(xué)修飾)〃，由此其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)。表l描述四環(huán)素和幾種已知的其它四環(huán)素類衍生物。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>可用本發(fā)明方法改進(jìn)的其它四環(huán)素類化合物包括但不限于，6-去甲基-6-脫氧-4-去二甲基氨基四環(huán)素；四環(huán)素-吡唑；7-氯代-4-去二甲基氨基四環(huán)素；4-羥基-4-去二甲基氨基四環(huán)素；12a-脫氧-4-去二甲基氨基四環(huán)素；5-羥基-6a-脫氧-4-去二甲基氨基四環(huán)素；4-去二甲基氨基-12a-脫氧脫水四環(huán)素；7-二甲基氨基-6-去甲基-6-脫氧-4-去二甲基氨基四環(huán)素；四環(huán)素腈；4-氧代-4-去二甲基氨基四環(huán)素4，6-半縮酮；4-氧代-llaC1-4-去二甲基氨基四環(huán)素_4，6_半縮酮；5a，6-脫水_4-腙-4-去二甲基氨基四環(huán)素；4-羥基亞氨基-4-去二甲基氨基四環(huán)素；4-羥基亞氨基_4-去二甲基氨基5a，6-脫水四環(huán)素；4-氨基-4-去二甲基氨基_5a，6脫水四環(huán)素；4_甲基氨基-4-去二甲基氨基四環(huán)素；4-亞聯(lián)氨基-1la-氯代-6-脫氧-6-去甲基-6-亞甲基-4-去二甲基氨基四環(huán)素；四環(huán)素季銨化合物；脫水四環(huán)素甜菜堿；4-羥基-6_甲基pretetramides;4-酮基四環(huán)素；5-酮基四環(huán)素；5a，lla脫氫四環(huán)素；llaCl_6，12半縮酮四環(huán)素；llaCl-6-亞甲基四環(huán)素；6，13二醇四環(huán)素；6-芐硫基亞甲基四環(huán)素；7，lla-二氯代_6-氟代_甲基_6-脫氧四環(huán)素；6-氟代(a)_6-去甲基-6-脫氧四環(huán)素；6-氟代(P)-6-去甲基-6-脫氧四環(huán)素；6-a乙酰氧基-6-去甲基四環(huán)素；6-|3乙酰氧基_6_去甲基四環(huán)素；7，13-表硫四環(huán)素；土霉素類；吡唑四環(huán)素；四環(huán)素lla鹵素；四環(huán)素12a甲酰基及其它酯；四環(huán)素的5，12a酯；四環(huán)素的10，12a_二酯；異四環(huán)素；12_a-脫氧脫水四環(huán)素；6-去甲基-12a-脫氧-7-氯代脫水四環(huán)素；B-正四環(huán)素；7-甲氧基-6-去甲基-6-脫氧四環(huán)素；6-去甲基-6-脫氧_5￡1-表四環(huán)素；8-羥基_6-去甲基-6-脫氧四環(huán)素；monardene;chromocycline;5a甲基_6_去甲基_6_脫氧四環(huán)素；6-氧雜四環(huán)素和6硫雜四環(huán)素。術(shù)語"取代的四環(huán)素化合物"包括具有一個或多個其它取代基的四環(huán)素類化合物，所述取代基位于如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、11a、12、12a或13位或者允許本發(fā)明取代的四環(huán)素化合物發(fā)揮其預(yù)期功能的任何其它位置上。術(shù)語"甲醛取代的四環(huán)素化合物"包括在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、11a、12、12a或13位或者允許本發(fā)明取代的四環(huán)素化合物發(fā)揮其預(yù)期功能的任何其它位置上被一個或多個醛部份(如-C(O)H)取代的四環(huán)素類化合物。在一個實(shí)施方案中，甲醛取代的四環(huán)素化合物是7-、9-和/或10-甲醛取代的四環(huán)素化合物。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過在合適條件下使四環(huán)素活性中間體反應(yīng)合成甲醛取代的四環(huán)素的方法。術(shù)語"合適條件"包括適合實(shí)施將四環(huán)素活性中間體轉(zhuǎn)化為甲醛取代的四環(huán)素的反應(yīng)的任何條件。合適條件包括任何合適的溶劑、溫度、催化劑和反應(yīng)物。技術(shù)人員將很容易能夠確定實(shí)施本發(fā)明方法的合適條件。術(shù)語"四環(huán)素活性中間體"包括具有化學(xué)活性并進(jìn)行所需反應(yīng)以形成本發(fā)明取代的四環(huán)素類化合物的四環(huán)素類化合物。在一個實(shí)施方案中，四環(huán)素活性中間體是鹵代四環(huán)素中間體，包括碘取代的四環(huán)素中間體(如7-碘代山環(huán)素、9-碘代多西環(huán)素)、氯取代的四環(huán)素中間體、溴取代的四環(huán)素中間體、碘和氯取代的四環(huán)素中間體(如7-氯代-9-碘代山環(huán)素)或溴和碘取代的四環(huán)素中間體(如7-溴代-9-碘代山環(huán)素)。在另一個實(shí)施方案中，四環(huán)素活性中間體是三氟甲磺酸基取代的四環(huán)素中間體(如io-三氟甲磺酸基取代的四環(huán)素中間體)。術(shù)語三氟甲磺酸基包括三氟甲磺酸基部份，具有結(jié)構(gòu)CF3S0f。在另一個實(shí)施方案中，四環(huán)素活性中間體是鹵代米諾環(huán)素中間體，包括碘、氯或溴取代的四環(huán)素中間體(如9-碘代米諾環(huán)素)。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及合成甲醛取代的四環(huán)素的方法，通過使四環(huán)素活性中間體在合適條件下與一氧化碳、鈀催化劑、膦配體、甲硅烷和堿反應(yīng)；以便合成甲醛取代的四環(huán)素化合物。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及合成甲醛取代的四環(huán)素的方法，通過使四環(huán)素活性中間體在合適條件下與一氧化碳、鈀催化劑、甲硅烷和堿反應(yīng)；以便合成甲醛取代的四環(huán)素化合物。術(shù)語"鈀催化劑"包括氯化鈀(II)(PdCl2)、二(乙腈)二氯化鈀、乙酸鈀(II)(Pd(0Ac)2)、2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯、[1，1'_雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)復(fù)合物、雙(三苯基膦)二氯化鈀(ID、雙(三環(huán)己基膦)二氯化鈀(ID、雙(三苯基膦)二乙酸鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、烯丙基氯化鈀二聚體、四(三苯基膦)鈀(0)、雙[三(4-(十七氟代辛基)苯基)膦]二氯化鈀(II)或雙[三(3-(lH，lH，2H，2H-全氟代癸基)苯基)膦]二氯化鈀(11)。術(shù)語"鈀催化劑"還包括可適合催化將四環(huán)素活性中間體轉(zhuǎn)化為甲醛取代的四環(huán)素化合物的任何鈀催化劑。在一個具體實(shí)施方案中，鈀催化劑是乙酸鈀(II)(Pd(0Ac)2)。術(shù)語"鈀催化劑"還包括含膦鈀(II)催化劑如PdCl2(tBu2PhP)2[雙(二叔丁基苯基膦)二氯化鈀(II)]和PdCl2(DPEPhos)[雙(二苯基膦苯基)醚氯化鈀(II)]。術(shù)語"鈀催化劑"還包括可適合催化將米諾環(huán)素活性中間體轉(zhuǎn)化為甲醛取代的米諾環(huán)素化合物的任何鈀催化劑。術(shù)語"膦配體"包括含有一個或多個與烷基、烯基、炔基或芳基三價結(jié)合的磷原子的螯合非手性和手性膦配體。術(shù)語"膦配體"還包括可適合用于將四環(huán)素活性中間體轉(zhuǎn)化為甲醛取代的四環(huán)素類化合物的任何膦配體。在一個實(shí)施方案中，膦配體是xantphos配體。xantphos配體的實(shí)例顯示于表2。在一個具體實(shí)施方案中，xantphos配體是xantphos。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>術(shù)語"甲硅烷"包括化學(xué)式R2SiH2或R3SiH的化合物，其中每個R獨(dú)立是C「Q。支鏈或直鏈烷基或C「CM芳基。甲硅烷的實(shí)例包括例如三丙基甲硅烷(Pr3SiH)、三異丙基甲硅烷(iPr3SiH)、芐基二甲基甲硅烷、二叔丁基甲硅烷(tBu2S叫)、三乙基甲硅烷(Et3SiH)、環(huán)己基二甲基甲硅烷、二甲基苯基甲硅烷、二乙基異丙基甲硅烷、甲基苯基甲硅烷、二甲基異丙基甲硅烷、二乙基甲基甲硅烷、二甲基乙基甲硅烷、二乙基甲硅烷(Et2SiH2)、三辛基甲硅烷、二甲基十八烷基甲硅烷、三己基甲硅烷、三苯基甲硅烷(P^SiH)、二異丙基辛基甲硅烷、甲基二苯基甲硅烷、三異丁基甲硅烷(iBSiH)、三丁基甲硅烷(BSiH)、二苯基甲硅烷(Ph2SiH2)和二甲基苯乙基甲硅烷。在一個具體實(shí)施方案中，甲硅烷是Ph^i^或E^SiH。術(shù)語"堿"包括接受質(zhì)子的化學(xué)物質(zhì)，如碳酸鹽堿和三烷基胺。碳酸鹽堿的實(shí)例包括例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶和碳酸鑭。在一個實(shí)施方案中，碳酸鹽堿是碳酸鈉。三烷基胺的實(shí)例包括例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、三異丙胺、二甲基乙胺、二異丙基乙胺、二乙基甲胺、二甲基異丙胺和二甲基丁胺。在一個實(shí)施方案中，三烷基胺是二異丙基乙胺。本發(fā)明還(至少部份)涉及通過在鈀催化的偶合條件、氫解條件或還原性氨化條件下使甲醛取代的四環(huán)素化合物反應(yīng)合成取代的四環(huán)素化合物的方法。例如，可以將7-溴代-9-碘代山環(huán)素的C9位選擇性在鈀催化的還原性羰基化反應(yīng)中選擇性轉(zhuǎn)化為甲醛基。反應(yīng)具有優(yōu)良的區(qū)域選擇性，其中C9碘代基優(yōu)選與Pd(PPh3)4、Bu3SnH和CO在NMP中在7(TC反應(yīng)。反應(yīng)以良好的收率得到7-溴代-9-甲醛山環(huán)素化合物，這是可用于制備各種新化合物的中間體。7-溴代-9-甲醛山環(huán)素化合物可參與還原性烷基化反應(yīng)以得到C9位氨基甲基衍生物。在另一種順序中，接著可將C7溴代基在氫解下還原或者溴代基可參與各種鈀催化的偶合過程以得到多種C7官能化、C9氨基甲基山環(huán)素衍生物。在使用鈀催化的偶合反應(yīng)時，可將C9位用合適的區(qū)域選擇性催化劑選擇性偶合以得到9位烷基、芳基、雜環(huán)、羰基或其它類型官能團(tuán)。如上所述，可使C7溴代基還原或偶合以得到各種C7取代的山環(huán)素衍生物。在7-溴代-9-甲醛山環(huán)素化合物的溴代基進(jìn)行偶合過程時，可制備各種C7和C9位組合取代的化合物。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過在合適條件下使活性米諾環(huán)素中間體與一氧化碳、鈀催化劑、甲硅烷和堿反應(yīng)合成9-取代的米諾環(huán)素化合物的方法，其中將活性米諾環(huán)素中間體在9-位用活性部份取代以便該活性部份被甲醛取代基置換。短語"鈀催化的偶合條件"指包括鈀催化劑的反應(yīng)條件，所述反應(yīng)條件通過在四環(huán)素化合物的7、8、9和/或10位或者允許本發(fā)明取代的四環(huán)素化合物發(fā)揮其預(yù)期功能的任何其它位置上形成碳-碳鍵，將本發(fā)明的四環(huán)素化合物轉(zhuǎn)化為取代的四環(huán)素化合物。鈀催化的偶合條件實(shí)例包括還原性氨化、Stille反應(yīng)、Suzuki偶合反應(yīng)和Heck反應(yīng)。技術(shù)人員將能夠很容易確定將本發(fā)明的四環(huán)素化合物轉(zhuǎn)化為取代的四環(huán)素化合物的其它適用的鈀催化偶合條件。在一個實(shí)施方案中，鈀催化的偶合條件包括有機(jī)錫化合物(如BSnR'，其中R'是C「Q。直鏈或支鏈烷基、C廠Q。支鏈或直鏈烯基或炔基或C5-C14芳基)、卣素或三氟甲磺酸基取代的化合物(如鹵素取代的四環(huán)素化合物或三氟甲磺酸基取代的四環(huán)素化合物)、鈀催化劑(如Pd/C、Pd(PPh3)4、Pd(0Ac)2或P4(dba)3)和溶劑。在另一個實(shí)施方案中，鈀催化的偶合條件包括鏈烯(如WC=CR2，其中R1和R2各自獨(dú)立是氫、C「Q。直鏈或支鏈烷基、C2-C1Q支鏈或直鏈烯基或炔基或C5-C14芳基)、鹵素或三氟甲磺酸基取代的化合物(如芳基、芐基或乙烯基鹵素或三氟甲磺酸基化合物，如鹵素取代的四環(huán)素化合物或三氟甲磺酸基取代的四環(huán)素化合物)、鈀催化劑(如Pd/C、Pd(PPh3)4、PdCl2或Pd(0Ac)2)、膦配體(如三苯基膦或2，2'-雙(二苯基膦)-l，l'-聯(lián)萘(BINAP)h堿(如三乙胺，碳酸鉀或乙酸鈉)和溶劑。在還有另一個實(shí)施方案中，鈀催化的偶合反應(yīng)包括芳基或乙烯基硼酸(如式R3B(0H)2化合物，其中R3可以是例如C2-C1Q支鏈或直鏈烯基或炔基或C5-C14芳基)、芳基或乙烯基鹵素或三氟甲磺酸基化合物(如鹵素或三氟甲磺酸基取代的C廠Q。支鏈或直鏈烯基、鹵素或三氟甲磺酸基取代的C5-C14芳基或鹵素取代的四環(huán)素化合物或三氟甲磺酸基取代的四環(huán)素化合物)、鈀催化劑(如Pd(PPh3)4)和溶劑。短語"氫解條件"指通過在四環(huán)素化合物的7、8、9和/或10位或者允許本發(fā)明取代的四環(huán)素化合物發(fā)揮其預(yù)期功能的任何其它位置上添加氫分子將本發(fā)明的四環(huán)素化合物轉(zhuǎn)化為取代的四環(huán)素化合物的反應(yīng)條件。技術(shù)人員將能夠很容易確定將本發(fā)明的四環(huán)素化合物轉(zhuǎn)化為取代的四環(huán)素化合物的其它適用氫解條件。在一個實(shí)施方案中，氫解條件包括鈀催化劑(如[l，l'_雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)復(fù)合物(Cl2Pd(dTOf)))、銨化合物(如甲酸銨)和一種或多種溶劑(如1-甲基_2-吡咯烷酮(NMP)和水)。在一些實(shí)例中，鈀/碳(Pd/C)是氫解催化劑。在其它實(shí)例中，硼氫化物試劑是氫解催化劑。短語"還原性氨化條件"指在四環(huán)素化合物的7、8、9和/或10位或者允許本發(fā)明取代的四環(huán)素化合物發(fā)揮其預(yù)期功能的任何其它位置上將羰基(如甲醛部份)轉(zhuǎn)化為胺的反應(yīng)條件。技術(shù)人員將能夠很容易確定將本發(fā)明的四環(huán)素化合物轉(zhuǎn)化為取代的四環(huán)素化合物的其它適用還原性氨化條件。在一個實(shí)施方案中，還原性氨化條件包括還原劑(如氰基硼氫化鈉或三乙酸硼氫化鈉)，伯胺或仲胺，其中胺是C「Q。支鏈或直鏈烷基胺(如甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、異丙胺、二異丙胺、叔丁胺、丙胺、丁胺等)或C「Cm芳肢(如苯胺、二苯胺等)，和溶劑(如二甲基甲酰胺(DMF)或l，2-二氯乙烷)。在一些實(shí)施方案中，還原性氨化在Pd/C的存在下進(jìn)行。在一些反應(yīng)中，還原性氨化反應(yīng)不包括Pd/C。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過在合適條件下使活性四環(huán)素中間體與一氧化碳、鈀催化劑、膦配體、甲硅烷和堿反應(yīng)合成取代的四環(huán)素化合物的方法，其中將活性四環(huán)素中間體在第一個位置上用第一種活性部份取代，在第二個位置上用第二種活性部份取代，以便第一種活性部份被甲醛取代基置換，第二種活性部份不反應(yīng)。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過在合適條件下使活性米諾環(huán)素中間體與一氧化碳、鈀催化劑、甲硅烷和堿反應(yīng)合成9-取代的米諾環(huán)素化合物的方法，其中將活性米諾環(huán)素中間體在9-位用活性部份取代，以便活性部份被甲醛取代基置換。在一個實(shí)施方案中，合成取代的四環(huán)素類化合物的方法以高收率提供所需取代的四環(huán)素類化合物。例如，收率是至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%，或至少約99%。在另一個實(shí)施方案中，以大約定量收率合成所需取代的四環(huán)素。在一個實(shí)施方案中，合成取代的米諾環(huán)素化合物的方法以高收率提供所需取代的四環(huán)素類化合物。例如，收率是至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%，或至少約99%。在另一個實(shí)施方案中，以大約定量收率合成所需取代的四環(huán)素。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及合成氨基甲基取代的四環(huán)素化合物的方法，包括步驟a)使活性四環(huán)素中間體與一氧化碳、鈀催化劑、甲硅烷和堿在合適條件下反應(yīng)，其中將活性四環(huán)素中間體在9-位用活性部份取代，其中用甲醛取代基置換活性部份；b)使甲醛取代基在還原性氨化條件下反應(yīng)。例如，氨基甲基取代的四環(huán)素化合物是9-氨基甲基取代的米諾環(huán)素化合物。12在一個實(shí)施方案中，用本發(fā)明的方法合成基本純的9-氨基甲基米諾環(huán)素化合物。例如，純度大于50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約69%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%，或至少約99%。在還有另一個實(shí)施方案中，合成本發(fā)明四環(huán)素化合物的方法還包括使取代的四環(huán)素化合物在溶劑如非極性溶劑中沉淀。術(shù)語"非極性溶劑"包括介電常數(shù)小于約15的那些溶劑。非極性溶劑的實(shí)例包括例如己烷、庚烷、苯、甲苯、乙醚(E^0)、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲基叔丁基醚(MBTE或TMBE)或其組合。在一個實(shí)施方案中，溶劑是Et20、MBTE、庚烷或其組合。本發(fā)明確定合成9-氨基_甲基_取代的米諾環(huán)素如化合物1的有效途徑本發(fā)明的方法應(yīng)用選擇性鈀_膦催化劑如PdCl2(tBu2PhP)2或PdCl2(DPEPhos)將9_碘代化合物轉(zhuǎn)化為9-甲?；衔?。與先前描述的合成相比，該方法使碘代米諾環(huán)素向甲?；字Z環(huán)素的轉(zhuǎn)化高許多和更具有選擇性。通過這些方法制備的甲?；字Z環(huán)素的高質(zhì)量導(dǎo)致接著的還原性氨化質(zhì)量和收率的相應(yīng)改善。可用各種胺進(jìn)行還原性氨化，例如，可用新戊胺制備化合物l。在一個實(shí)施方案中，取代的四環(huán)素化合物是式(I)化合物其中X是CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6或0;R2、R2'、R4'和R4〃各自獨(dú)立是氫、烷基、烯基、炔基、烴氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)、雜芳族或前藥部份；W是NR"R4〃、烷基、烯基、炔基、羥基、鹵素或氫；R3、R11和R12各自是氫或前藥部份；R5是羥基、氫、巰基、烷酰基、芳?；⑼榛减；⒎蓟?、雜芳族、烷基、烯基、炔基、烴氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；16和16'各自獨(dú)立是氫、亞甲基、不存在、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳基、烴氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼榛被蚍蓟榛?；R8是烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基、甲?；螋驶籖7是烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基、甲?；螋驶籖9是烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基、甲?；螋驶?^°是羥基、烴氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、甲?；螋驶籖"是氫、羥基、烷基、烯基、炔基、烴氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基；禾口Y'和Y各自獨(dú)立是氫、卣素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、烯基、炔基、烴氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基，及其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及合成氨基甲基取代的四環(huán)素化合物的方法，包括步驟a)使活性四環(huán)素中間體與一氧化碳、鈀催化劑、膦配體、甲硅烷和堿在合適條件下反應(yīng)，其中將活性四環(huán)素中間體在第一個位置上用第一種活性部份取代，在第二個位置上用第二種活性部份取代，其中用甲醛取代基置換第一種活性部份；b)使甲醛取代基在還原性氨化條件下反應(yīng)；和c)使第二種活性部份在鈀偶合條件或在氫解條件下反應(yīng)。在一個實(shí)施方案中，氨基甲基取代的四環(huán)素化合物是式(II)的9-氨基甲基取代的化合物其中J5和J6各自獨(dú)立是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、磺酰基、酰基、烴氧基羰基、烴氨基羰基、烴氨基硫代羰基、取代的硫代羰基、取代的羰基、烴氧基硫代羰基，或連接以形成環(huán)；J7和J8各自是烷基、鹵素或氫；X是CHC(R，'Y)、CR6'R6、C=CR6'尺6、5、服6或0;R2、R2'、R4'和R4〃各自獨(dú)立是氫、烷基、烯基、炔基、烴氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)、雜芳族或前藥部份；W是NR"R4〃、烷基、烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R3、R11和R12各自是氫或前藥部份；R5是羥基、氫、巰基、烷?；⒎减；?、烷基芳?；?、芳基、雜芳族、烷基、烯基、炔基、烴氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；16和16'各自獨(dú)立是氫、亞甲基、不存在、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳基、烴氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基氨基或芳基烷基；R8是烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基、甲酰基或羰基；f是烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基、甲酰基或羰基；1^°是羥基、烴氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、甲?；螋驶?；14R"是氫、羥基、烷基、烯基、炔基、烴氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；禾口Y'和Y各自獨(dú)立是氫、卣素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、烯基、炔基、烴氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛被蚍蓟榛?，及其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個實(shí)施方案中，氨基甲基取代的四環(huán)素化合物是式(III)的7-氨基甲基取代的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中J1和J2各自獨(dú)立是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、磺?；?、?；N氧基羰基、烴氨基羰基、烴氨基硫代羰基、取代的硫代羰基、取代的羰基、烴氧基硫代羰基，或連接以形成環(huán)；J3和J4各自是烷基、鹵素或氫；X是CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、C=CR6'R6、S、NR6或0;R2、R2'、R4'和R4〃各自獨(dú)立是氫、烷基、烯基、炔基、烴氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)、雜芳族或前藥部份；W是NR"R4〃、烷基、烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素或氫；R3、R11和R12各自是氫或前藥部份；R5是羥基、氫、巰基、烷酰基、芳?；?、烷基芳酰基、芳基、雜芳族、烷基、烯基、炔基、烴氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；16和16'各自獨(dú)立是氫、亞甲基、不存在、羥基、鹵素、巰基、烷基、烯基、炔基、芳基、烴氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基；R8是烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基、甲?；螋驶?；R9是烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基、甲?；螋驶?；1^°是羥基、烴氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、甲?；螋驶籖"是氫、羥基、烷基、烯基、炔基、烴氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基氨基或芳基烷基；禾口Y'和Y各自獨(dú)立是氫、卣素、羥基、氰基、巰基、氨基、烷基、烯基、炔基、烴氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛被蚍蓟榛?，及其藥學(xué)上可接受的鹽、S旨和前藥。可用本文公開的方法合成的取代的四環(huán)素類化合物實(shí)例可參閱美國專利號6，818634、6，642，270、6，500，812、6，849，615、6，818，635、6，683，068、6，846，939、7，208，482、7，001，918、6，617，318、7，067，681、7，202，235、6，833，365、6，624，168和7，094，806和美國專利公開號20040176334、2006-0148765、20050143353、2007-0072834、20040138183、20040214801、2005-0288262、2006-0084634、20040266740、20050026875、20050038002、20050026876、20050143352、2006-0003971、20050137174、2006-0166945、2006-0166944、2006-0281717、2007-0093455、20040157807、20050250744、20050187198、20050119235、2006-0234988、2006-0229282、2006-0205698;這些專利和專利申請各自的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明合成四環(huán)素類化合物的方法還包括加入路易斯酸和一氧化碳、鈀催化劑、膦配體、甲硅烷和堿。術(shù)語"路易斯酸"包括溴化鋁(ni)(AiBig、氯化鋁(in)(Aicg、氯化硼(in)(Bcg、氟化硼(in)(BF》、溴化鐵(ni)、氯化鐵(ni)、氯化錫(IV)(SnCl4)、氯化鈦(IV)(TiCl4)或氯化銦(III)(InCl3)。在一個實(shí)施方案中，路易斯酸是InClp在另一個實(shí)施方案中，當(dāng)堿是三烷基胺(如二異丙基乙胺)時使用路易斯酸。在還有另一個實(shí)施方案中，合成本發(fā)明四環(huán)素類化合物的方法還包括使取代的四環(huán)素化合物在溶劑如非極性溶劑中沉淀。術(shù)語"非極性溶劑"包括介電常數(shù)小于約15的那些溶劑。非極性溶劑的實(shí)例包括例如己烷、庚烷、苯、甲苯、乙醚(E^0)、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲基叔丁基醚(MBTE)或其組合。在一個實(shí)施方案中，溶劑是E^O、MBTE、庚烷或其組合。術(shù)語"烷基"包括飽和脂族基團(tuán)，包括直鏈烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支鏈烷基(異丙基、叔丁基、異丁基等)、環(huán)烷基(脂環(huán)族)(環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基)、烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷基取代的烷基。術(shù)語烷基還包括以下烷基，其可進(jìn)一步包括置換烴主鏈一個或多個碳的氧、氮、硫或磷原子。在某些實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基具有10個或更少碳原子在其主鏈中(如C「Q。直鏈，C3_C1Q支鏈)。術(shù)語C「Q。包括含有1-10個碳原子的烷基。術(shù)語取代的烷基包括具有置換烴主鏈的一個或多個碳上的氫的取代基的烷基部份。此類取代基可包括例如烯基、炔基、卣素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烴氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烴氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烴氧基、磷酸基、膦酸基、次磷酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺酰基、磺酸基、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳族或雜芳族部份?？蓪h(huán)烷基用例如上文描述的取代基進(jìn)一步取代。"烷基芳基"或"芳基烷基"部份是被芳基取代的烷基(如苯基甲基(芐基))。術(shù)語"烷基"還包括天然和非天然氨基酸的側(cè)鏈。術(shù)語"芳基"包括基團(tuán)，包括可含有0-4個雜原子的5-和6-元單環(huán)芳族基團(tuán)，例如苯、苯基、妣咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、妣唑、噁唑、異噁唑、妣啶、妣嗪、噠嗪和嘧啶等。而且，術(shù)語"芳基"包括多環(huán)芳基，如三環(huán)、雙環(huán)芳基，如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲二氧基苯基、喹啉、異喹啉、萘啶(napthridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、氮雜嘌呤(deaz即urine)或吲嗪。在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的那些芳基也可稱為"芳基雜環(huán)"、"雜環(huán)"、"雜芳基"或"雜芳族"?？蓪⒎辑h(huán)在一個或多個環(huán)位置上用如上描述的取代基取代，所述取代基如鹵素、羥基、烴氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烴氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烴氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸基、膦酸基、次磷酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺酰基、磺酸基、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳族或雜芳族部份。也可將芳基與非芳族的脂環(huán)族或雜環(huán)族環(huán)稠合或橋接，以便形成多環(huán)(如四氫萘)。術(shù)語"烯基"包括長度和可能的取代類似于上文描述的烷基、但含有至少一個雙鍵的不飽和脂族基團(tuán)。例如，術(shù)語"烯基"包括直鏈烯基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支鏈烯基、環(huán)烯基(脂環(huán)族)基團(tuán)(環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)、烷基或烯基取代的環(huán)烯基和環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的烯基。術(shù)語烯基還包括含有置換烴主鏈的一個或多個碳的氧、氮、硫或磷原子的烯基。在某些實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烯基具有10個或更少碳原子在其主鏈中(如C2_C1Q直鏈，C3_C1Q支鏈)。同樣，環(huán)烯基可具有3-10個碳原子在其環(huán)結(jié)構(gòu)中。術(shù)語C2-C1Q包括含有2-10個碳原子的烯基。術(shù)語取代的烯基包括具有置換烴主鏈的一個或多個碳上的氫的取代基的烯基部份。此類取代基可包括例如烷基、炔基、卣素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烴氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烴氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烴氧基、磷酸基、膦酸基、次磷酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺?；?、磺酸基、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳族或雜芳族部份。術(shù)語"?；?包括含有?；?CH3C0_)或羰基的化合物和部份。它包括取代的?；糠?。術(shù)語"取代的?；?包括其中一個或多個氫原子被例如以下基團(tuán)置換的酰基烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烴氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烴氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烴氧基、磷酸基、膦酸基、次磷酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳族或雜芳族部份。術(shù)語"酰基氨基"包括其中?；糠菖c氨基結(jié)合的部份。例如，術(shù)語包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。術(shù)語"芳?；?包括其中芳基或雜芳族部份與羰基結(jié)合的化合物和部份。芳酰基的實(shí)例包括苯基羧基、萘基羧基等。術(shù)語"烴氧基烷基"、"烷基氨基烷基"和"硫代烴氧基烷基"包括如上文描述的烷基，其還包含置換烴主鏈的一個或多個碳的氧、氮或硫原子，如氧、氮或硫原子。術(shù)語"烴氧基(alkoxy)"包括與氧原子共價連接的取代和未被取代的烷基、烯基和炔基。烴氧基實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代的烴17氧基實(shí)例包括鹵代烴氧基?？蓪N氧基用例如以下基團(tuán)取代烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烴氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烴氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次磷酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺?；⒒撬峄?、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳族或雜芳族部份。卣素取代的烴氧基實(shí)例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。術(shù)語"胺"或"氨基"包括其中氮原子與至少一個碳或雜原子共價結(jié)合的化合物。術(shù)語"烷基氨基"包括其中氮與至少一個其它烷基結(jié)合的基團(tuán)和化合物。術(shù)語"二烷基氨基"包括其中氮原子與至少兩個其它烷基結(jié)合的基團(tuán)。術(shù)語"芳基氨基"和"二芳基氨基"包括其中氮分別與至少一個或兩個芳基結(jié)合的基團(tuán)。術(shù)語"烷基芳基氨基"、"烷基氨基芳基"或"芳基氨基烷基"指與至少一個烷基和至少一個芳基結(jié)合的氨基。術(shù)語"烴氨基烷基"指與氮原子結(jié)合的烷基、烯基或炔基，所述氮原子還與烷基結(jié)合。術(shù)語"酰胺"或"氨基羰基"包括含有與羰基或硫代羰基的碳結(jié)合的氮原子的化合物或部份。術(shù)語包括含有與氨基(與羰基結(jié)合)結(jié)合的烷基、烯基、芳基或炔基的"烴氨基羰基"或"烷基氨基羰基"。它包括含有與氨基(與羰基或硫代羰基的碳結(jié)合)結(jié)合的芳基或雜芳基部份的芳基氨基羰基。術(shù)語"烷基氨基羰基"、"烯基氨基羰基"、"炔基氨基羰基"、"芳基氨基羰基"、"烷基羰基氨基"、"烯基羰基氨基"、"炔基羰基氨基"和"芳基羰基氨基"包括在術(shù)語"酰胺"范圍內(nèi)。酰胺還包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸基(氧基羰基氨基)。術(shù)語"羰基"或"羧基"包括含有與氧原子連接形成雙鍵的碳的化合物和部份?？蓪Ⅳ驶迷试S本發(fā)明化合物發(fā)揮其預(yù)期功能的任何部份進(jìn)一步取代。例如，可將羰基部份用烷基、烯基、炔基、芳基、烴氧基、氨基等取代。含羰基部份的實(shí)例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酐等。術(shù)語"甲酰基"包括式-C(O)H化合物。術(shù)語"硫代羰基"或"硫代羧基"包括含有與硫原子連接形成雙鍵的碳的化合物和部份。術(shù)語"醚"包括含有與兩個不同的碳原子或雜原子結(jié)合的氧的化合物或部份。例如，術(shù)語包括"烴氧基烷基"，指與氧原子共價結(jié)合的烷基、烯基或炔基，所述氧原子與另一個烷基共價結(jié)合。術(shù)語"酯"包括含有與氧原子結(jié)合的碳或雜原子的化合物和部份，所述氧原子與羰基的碳結(jié)合。術(shù)語"酯"包括烴氧基羧基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基等。烷基、烯基或炔基如上文限定。術(shù)語"硫醚"包括含有與兩個不同的碳或雜原子結(jié)合的硫原子的化合物和部份。硫醚的實(shí)例包括但不限于烴硫基烷基、烴硫基烯基和烴硫基炔基。術(shù)語"烴硫基烷基"包括具有與硫原子結(jié)合的烷基、烯基或炔基的化合物，所述硫原子與烷基結(jié)合。同樣，術(shù)語"烴硫基烯基"和"烴硫基炔基"指其中烷基、烯基或炔基與硫原子結(jié)合的化合物或部份，所述硫原子與炔基共價結(jié)合。術(shù)語"羥基"或"羥基"包括-0H或-0-基團(tuán)。術(shù)語"鹵素"包括氟、溴、氯、碘等。術(shù)語"全鹵代"通常指其中所有氫都被鹵素原子置換的部份。術(shù)語"多環(huán)基"或"多環(huán)基團(tuán)"指兩個或多個環(huán)狀的環(huán)(如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，其中兩個相鄰的環(huán)共用兩個或多個碳，例如所述環(huán)是"稠環(huán)"。通過不相鄰原子連接的環(huán)是"橋接"環(huán)?？蓪⒍喹h(huán)的每個環(huán)用如上文描述的取代基取代，例如鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烴氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烴氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烴氧基、磷酸基、膦酸基、次磷酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺酰基、磺酸基、氨磺?；⒒酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基、烷基芳基或者芳族或雜芳族部份。術(shù)語"雜原子"包括除了碳或氫之外的任何元素原子。優(yōu)選雜原子是氮、氧、硫和磷。發(fā)明舉例實(shí)施例1.制備9-甲醛米諾環(huán)素方法A.將無水9-碘代米諾環(huán)素游離堿(14.6g，25.0mmol)、無水InCl3(ll.lg，50.0mmo1)、無水iPr2NEt(8.73mL，50.Ommol)、Pd(OAc)2(0.1lg，0.50mmo1)禾口xantphos(O.29g，0.50mmo1)在無水NMP(100mL)中的溶液在配備內(nèi)部溫度計(jì)的干燥3-頸燒瓶中用CO吹掃使溶液飽和，然后將一氧化碳大氣囊附著于燒瓶頂部以維持正壓。將溶液加熱以獲得內(nèi)部溫度為70。C，此時用90分鐘通過注射泵加入Et3SiH(4.44mL，27.5mmo1)。反應(yīng)完成之后，使反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，用CH3CN(50mL)稀釋。將溶液轉(zhuǎn)移至另一個燒瓶內(nèi)，在劇烈攪拌的同時緩慢加入E^0(約500mL)使產(chǎn)物沉淀。將所得混懸液收集在精細(xì)的多孔漏斗上，用EtW沖洗。將產(chǎn)物進(jìn)一步高真空干燥以99%收率得到12.lg。方法B.將無水9-碘代米諾環(huán)素游離堿(14.6g，25.Ommol)、無水Na2C03(10.6g，100.Ommol)、Pd(0Ac)2(0.llg，O.50mmo1)禾口xantphos(0.29g，0.50mmo1)在無水NMP(100mL)中的溶液在配備內(nèi)部溫度計(jì)的干燥3-頸燒瓶內(nèi)用CO吹掃使溶液飽和，然后將一氧化碳大氣囊附著于燒瓶頂部以維持正壓。將溶液加熱以獲得內(nèi)部溫度為7(TC，此時用90分鐘通過注射泵加入Et3SiH(4.44mL，27.5mmo1)。反應(yīng)完成之后，使反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，用CH3CN(50mL)稀釋，用多孔漏斗過濾。將溶液轉(zhuǎn)移至另一個燒瓶內(nèi)，在劇烈攪拌的同時緩慢加入l:1MTBE/庚烷(約500mL)使產(chǎn)物沉淀。將所得混懸液收集在精細(xì)的多孔漏斗上，用l:1MTBE/庚烷沖洗。將產(chǎn)物進(jìn)一步高真空干燥以99%收率得到12.lg。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>實(shí)施例2.合成9-甲醛山環(huán)素方法A或B方法A.將無水9-碘代山環(huán)素游離堿(13.5g，25.Ommol)、Pd(0Ac)2(0.llg，0.50mmo1)和xantphos(0.29g，0.50mmol)在無水NMP(100mL)中的溶液在配備內(nèi)部溫度計(jì)的干燥3-頸燒瓶內(nèi)用CO吹掃使溶液飽和，然后將一氧化碳大氣囊附著于燒瓶頂部以維持正壓。將溶液加熱以獲得內(nèi)部溫度為7(TC，此時用90分鐘通過注射泵加入Et3SiH(4.44mL，27.5mmo1)。反應(yīng)完成之后，使反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，用CH3CN(50mL)稀釋。將溶液轉(zhuǎn)移至另一個燒瓶內(nèi)，在劇烈攪拌的同時緩慢加入E^0(約500mL)使產(chǎn)物沉淀。將所得混懸液收集在精細(xì)的多孔漏斗上，用EtW沖洗。將產(chǎn)物進(jìn)一步高真空干燥以99%收率得到11.lg。方法B.將無水9-碘代山環(huán)素游離堿(13.5g，25.0mmol)、無水Na2C03(10.6g，100.Ommol)、Pd(0Ac)2(0.llg，O.50mmo1)禾口xantphos(0.29g，0.50mmo1)在無水NMP(100mL)中的溶液在配備內(nèi)部溫度計(jì)的干燥3-頸燒瓶內(nèi)用CO吹掃使溶液飽和，然后將一氧化碳大氣囊附著于燒瓶頂部以維持正壓。將溶液加熱以獲得內(nèi)部溫度為7(TC，此時用90分鐘通過注射泵加入Et3SiH(4.44mL，27.5mmo1)。反應(yīng)完成之后，使反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，用CH3CN(50mL)稀釋，用多孔漏斗過濾。將溶液轉(zhuǎn)移至另一個燒瓶內(nèi)，在劇烈攪拌的同時緩慢加入l:1MTBE/庚烷(約500mL)使產(chǎn)物沉淀。將所得混懸液收集在精細(xì)的多孔漏斗上，用l:1MTBE/庚烷沖洗。將產(chǎn)物進(jìn)一步高真空干燥以99%收率得到11.lg。實(shí)施例3.制備7-溴代-9-甲醛山環(huán)素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>方法A.將無水7-溴代-9-碘代山環(huán)素游離堿(15.5g，25.Ommol)、無水InCl3(ll.lg，50.Ommol)、無水iPr2NEt(8.73mL，50.Ommol)、Pd(0Ac)2(0.llg，O.50mmol)和xantphos(0.58g，1.00mmo1)在無水NMP(lOOmL)中的溶液在配備內(nèi)部溫度計(jì)的干燥3-頸燒瓶內(nèi)用CO吹掃使溶液飽和，然后將一氧化碳大氣囊附著于燒瓶頂部以維持正壓。將溶液加熱以獲得內(nèi)部溫度為70。C，此時用90分鐘通過注射泵加入Et3SiH(4.44mL，27.5mmo1)。反應(yīng)完成之后，使反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，用CH3CN(50mL)稀釋。將溶液轉(zhuǎn)移至另一個燒瓶內(nèi)，在劇烈攪拌的同時緩慢加入E^0(約500mL)使產(chǎn)物沉淀。將所得混懸液收集在精細(xì)的多孔漏斗上，用EtW沖洗。將產(chǎn)物進(jìn)一步高真空干燥以99%收率得到13.0g。方法B.將無水7-溴代-9-碘代山環(huán)素游離堿(15.5g，25.Ommol)、無水Na2C03(10.6g，100.0,1)、Pd(0Ac)2(0.llg，O.50,1)禾Pxantphos(0.58g，1.OOmmol)在無水NMP(100mL)中的溶液在配備內(nèi)部溫度計(jì)的干燥3-頸燒瓶內(nèi)用CO吹掃使溶液飽和，然后將一氧化碳大氣囊附著于燒瓶頂部以維持正壓。將溶液加熱以獲得內(nèi)部溫度為7(TC，此時用90分鐘通過注射泵加入Et3SiH(4.44mL，27.5mmo1)。反應(yīng)完成之后，使反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，用CH3CN(50mL)稀釋，用多孔漏斗過濾。將溶液轉(zhuǎn)移至另一個燒瓶內(nèi)，在劇烈攪拌的同時緩慢加入l:1MTBE/庚烷(約500mL)使產(chǎn)物沉淀。將所得混懸液收集在精細(xì)的多孔漏斗上，用l:lMTBE/庚烷沖洗。將產(chǎn)物進(jìn)一步高真空干燥以99X收率得到13.0g。實(shí)施例4.制備9-氨基甲基山環(huán)素衍生物將一定量的9_甲醛-7-溴代四環(huán)素(1)在還原性氨化條件下(如伯胺或仲胺、DMF或l，2-二氯乙烷和NaCNBH3或Na(0Ac)2)反應(yīng)以形成9-氨基甲基-7-溴代四環(huán)素(2)。使溴化中間體經(jīng)受鈀催化的偶合條件(有機(jī)錫試劑、鈀催化劑和溶劑；鏈烯、鈀催化劑、膦配體和堿；或者芳基或乙烯基硼酸和鈀催化劑)和溶劑以形成9-氨基甲基-7-取代的四環(huán)素類化合物(3)?；蛘?，可使9-氨基甲基-7-溴代四環(huán)素(2)經(jīng)受氫解條件(如鈀催化劑、甲酸銨和一種或多種溶劑)以形成9-氨基甲基山環(huán)素類化合物。實(shí)施例5制備化合物l-一.OH-0—OWn方法A制備9-甲醛米諾環(huán)素的過程.將無水9-碘代米諾環(huán)素游離堿(14.6g，25.Ommol)、無水InCl3(ll.lg，50.0mmol)、無水iPr2NEt(8.73mL，50.Ommol)、Pd(OAc)2(0.1lg，0.50mmol)禾口xantphos(O.29g，0.50mmol)在無水NMP(lOOmL)中的溶液在配備內(nèi)部溫度計(jì)的干燥3-頸燒瓶內(nèi)用CO吹掃使溶液飽和，然后將一氧化碳大氣囊附著于燒瓶頂部以維持正壓。將溶液加熱以獲得內(nèi)部溫度為70。C，此時用90分鐘通過注射泵加入Et3SiH(4.44mL，27.5mmo1)。反應(yīng)完成之后，使反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，用CH3CN(50mL)稀釋。將溶液轉(zhuǎn)移至另一個燒瓶內(nèi)，在劇烈攪拌的同時緩慢加入E^0(約500mL)使產(chǎn)物沉淀。將所得混懸液收集在精細(xì)的多孔漏斗上，用EtW沖洗。將產(chǎn)物進(jìn)一步高真空干燥以99%收率得到12.lg。方法B制備9-甲醛米諾環(huán)素的過程.將無水9-碘代米諾環(huán)素游離堿(14.6g，25.Ommol)、無水Na2C03(10.6g，100.Ommol)、Pd(0Ac)2(0.llg，O.50mmo1)禾口xantphos(0.29g，0.50mmo1)在無水NMP(100mL)中的溶液在配備內(nèi)部溫度計(jì)的干燥3-頸燒瓶內(nèi)用CO吹掃使溶液飽和，然后將一氧化碳大氣囊附著于燒瓶頂部以維持正壓。將溶液加熱以獲得內(nèi)部溫度為7(TC，此時用90分鐘通過注射泵加入Et3SiH(4.44mL，27.5mmo1)。反應(yīng)完成之后，使反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，用CH3CN(50mL)稀釋，用多孔漏斗過濾。將溶液轉(zhuǎn)移至另一個燒瓶內(nèi)，在劇烈攪拌的同時緩慢加入l:1MTBE/庚烷(約500mL)使產(chǎn)物沉淀。將所得混懸液收集在精細(xì)的多孔漏斗上，用l:1MTBE/庚烷沖洗。將產(chǎn)物進(jìn)一步高真空干燥以99%收率得到12.lg。方法A制備g-甲醛山環(huán)素的過程.將無水9-碘代山環(huán)素游離堿(13.5g，25.Ommol)、Pd(0Ac)2(0.llg，0.50mmol)和xantphos(0.29g，0.50mmol)在無水NMP(lOOmL)中的溶液在配備內(nèi)部溫度計(jì)的干燥3-頸燒瓶內(nèi)用CO吹掃使溶液飽和，然后將一氧化碳大氣囊附著于燒瓶頂部以維持正壓。將溶液加熱以獲得內(nèi)部溫度為70。C，此時用90分鐘通過注射泵加入Et3SiH(4.44mL，27.5mmo1)。反應(yīng)完成之后，使反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，用CH3CN(50mL)稀釋。將溶液轉(zhuǎn)移至另一個燒瓶內(nèi)，在劇烈攪拌的同時緩慢加入E^0(約500mL)使產(chǎn)物沉淀。將所得混懸液收集在精細(xì)的多孔漏斗上，用EtW沖洗。將產(chǎn)物進(jìn)一步高真空干燥以99%收率得到11.lg。方法B制備9-甲醛山環(huán)素的過程.將無水9-碘代山環(huán)素游離堿(13.5g，25.Ommol)、無水Na2C03(10.6g，100.Ommol)、Pd(0Ac)2(0.llg，O.50mmo1)禾Pxantphos(0.29g，0.50mmol)在無水NMP(lOOmL)中的溶液在配備內(nèi)部溫度計(jì)的干燥3-頸燒瓶內(nèi)用CO吹掃使溶液飽和，然后將一氧化碳大氣囊附著于燒瓶頂部以維持正壓。將溶液加熱以獲得內(nèi)部溫度為7(TC，此時用90分鐘通過注射泵加AEt3SiH(4.44mL，27.5mmo1)。反應(yīng)完成之后，使反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，用CH3CN(50mL)稀釋，用多孔漏斗過濾。將溶液轉(zhuǎn)移至另一個燒瓶內(nèi)，在劇烈攪拌的同時緩慢加入1:1MTBE/庚烷(約500mL)使產(chǎn)物沉淀。將所得混懸液收集在精細(xì)的多孔漏斗上，用1:1MTBE/庚烷沖洗。將產(chǎn)物進(jìn)一步高真空干燥以99%收率得到11.lg。方法A制備7-溴代-9-甲醛山環(huán)素的過程.將無水7-溴代-9-碘代山環(huán)素游離堿(15.5g，25.0mmol)、無水InCl"ll.lg，50.0mmo1)、無水iPr2NEt(8.73mL，50.Ommol)、Pd(0Ac)2(0.1lg，0.50mmo1)禾口xantphos(0.58g，1.00mmo1)在無水NMP(100mL)中的溶液在配備內(nèi)部溫度計(jì)的干燥3-頸燒瓶內(nèi)用CO吹掃使溶液飽和，然后將一氧化碳大氣囊附著于燒瓶頂部以維持正壓。將溶液加熱以獲得內(nèi)部溫度為70。C，此時用90分鐘通過注射泵加入Et3SiH(4.44mL，27.5mmo1)。反應(yīng)完成之后，使反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，用CH3CN(50mL)稀釋。將溶液轉(zhuǎn)移至另一個燒瓶內(nèi)，在劇烈攪拌的同時緩慢加入E^0(約500mL)使產(chǎn)物沉淀。將所得混懸液收集在精細(xì)的多孔漏斗上，用EtW沖洗。將產(chǎn)物進(jìn)一步高真空干燥以99%收率得到13.0g。方法8制備7-溴代-9_甲醛山環(huán)素的過程.將無水7-溴代-9-碘代山環(huán)素游離堿(15.5g，25.Ommol)、無水Na2C03(10.6g，100.Ommol)、Pd(0Ac)2(0.llg，O.50mmo1)禾口xantphos(0.58g，1.OOmmol)在無水NMP(100mL)中的溶液在配備內(nèi)部溫度計(jì)的干燥3-頸燒瓶內(nèi)用C0吹掃使溶液飽和，然后將一氧化碳大氣囊附著于燒瓶頂部以維持正壓。將溶液加熱以獲得內(nèi)部溫度為7(TC，此時用90分鐘通過注射泵加入Et3SiH(4.44mL，27.5mmo1)。反應(yīng)完成之后，使反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，用CH3CN(50mL)稀釋，用多孔漏斗過濾。將溶液轉(zhuǎn)移至另一個燒瓶內(nèi)，在劇烈攪拌的同時緩慢加入l:1MTBE/庚烷(約500mL)使產(chǎn)物沉淀。將所得混懸液收集在精細(xì)的多孔漏斗上，用l:1MTBE/庚烷沖洗。將產(chǎn)物進(jìn)一步高真空干燥以99X收率得到13.0g。實(shí)施例6.化合物1的備選制備方法9-甲醛米諾環(huán)素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將配備加熱罩、機(jī)械攪拌棒和攪拌器軸承、溫度傳感器、加液漏斗、冷凝器和復(fù)合進(jìn)氣閥的2L壓力反應(yīng)器用C0(g)吹掃。將625mL4/lTHF/DMF裝入壓力反應(yīng)器內(nèi)，接著加入9-碘代米諾環(huán)素70g(120mmo1)、Na2C0324.18g(228mmo1)和PdCl2[tBu2PhP]20.76g(l.2mmol)，劇烈攪拌。將三乙基甲硅烷15.32g(132翻l)裝入加液漏斗內(nèi)，將反應(yīng)混合物用30psiCO(g)吹掃3次，然后加壓至30psi，邊攪拌邊加熱至7(TC。一旦溫度達(dá)到7(TC，打開加液漏斗用2小時滴加三乙基甲硅烷，將反應(yīng)物在7(TC和30psiCO(g)下攪拌過夜。用LCMS確認(rèn)反應(yīng)完成，讓反應(yīng)溶液逐漸恢復(fù)至室溫，然后用硅藻土墊過濾。將硅藻土餅用1000mLTHF洗滌，將濾液緩慢加入12L圓底燒瓶中的8000mLTBME(叔丁基甲基醚)內(nèi)使粗制的9-甲?；字Z環(huán)素沉淀。將溶液攪拌，用冰浴冷卻30分鐘，然后過濾。將濾餅用1000mLTBME沖洗，然后在具有牙科橡皮障的Buchner漏斗上滴干，接著在室溫下用真空烘箱干燥過夜。理論收率=58.2g;實(shí)際收率=90.4g;LCMS上AUC的純度=97%。制備9-氨基甲基米諾環(huán)素衍生物將9_甲?；字Z環(huán)素、新戊胺(9.34mL)、5%Pd-C(DegussaE-196)、濕(10g)和甲醇(100mL)的混合物在Paar振蕩器以30psi氫化。18小時和轉(zhuǎn)化13%后，加入另外的催化劑(5g)，再繼續(xù)反應(yīng)24小時。在這段時間之后完成轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)混合物用10%Na2S03稀釋和過濾。將漏斗用MeOH和水洗滌，總計(jì)得到300mL濾液。將濾液的pH調(diào)節(jié)至4.5，用二氯甲烷(DCM)(2X100mL)提取，倒出提取物，使水相的pH達(dá)到7.5。將該溶液再用DCM(4X180mL)提取，將合并的提取物蒸發(fā)和干燥以得到黃色_綠色固體(5.41g)。使一部分該固體再溶于DCM中，從TBME/戊烷中沉淀，過濾、干燥和分析，純度(w/w%)=64.91%。與在已知的羥甲基鄰苯二甲酰胺方法中用100g米諾環(huán)素得到44g粗化合物1的產(chǎn)量相比，應(yīng)用本發(fā)明用相應(yīng)進(jìn)料量的米諾環(huán)素得到59g粗化合物1的產(chǎn)量。在校正測定之后，與羥甲基鄰苯二甲酰胺方法的22g相比，本發(fā)明化合物l的產(chǎn)量是38g。與羥甲基鄰苯二甲酰胺方法的50%相比，測定通過本發(fā)明制備的粗化合物1是69%。等同物本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解或者能夠確定只使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)，本文描述的具體操作有許多等同物。此類等同物視為在本發(fā)明范圍之內(nèi)，包括在權(quán)利要求內(nèi)。在本申請引用的所有文獻(xiàn)、專利和專利申請的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中?？蛇x擇那些專利、申請及其它文件的合適成分、過程和方法用于本發(fā)明及其實(shí)施方案。權(quán)利要求一種合成甲醛取代的四環(huán)素化合物的方法，包括使四環(huán)素活性中間體在合適條件下與一氧化碳、鈀催化劑、膦配體、甲硅烷和堿反應(yīng)，以便合成所述甲醛取代的四環(huán)素化合物。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述甲醛取代的四環(huán)素化合物是7-、9-和/或10-甲醛取代的四環(huán)素化合物。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述四環(huán)素活性中間體是鹵代四環(huán)素中間體或三氟甲磺酸基取代的四環(huán)素中間體。4.權(quán)利要求3的方法，其中所述鹵代四環(huán)素中間體是碘取代的四環(huán)素中間體、氯取代的四環(huán)素中間體、溴取代的四環(huán)素中間體、碘和氯取代的四環(huán)素中間體或者溴和碘取代的四環(huán)素中間體。5.權(quán)利要求4的方法，其中所述鹵代四環(huán)素中間體是7-碘代山環(huán)素、9-碘代多西環(huán)素、7_氯代-9-碘代山環(huán)素或7-溴代-9-碘代山環(huán)素。6.—種合成取代的四環(huán)素化合物的方法，包括使權(quán)利要求l的甲醛取代的四環(huán)素化合物在鈀催化的偶合條件、氫解條件或還原性氨化條件下反應(yīng)。7.權(quán)利要求1的方法，其中將所述活性四環(huán)素中間體在第一個位置上用第一種活性部份取代，在第二個位置上用第二種活性部份取代，以便第一種活性部份被甲醛取代基置換，第二種活性部份不反應(yīng)。8.權(quán)利要求7的方法，還包括使第二種活性部份在氫解條件或鈀催化的偶合條件下反應(yīng)。9.權(quán)利要求7的方法，其中所述第一種和第二種活性部份選自鹵素和三氟甲磺酸基。10.權(quán)利要求7的方法，其中使所述甲醛取代基在還原性氨化條件下進(jìn)一步反應(yīng)以得到氨基甲基取代的四環(huán)素化合物；使第二種活性部份在鈀偶合條件或在氫解條件下進(jìn)一步反應(yīng)。11.權(quán)利要求10的方法，其中所述氨基甲基取代的四環(huán)素化合物是7-或9-氨基甲基取代的四環(huán)素化合物。12.權(quán)利要求7的方法，其中所述第一種活性部份是碘，所述第二種活性部份是溴。13.權(quán)利要求7的方法，其中所述活性四環(huán)素中間體是7-溴代-9-碘代山環(huán)素。14.一種合成甲醛取代的米諾環(huán)素化合物的方法，包括使米諾環(huán)素活性中間體在合適條件下與一氧化碳、鈀催化劑、甲硅烷和堿反應(yīng)，以便合成所述甲醛取代的米諾環(huán)素化合物。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述米諾環(huán)素活性中間體是9-鹵代米諾環(huán)素中間體。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述鹵代米諾環(huán)素中間體是碘取代的米諾環(huán)素中間體、氯取代的米諾環(huán)素中間體或溴取代的米諾環(huán)素中間體。17.權(quán)利要求14的方法，其中所述鈀催化劑是PdCl2(tBu2PhP)2[雙(二叔丁基苯基膦)二氯化鈀(II)]或PdCl2(DPEPhos)[雙(二苯基膦苯基)醚氯化鈀(II)]。18.—種合成取代的米諾環(huán)素化合物的方法，包括使權(quán)利要求14的甲醛取代的米諾環(huán)素化合物在鈀催化的偶合條件、氫解條件或還原性氨化條件下反應(yīng)。19.一種合成氨基甲基取代的米諾環(huán)素化合物的方法，包括使權(quán)利要求14的甲醛米諾環(huán)素在還原性氨化條件下反應(yīng)。20.權(quán)利要求19的方法，其中所述氨基甲基取代的米諾環(huán)素化合物是9-氨基甲基取代的米諾環(huán)素化合物c全文摘要合成甲醛取代的四環(huán)素化合物的方法，包括使四環(huán)素活性中間體在合適條件下與一氧化碳、鈀催化劑、膦配體、甲硅烷和堿反應(yīng)，以便合成所述甲醛取代的四環(huán)素化合物。鈀催化劑選自PdCl2(tBu2PhP)2[雙(二叔丁基苯基膦)二氯化鈀(II)]或PdCl2(DPEPhos)[雙(二苯基膦苯基)醚氯化鈀(II)]。四環(huán)素活性中間體包含選自鹵素和三氟甲磺酸基的部份。合成取代的四環(huán)素化合物的方法，包括使甲醛取代的四環(huán)素化合物在鈀催化的偶合條件、氫解條件或還原性氨化條件下反應(yīng)。文檔編號C07C237/26GK101784517SQ200880105304公開日2010年7月21日申請日期2008年7月7日優(yōu)先權(quán)日2007年7月6日發(fā)明者F·塞耶迪,M·格里爾,T·瓦喬爾申請人:帕拉特克藥品公司