專利名稱：：鄰苯二甲酰基氨氯地平的丙酮溶劑化物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗铩⑵渲苽浞椒捌湓诤铣砂甭鹊仄街械挠猛?。
背景技術：
：苯磺酸氨氯地平，又稱為2-{(2-氨基乙氧基)-曱基-4-(2-氯苯基-3-乙氧基羰基-5-曱氧基羰基-6-曱基-1，4-二氫吡啶}苯磺酸鹽或2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-l,4-二氫-6-曱基吡啶-3,5-二曱酸3-乙基，5-甲基酯苯磺酸鹽，是抗局部缺血和抗高血壓的藥物。苯磺酸氨氯地平已經描述了合成苯磺酸氨氯地平的多種合成方法，其中關鍵的中間體是鄰苯二曱?；甭鹊仄剑址Q為4-(2-氯苯基)-3-乙氧基羰基-5-曱氧基羰基-6-曱基-2-(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)-曱基-l，4-二氫吡啶或4-(2-氯苯基)-l,4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二甲酸3-乙基，5-曱基酯。H3C02CCH3'鄰苯二甲?；甭鹊仄揭虼?，提供高收率和高純度的鄰苯二曱?；甭鹊仄绞呛铣砂甭鹊仄降氖滓獑栴}，特別是合成苯磺酸氨氯地平亦是如此。在美國專利US4,572,909中，鄰苯二曱酰基氨氯地平是通過縮合鄰苯二曱酸酐與相應的游離胺或縮合2-氯苯曱醛、4-[2-(鄰苯二甲酰亞氨基)乙氧基]乙酰乙酸酯與3-氨基巴豆酸曱酯而獲得的。鄰苯二曱?；甭鹊仄降募兓峭ㄟ^從乙酸中沉淀，然后重懸浮于曱醇中進行的。在國際/>開WO00/24714中，鄰苯二甲?；甭鹊仄绞峭ㄟ^在3-氨基_4-(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)巴豆酸乙酯和2-(2-氯苯亞曱基)乙酰乙酸曱酯之間進行縮合而獲得的。純化是通過在曱醇、乙醇、異丙醇、曱苯或二曱苯中重結晶進行的。在曰本申請JP20001002677中，鄰苯二曱?；甭鹊仄绞峭ㄟ^在乙酸的存在下在有機溶劑中重結晶來純化的。在國際公開WO02053135中，鄰苯二曱?；甭鹊仄绞峭ㄟ^先在乙酸中重結晶，然后重懸浮于曱醇中，最后從乙酸乙酯中重結晶被純化的。美國專利US6,784,297描述了由鄰苯二曱酸酐開始合成苯磺酸氨氯地平的方法，所述方法包括以鄰苯二曱?；甭鹊仄阶鳛橹虚g體(stepd)。鄰苯二曱?；甭鹊仄诫S后在步驟e)中，以兩步順序^皮純化，包括(i)將其以i:2至1:5w/v的比例溶解于有機溶劑中，然后(ii)通過在35。C至60。C下加入水來進行沉淀。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，在步驟(i)中的溶劑為丙酮。獲得的游離的鄰苯二曱?；甭鹊仄奖晦D化成其堿然后再被轉化成苯磺酸氨氯地平?，F(xiàn)有技術中的純化方法要求復雜的純化方法，并不能將所有的雜質除去至調節(jié)劑(regulator)所要求的水平。7附圖的簡要說明圖1所示為所述發(fā)明的丙酮溶劑化物的x射線粉末衍射圖。橫坐標為20角度，縱坐標為強度。圖2所示為所述發(fā)明的丙酮溶劑化物的紅外光譜。橫坐標為頻率(cm")，縱坐標為透光率(。/。T)。發(fā)明概述發(fā)明者已經驚奇地發(fā)現(xiàn)，鄰苯二甲酰基氨氯地平的丙酮溶劑化物為鄰苯二甲?；甭鹊仄降募兓峁┝藘?yōu)異的方法。從丙酮中重結晶鄰苯二曱酰基氨氯地平，然后進一步冷卻，提供了高純度和高收率的鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗?，不需要使用復雜的后處理方法。另外，所述鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗锉憩F(xiàn)出高結晶度，這使得其容易操作和貯存。所述發(fā)明的鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗镉袃?yōu)異的溶解性，可用于獲得高純度的氨氯地平。因此，根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及4-(2-氯苯基)-l，4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶劑化物。根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及合成4-(2-氯苯基)-l，4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶劑化物的方法，該方法包括鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗颽)在20。C以上至回流的溫度下，將4-(2-氯苯基)-l,4-二氫-6-甲基一2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯溶解于丙酮中；和b)將混合物冷卻至-10。C至20°C的溫度，以沉淀4-(2-氯苯基)-l,4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶劑化物。根據(jù)第三方面，本發(fā)明涉及所述4-(2-氯苯基)-l，4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶劑化物在合成2-((2-氨基乙氧基)曱基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氬-6-曱基吡咬-3,5-二曱酸3-乙基，5-曱基酯、其鹽或其溶劑化物，優(yōu)選其苯磺酸鹽(苯磺酸氨氯地平)中的用途。發(fā)明詳述鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗锏暮铣膳c美國專利US6,784,297中所述方法相反的是，本發(fā)明的方法不包括水的加入。而是，一旦將鄰苯二曱?；甭鹊仄饺芙庠诒?，使混合物冷卻至-10。C至20。C的溫度。發(fā)明者已經發(fā)現(xiàn)在這個溫度范圍中，能以高收率和高純度容易獲得所期望的鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗?。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，在步驟b)中使所述混合物在-5°C至5°C的溫度下冷卻。已經觀察到當步驟b)中的冷卻通過兩步進行時，獲得了優(yōu)異的結果。一艮據(jù)優(yōu)選的實施方案，步驟b)中的冷卻通過兩步進行第一步冷卻至5。C以上至20。C的溫度，第二步冷卻至-10。C至5。C的溫度。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，所述第一步冷卻包括7。C至15。C之間的溫度。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，所述第一步冷卻包括10。C至15。C之間的溫度。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，所述第一步冷卻包括8。C至12。C之間的溫度。#4居優(yōu)選的實施方案，所述第二步冷卻包括0。C至5。C之間的溫度。將鄰苯二曱?；甭鹊仄郊訜崴恋臏囟然蛩龇椒ǖ牟襟Ea)中鄰苯二曱?；甭鹊仄降臐舛炔⒉皇顷P鍵。唯一的要求是將鄰苯二曱酰基氨氯地平溶解。因此，溫度越高和/或濃度越低，鄰苯二曱?；甭鹊仄皆饺菀妆蝗芙?。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，步驟a)中的溫度為30。C至回流。根據(jù)另一優(yōu)選的實施方案，步驟a)中的溫度為40。C至回流。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，步驟a)中的鄰苯二曱?；甭鹊仄降臐舛葹?.02g/ml至0.3g/ml，優(yōu)選0.04g/ml至0.2g/ml。上述方法不要求加入預先形成的鄰苯二甲?；甭鹊仄降谋軇┗锏木w的晶種。但是，本發(fā)明的方法也可以包括這種可能。因此，根據(jù)優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的方法在步驟a)和步驟b)之間包括額外步驟，即在混合物中加入4-(2-氯苯基)-l,4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶劑化物的晶體的晶種。這種優(yōu)選的實施方案包括以下步驟a)在20。C以上至回流的溫度下，將4-(2-氯苯基)-l，4-二氫-6誦曱基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二甲酸3-乙基,5-曱基酯溶解于丙酮中；b)在混合物中加入4-(2-氯苯基)-l,4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶劑化物的晶體的晶種，以沉淀所述丙酮溶劑化物；和c)將所述混合物冷卻至-10。C至20°C的溫度，以分離4-(2-氯苯基)-l,4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶劑化物。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，所述方法包括a)在50。C至回流的溫度下，將4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-甲基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基,5-甲基酯溶解于丙酮中；b)將混合物冷卻至30°C至45°C的溫度；c)在混合物中加入4-(2-氯苯基)-l,4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶劑化物的晶體的晶種，以沉淀所述丙酮溶劑化物；和d)將所述混合物冷卻至-10。C至20°C的溫度，以分離4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶劑化物。所述發(fā)明的方法提供了高純度的，甚至相對于用其它純化方法難以除去的雜質而言，仍具有高純度的鄰苯二曱?；甭鹊仄健＠?，在下文實施例l所述的方法中，獲得的鄰苯二曱?；甭鹊仄降氖章蕿?0%,純度為98.6%。所述方法包括步驟a)在(Z)-2-(2-氯苯亞曱基)-3-氧代丁酸曱酯和3-氨基-4-[2-(鄰苯二曱酰亞氨基)乙氧基]巴豆酸乙酯之間進行縮合，和b)分離鄰苯二甲?；甭鹊仄健＋@得的主要雜質之一是雜質HA,雜質HA即，4-(2-氯-苯基)-2，6-雙-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2畫基)-乙氧基曱基]-1,4-二氫-吡啶-3,5-二甲酸二乙酯或2，6-雙[2-(鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-4-(2-氯苯基)-l，4-二氫-3,5-吡啶二曱酸乙酯(根據(jù)本發(fā)明的目的命名為"雜質HA")。如實施例4至10所示，提供的鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗锞哂忻黠@降低的雜質HA的水平。當形成鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗飼r，其他雜質的濃度也明顯降低了。鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗锏谋碚魍ㄟ^X-射線粉末衍射圖、熱解重量分析法(TG)、示差掃描量熱法(DSC)和紅外光譜(IR)表征通過本發(fā)明的方法獲得的所述鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗?。使用PANalytycakX'PertPROMPD衍射儀、以測角計0"、輻射CuKa，X=1.5406A獲得X-射線衍射圖使用MettlerToledoDSC822e，以2。C/分鐘的掃描率，從40。C至170°C進行DSC測量。使用MettlerToledoTGA/STDA851e，以5。C/分鐘的掃描率，從25°C至200。C進行熱解重量分析。通過PerkinElmerSpectrumOne獲得傅里葉變換紅外光語。以KBr壓片進行樣品制備。X-射線粉末衍射圖所述鄰苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶劑化物的X-射線粉末衍射圖具有以約10.2、12.1、13.0、13.9、15.3、17.5、19.7、20.6、22.7、23.5和24.4°的20角表示的相應峰。圖1所示為完整的X-射線粉末衍射圖，表1所示為完整的峰型(沒有顯示強度在5%以下的峰)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>示差掃描量熱法(DSC)通過本發(fā)明的方法獲得的所述鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗镲@示出在75°C至85。C之間、在80。C附近的吸熱峰。熱解重量分析法通過本發(fā)明的方法獲得的所述鄰苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶劑化物顯示出在7y。w/w至12%w/w之間、約10.4%的總失重。樣品的理論丙酮含量為9.7%。紅外光譜(IR)所述鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗锏募t外光譜具有在約3361、2949、1769、1714、1693、1644、1601、1484、1433、1421、1394、1363、1343、1311、1287、1213、1118、1102、1042、1025、727、530cm"處的相應峰。圖2所示為完整的IR。鄰苯二甲?；甭鹊仄降谋軇┗锏挠猛救缟纤?，以高收率和優(yōu)異的純度獲得所述鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗?。所述丙酮溶劑化物能容易地被釋出以獲得游離的鄰苯二曱酰基氨氯地平或者能被直接使用。因此，所述鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗锸怯糜诤铣砂甭鹊仄絒4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-曱基-2-(2-氨基-乙氧基曱基)-3，5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯]、其鹽或其溶劑化物的優(yōu)異中間體。氨氯地平根據(jù)優(yōu)選的實施方案，鄰苯二曱?；甭鹊仄接糜诤铣?-((2-氨基乙氧基)曱基)-4-(2-氯苯基)-l,4-二氫-6-曱基吡啶-3,5-二曱酸3-乙基，5-曱基酯苯磺酸鹽，即苯磺酸氨氯地平。例如，所述鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗锬苡米靼凑宅F(xiàn)有技術中描述的任何方法合成氨氯地平的起始物質。例如，可通過美國專利US6,784,297所述的方法，使用鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗铽@得苯磺酸氨氯地平。實施例實施例1:鄰苯二甲?；甭鹊仄降闹苽鋵?-(2-氯苯亞甲基)乙酰乙酸曱酯(40.6g;169.9mmol)與3-氨基-4-[2-(鄰苯二曱酰亞氨基)乙氧基]巴豆酸乙酯(51.5g;161.8mmol)在回流下在2-丙醇(160ml)中縮合11小時。加入曱醇(103ml)，將混合物冷卻至5/0。C。將固體濾出，并在40。C干燥。獲得鄰苯二曱?；甭鹊仄?60.7g，純度98.6%;0.86%的雜質HA)。鄰苯二甲酰基氨氯地平的丙酮溶劑化物的制備實施例2和3示例性說明了合成鄰笨二曱?；甭鹊仄降谋軇┗锏姆椒?。實施例2(不加入晶種的溶劑化物的制備)在回流下，將鄰苯二甲?；甭鹊仄?10g，純度95.4%)溶解于50ml丙酮中。一旦溶解結束，將其緩慢地冷卻至15A0。C。然后將溶液冷卻至5/0°C，將固體濾出，并用冷丙酮洗滌。將所述產物真空干燥。鄰苯二曱?；甭鹊仄奖軇┗锏漠a量9.2g。純度98.9%。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)$(ppm):8.29(寬單峰，1H);7.85(m,4H);7.27(dd,J:7.7Hz，J，1.8Hz,1H);7.24(dd，J:7.7Hz，J，1.3Hz，1H);7.20(dt，J:7.2Hz,J，:1.3Hz，1H);7.10(dt，J:7.2Hz，J，:1.8Hz,1H);5.23(s，1H);4.63(d,J:14.2Hz，1H);4.50(d，J:14.2Hz,1H);3.92(m,2H);3.82(m,2H);3.70(m,2H);3.47(s，3H);2.19(s，3H);2.08(s,6H);1.07(t，J:7.1Hz,3H).IR3361,2949，1769,1714，1693,1644,1601，1484,1433,1421，1394，1363,1343，1311，1287，1213，1118,1102，1042,1025,727,530cm畫1實施例3(加入晶種的溶劑化物)16在回流下，將鄰笨二曱醜基氛氣地平(iOg，純度98.6%)溶解于60ml丙酮中。然后將溶液冷卻至45/30。C，并加入鄰苯二曱?；甭鹊仄奖軇┗锏木ХN以進行沉淀。然后將懸浮液冷卻至5/0°C,濾出，并用冷丙酮洗滌。將所述固體真空干燥。鄰苯二甲?；甭鹊仄奖軇┗锏漠a量10.5g。純度99.9%。實施例4至10以下實施例4至6進一步示例性說明合成所述鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗锏姆椒?。所述比較實施例(實施例7至IO)分別對應于美國專利US6,784,297的實施例1至4，并已經準備用于比l^目的。如以下實施例7至IO所示，美國專利US6,784,297的方法不提供所述鄰苯二曱酰基氨氯地平的丙酮溶劑化物。為了比較通過本發(fā)明的所述方法獲得的化合物的純度，已經測量了實施例4至10中的雜質HA的水平。如以下所示，與美國專利US6,784,297中公開的方法相比，根據(jù)本發(fā)明提供的所述鄰苯二曱?；甭鹊仄降谋軇┗锏玫搅烁呒兌人降慕K產物。在其他雜質中觀察到了類似的趨勢。實施例4(不加入晶種的溶劑化物的制備)在回流下，將鄰苯二曱?；甭鹊仄?10g,純度95.4%;1.06%的雜質HA)溶解于50ml丙酮中。一旦溶解結束，將其緩慢地冷卻至15/10。C。然后將溶液冷卻至5/0°C,將固體濾出，并用冷丙酮洗滌。所述產物于室溫下真空干燥。鄰苯二曱?；甭鹊仄奖軇┗锏漠a量9.2g。DSC峰79.30C。純度98.9%;0.08%的雜質HA。實施例5(不加入晶種的溶劑化物的制備)在32。C下，將鄰苯二曱?；甭鹊仄?10g,純度92.8%;1.90%的雜質HA)溶解于173ml丙酮中。一旦溶解結束，將其冷卻至12/8°C,17直至沉淀。然后將漿液冷卻至5/0°C，將所述固體濾出，并用冷丙酮洗滌。所述產物于室溫下真空干燥。鄰苯二曱?；甭鹊仄奖軇┗锏漠a量8.2g。DSC峰79.1。C純度99.5%;0.14%的雜質HA。實施例6(加入晶種的溶劑化物的制備)在回流下，將鄰苯二曱酰基氨氯地平(10g，純度98.6%;0.86%的雜質HA)溶解于60ml丙酮中。然后將溶液冷卻至45/30°C,并加入鄰苯二曱?；甭鹊仄奖軇┗锏木ХN以進行沉淀。然后將懸浮液冷卻至5/0。C，加入水(5ml)。將所述固體濾出，并用丙酮洗滌，于室溫下真空干燥。鄰苯二曱?；甭鹊仄奖軇┗锏漠a量10.4g(8.1%w/w的丙酮)。DSC峰81,3。C。純度99.94%;0.01%的雜質HA。比較實施例實施例70JS6784297的實施例1)在回流下，將鄰苯二曱?；甭鹊仄?10g,純度98.6%;0.86%的雜質HA)溶解于35ml丙酮中，并冷卻至45。C。緩慢地加入水(10ml)以沉淀產物，將所述產物冷卻至5/0°C,并于室溫下真空干燥。產量9.3g(小于0.3。/。w/w的丙酮)。DSC峰135.8。C。純度99.0%。0.83。/。的雜質HA實施例80JS6784297的實施例2)18在45。C下，將鄰苯二曱?；甭鹊仄?10g，純度98.6%;0.86%的雜質HA)溶解于50ml丙酮中，并緩慢地加入14ml水以沉淀產物，將所述產物冷卻至5/0°C,并真空干燥。產量9.5g(小于0.3。/。w/w的丙酮)。DSC峰135.5。C。純度98.9%。0.84。/。的雜質HA實施例9(US6784297的實施例3)將鄰苯二曱?；甭鹊仄?10g,純度98.6%;0.86%的雜質HA)在25ml丙酮中制成漿液，加熱至回流15分鐘，并冷卻至45°C。緩慢地加入水(9ml)以沉淀產物，將該產物冷卻至5/0。C，并于室溫下真空干燥。產量9.5g(小于0.3。/ow/w的丙酮)。DSC峰136.3。C。純度99.2%。0.600/o的雜質HA實施例10OJS6784297的實施例4)在45。C下，將鄰苯二曱?；甭鹊仄?10g，純度98.6%;0.86%的雜質HA)溶解于50ml丙酮中，緩慢地加入15ml水以沉淀產物，將所述產物冷卻至5/0。C，并于室溫下真空干燥。產量8.7g(小于0.3。/。w/w的丙酮)。DSC峰135,5。C。純度99.0%。0.83。/。的雜質HA實施例4至10中獲得的結果概述于表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>權利要求1.4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-2-[(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙氧基)甲基]-3，5-吡啶二甲酸3-乙基，5-甲基酯的丙酮溶劑化物。2.4-(2-氯苯基)-l，4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶劑化物，其由具有如下峰的X射線粉末衍射圖表征，所述峰以約10.2、12.1、13.0、13.9、15.3、·17.5、19.7、20.6、22.7、23.5和24.4。的20角表示。3.如權利要求2所述的4-(2-氯苯基)-l,4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶劑化物，其顯示與圖1所示的X射線粉末衍射圖基本相似的X射線粉末衍射圖。4.如前述權利要求中任一權利要求所述的4-(2-氯苯基)-l，4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶劑化物，其中在熱解重量分析后，失重為7。/。w/w至12%w/w。5.如前述權利要求中任一權利要求所述的4-(2-氯苯基)-l,4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶劑化物，其差示掃描量熱圖在75°C至85°C的溫度之間具有吸熱峰。6.如前述權利要求中任一權利要求所述的4-(2-氯苯基)-l,4-二氫-6-甲基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶劑化物，其由具有如下相應峰的IR光譜表征，所述相應峰在約3361、2949、1769、1714、1693、1644、1601、1484、·1433、1421、1394、1363、1343、1311、1287、1213、1118、1102、(1042、1025、727、530cm"處。7.如前述權利要求中任一權利要求所述的4-(2-氯苯基)-l，4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙氧基)甲基]-3,5-吡啶二甲酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶劑化物，其顯示了與圖2所示的IR光譜基本相似的IR光"i普。8.合成權利要求1至7中任一權利要求所定義的4-(2-氯苯基)-l,4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙氧基)甲基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶劑化物的方法，所述方法包括a)在20。C以上至回流的溫度下，將4-(2-氯苯基)-l，4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙氧基)曱基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯溶解于丙酮中；以及b)將混合物冷卻至-10。C至20。C的溫度。9.如權利要求8所述的方法，其中步驟a)中的溫度為30°C至回流。10.如權利要求8和9中任一權利要求所述的方法，其中步驟a)中的溫度為40。C至回流。11.如權利要求8至IO中任一權利要求所述的方法，其中步驟a)中的鄰苯二曱?；甭鹊仄降臐舛葹?.02g/ml至0.3g/ml。12.如權利要求8至11中任一權利要求所述的方法，其中步驟b)中的冷卻分兩步進行第一步冷卻至5。C以上至20。C的溫度，第二步冷卻至-10。C至5。C的溫度。13.如權利要求12所述的方法，其中所述第一步冷卻包括7。C至15。C之間的溫度。14.如權利要求12和13中任一權利要求所述的方法，其中所述第一步冷卻包括10。C至15。C之間的溫度。15.如權利要求12和13中任一權利要求所述的方法，其中所述第一步冷卻包括8。C至12。C之間的溫度。16.如權利要求12至15中任一權利要求所述的方法，其中所述第二步冷卻包括0。C至5。C之間的溫度。17.如權利要求8至11中任一權利要求所述的方法，其在步驟a)和步驟b)之間包括在混合物中加入4-(2-氯苯基)-l，4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)甲基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶劑化物的晶體的晶種的額外步驟。18.如權利要求17所述的方法，其中a)在50。C至回流的溫度下，將4-(2-氯苯基)-l,4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)甲基]-3，5-吡啶二曱酸3-乙基,5-曱基酯溶解于丙酮；b)將混合物冷卻至30°C至45°C的溫度；c)加入4-(2-氯苯基)-l，4-二氫-6-曱基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二甲酸3-乙基,5-曱基酯的丙酮溶劑化物的晶體的晶種；以及d)冷卻至-10。C至20。C的溫度。19.如權利要求8所述的方法，其中在步驟b)中將所述混合物在-5°C至5。C的溫度下冷卻。20.權利要求1至7中任一權利要求所定義的4-(2-氯苯基)-l，4-二氫-6-甲基-2-[(2-鄰苯二曱酰亞氨基乙氧基)曱基]-3,5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯的丙酮溶劑化物在合成4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-曱基-2-(2-氨基-乙氧基甲基)-3,5-吡啶二曱酸3-乙基，5-曱基酯、其鹽或其溶劑化物中的用途。21.如權利要求20所述的用途，所述用途為用于合成2-((2-氨基乙氧基)曱基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-曱基吡啶-3,5-二曱酸3-乙基,5-曱基酯苯磺酸鹽。全文摘要本發(fā)明涉及鄰苯二甲?；甭鹊仄降谋軇┗铩⑵湓诤铣砂甭鹊仄街械挠猛炯捌渲苽浞椒?，所述制備方法包括將鄰苯二甲?；甭鹊仄饺芙庥诒胁⒗鋮s混合物。文檔編號C07D401/00GK101675039SQ200880014289公開日2010年3月17日申請日期2008年3月28日優(yōu)先權日2007年3月30日發(fā)明者喬治·梅德拉諾魯佩雷斯,拉蒙·貝倫格爾邁莫,胡安·弗朗西斯科·梅羅迪奧卡瓦尼利亞斯申請人:埃斯特維化學股份有限公司