專利名稱：：5-羥基甲基-噁唑烷-2-酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及經(jīng)由噁唑烷酮衍生物與喹諾酮或萘啶酮間隔相聯(lián)的噁唑垸酮衍生物獲得的新嵌合抗生素，含有其的醫(yī)藥抗菌組合物及這些化合物在制造用于治療感染(例如細(xì)菌感染)的藥劑中的用途。這些嵌合化合物為有效抵抗尤其包括革蘭氏陽性需氧細(xì)菌(Gram-positiveaerobicbacteria)、革蘭氏陰性細(xì)菌、厭氧生物體及耐酸生物體的各種人類及獸醫(yī)學(xué)病原體的有效抗微生物劑。
背景技術(shù)：
：抗生素的強(qiáng)化使用己對(duì)微生物施加選擇性進(jìn)化壓力以產(chǎn)生基于遺傳的抗性機(jī)制。近代醫(yī)學(xué)及社會(huì)經(jīng)濟(jì)行為產(chǎn)生(例如)人造關(guān)節(jié)中的病原微生物的緩慢生長(zhǎng)狀態(tài)，且支持(例如)免疫功能不全患者體內(nèi)的長(zhǎng)期宿主儲(chǔ)集而加劇抗性發(fā)展問題。在醫(yī)院機(jī)構(gòu)中，增加數(shù)量的金黃色葡萄球菌(5Y邵力7"coccwsswre^)、肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumonia)、腸球菌屬CfetercicocciAS"5Ra)及綠膿桿菌(/^"GbM/7氾ser^7'/20sa)的菌株，g卩主要感染源，變得具有多重耐藥性且因此(若可能)難以治療金黃色葡萄球菌具有耐p-內(nèi)酰胺性、耐喹諾酮性且目前甚至具有耐萬古霉素(vancomycin)性；肺炎鏈球菌變得具有耐盤尼西林(penicillin)性、耐喹諾酮性且甚至具有耐新大環(huán)內(nèi)酯性；腸球菌具有耐喹諾耐性及耐萬古霉素性且P-內(nèi)酉劃安未曾有效抵抗這些菌株。己在用當(dāng)前所用抗生素的療法期間選擇的如不動(dòng)桿菌屬G^'/7"o&"er印p.)或難治梭狀芽孢桿菌(6:必/ZY^7e)的其它新出現(xiàn)生物tt醫(yī)院機(jī)構(gòu)中成為真正的問題。另外，弓l起持續(xù)感染的微生物日益被視為嚴(yán)重慢性疾病(如消化性潰瘍或心臟病)的病原體或輔因子。在嵌合分子中，將以其天然狀態(tài)獨(dú)立存在的兩個(gè)或兩個(gè)以上分子連接在一起以形成具有所有其組成分子的所要功能的單一實(shí)體(亦即分子)。其中具有兩種不同作用模式的兩種抗生素已鍵聯(lián)的分子己報(bào)導(dǎo)于文獻(xiàn)中(例如，力wr朋7^"/zj'cro/^aJC力eMz^eraAK(1994)，33，197-200)。然而，其中許多是兩個(gè)抗生素部分在生物學(xué)活化(例如中心酯分裂、P-內(nèi)翻安分裂)后釋放。同樣，較少報(bào)導(dǎo)結(jié)合于兩個(gè)不同標(biāo)耙中的化學(xué)及生物化學(xué)穩(wěn)定的嵌合分子。舉例而言，噁唑烷酮-喹諾酮混合物已報(bào)導(dǎo)為有效抵抗各種多重耐藥性病原體的有效抗微生物劑(W003/032962、W003/031443及W02004/096221、W02005/023801及W02005/058888)。另夕卜，也已報(bào)導(dǎo)這些混合物的合成及生物學(xué)評(píng)估(歷002^.《M.C力e瓜(2003)，11，2313-2319)及中心間隔基對(duì)噁唑烷酮-喹諾酮是列的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)是中的抗菌活性的影響(歷o02^.#edOe瓜Ze仏(2003)，13，4229-4233)。所有這些衍生物均含有4-氨基甲基-噁唑烷酮?dú)埢?rest)作為噁挫烷酮藥效團(tuán)的部分?，F(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，如后文所定義的式I的嵌合衍生物為尤其有效的抗微生物劑，其展示有效抵抗各種多重耐藥性細(xì)菌。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明涉及式I化合物:I其中R'表示0H、0P03H2或0C0R5;R2表示H、0H或0P03H2;A表示N或CRR3表示H或氟；W為H、(C「C》烷基或環(huán)烷基；R5為天然存在氨基酸的殘基、天然存在氨基酸的對(duì)映異構(gòu)體的殘基或二甲基氨基甘氨酸的殘基；W表示H、烷氧基或卣素；且n為0或l;以及式I化合物的鹽(尤其為醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。式I化合物可含有一或多個(gè)立體x寸稱中心或不對(duì)稱中心，諸如一或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。式I化合物司-因此以立體異構(gòu)體混合物的形式存在，或優(yōu)選以純立體異構(gòu)體的形式存在。立體異構(gòu)體的混合物可以熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者已知的方式來分離。以下段落提供用于本發(fā)明化合物的各種化學(xué)部分的定義，且除非另一明確陳述的定義提供更廣或更窄的定義，否則統(tǒng)一應(yīng)用于整個(gè)說明書及申請(qǐng)專利范圍中。除非另外規(guī)定，否則術(shù)語"烷基"無論單獨(dú)使用或組合使用)是指含有1至6個(gè)碳原子且{腿1至3個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基。烷基的代表性實(shí)例包括旭不限于)甲基乙基丙基異丙基丁基異丁基、仲丁基、叔丁基正戊基、新戊基、異戊基、正己基及異己基。術(shù)語〃(C「CJ烷基〃(x為整數(shù))是指含有1至x個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基。術(shù)語"烷氧基"是指含有1至6個(gè)碳原子且優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烷氧基。烷氧基的代表性實(shí)例包括泡不限于)甲氧基、乙氧基丙氧基、異丙氧基正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或正己氧基。術(shù)語〃(C「Cj烷氧基〃(x為整數(shù))是指含有1至x個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘，且優(yōu)選是指氟或氯。^^蟲使用或組合使用的術(shù)語〃環(huán)烷基〃是指含有3至6個(gè)碳原子且優(yōu)選3至5個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴部分。環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)環(huán)丙基及環(huán)戊基。當(dāng)寫成r5為氨基酸殘基時(shí)，其進(jìn)而意謂r5-cooh為相應(yīng)氨基酸。術(shù)語〃醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"是指無毒、無機(jī)或有機(jī)酸及/或堿加成鹽。可參考〃Saltselectionforbasicdrugs",7/t尸Aar瓜(1986),33，201-217。除非關(guān)于溫度使用，否貝擅于數(shù)值T前的術(shù)語"約"在本申請(qǐng)案中是指自X減去X的10%延伸至X加上X的10%的間隔，且優(yōu)選是指自X減去X的5%延伸至X加上X的5%的間隔。在溫度的特定狀況下，置于溫度"r前的術(shù)語"約"在本申請(qǐng)案中是指自溫度Y減去10。C延伸至Y加上l(TC的間隔，且優(yōu)選是指自Y減去5。C延伸至Y加上5。C的間隔；此外，在本申請(qǐng)案中室溫將意謂25t:。進(jìn)一步，本發(fā)明涉及式L化合物的式工化合物其中R'表示0H、0P03H2或0C0R5;R2表示H、0H或0P03H2;A表示N或CR6;R3表示氟；R4表示H、(C廠Cs)烷基或環(huán)烷基；R5為天然存在氨基酸的殘基(尤其為Ala的殘基)；R6表示H或烷氧基；且n為0或l;且涉及式ICE化合物的鹽(尤其為醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)主要實(shí)施方案，式I化合物是n為0。這些化合物將在后文稱為"式Is化合物"。根據(jù)第一個(gè)主要實(shí)施方案的一特定變型，式L化合物具有以下立體結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中!^表示H或0H;A表示N或CR6;R3表示氟；R4表示H、(C廠C3)烷基或環(huán)烷基；R6表示H或烷氧基；且n為O或l。根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)主要實(shí)施方案，式I化合物是式Ipdg化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R'表示OH且f表示OPO晶或W表示0P03H2或0C0RS且lf表示H、0H或0P03H:A表示N或CR、R3表示氟；W表示H、(C「C3)烷基或環(huán)烷基；R5為天然存在氨基酸的殘基(尤其為Ala的殘基)；R6表示H或烷氧基；且n為0或l。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案，式I化合物是A表示N。根據(jù)本發(fā)明的另一特定實(shí)施方案，式I化合物是A表示CR6。在該狀況下，R(優(yōu)選表示H或烷氧基(且尤其為H或甲氧基)。根據(jù)本發(fā)明的一重要變型，式I化合物是R1為0H。根據(jù)本發(fā)明的另一重要變型，式I化合物是W為0P0晶或OCOR5。根據(jù)本發(fā)明的又一重要變型，式I化合物是R2為H。根據(jù)本發(fā)明的又一重要變型，式I化合物是f為0H。根據(jù)本發(fā)明的另一重要變型，式I化合物是f為0P03H2。優(yōu)選地，氨基酸殘基R5是如此，R5-C00H表示天然氨基酸(特別為Ala)。優(yōu)選的式I化合物亦為其中存在以下特征中的至少一個(gè)的化合物A表示CRR'表示0H或0P03H2;^表示H或OH;R3表示氟；R4表示(d-C3)烷基或環(huán)烷基。更優(yōu)選的式I化合物為其中存在以下特征中的至少一個(gè)的化合物n為O;A表示CR6，R6表示H或烷氧基(且優(yōu)選為H或甲氧基)；R'表示OH;f表示H或0H;R3表不氣；R4表示環(huán)烷基。甚至更的式I化合物為其中存在以下特征中的至少一個(gè)的化合物n為0;A表示CR6，R6表示H或甲氧基；W表示0H;R2表示H或0H(且特別為0H);R3表示氟；R4表示(C「C5)環(huán)烷基沮尤其為環(huán)丙蜀。以下式I化合物為尤其優(yōu)選1-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((乃_5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羥基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((勸-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]_哌啶-1-基}-4-氧代-l，4-二氫-喹啉-3-甲酸；l-環(huán)丙基-6-氟_7-{4-[2-氟-4-((R)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羥基-哌啶-1-基}_4-氧代-1，4-二氫-[l，8]萘啶-3-甲酸；7-(4-{4-[("-5-((》_2-氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羥基-哌啶-l-基)-l-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-l，4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((勸-2-氧代-5-膦酰氧基甲基-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羥基-哌啶-1-基}_4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環(huán)丙基-6_氟-7-{("-3-[2-氟-4-(("_5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-3-羥基_吡咯烷-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環(huán)丙基-6-氟-7-{(6)-3-[2-氟-4-((A-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-3-羥基-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸；l-環(huán)丙基-6-氟-7-{("-3-[2-氟-4-(("-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-3-羥基-吡咯烷-l-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸；l-環(huán)丙基-6-氟-7-{(6)-3-[2-氟-4-((勱-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-3-羥基-吡咯烷-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環(huán)丙基-6-氟-7-{(乃-3-[2-氟-4-(("-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)_苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環(huán)丙基-6-氟-7-{(6)-3-[2-氟-4-((A)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環(huán)丙基-6-氟-7-{("-3-[2-氟-4-(("-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸；l-環(huán)丙基-6-氟-7-{(》-3-[2-氟-4-((A-5-羥基甲基-2-氧代-噁哇垸-3-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((Zt)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-膦酰氧基-哌啶-1-基}_4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸；l-乙基-6-氟-7-{4_[2-氟-4-((必-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-蜀-苯氧基甲基]_哌啶-1-基}_4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸；7-(4-{4-[(7r)_5-((6)-2-氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸；6-氟-7-{4_[2_氟-4-((7r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羥基-哌啶-1-基}-4_氧代-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；6-氟-7-{4-[2-氟-4-((勸-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-錄基甲基]-4-羥基-哌啶-1-基}_4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-甲酸；以及其鹽(且尤其為其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。式I的嵌合衍生物適合于在人類醫(yī)學(xué)中以及獸醫(yī)學(xué)中用作用于治療如豬、反芻動(dòng)物、馬、犬、貓及家禽的物種的藥劑，尤其用作抗微生物劑。根據(jù)本發(fā)明的式I的嵌合衍生物亦適用于制造用于治療感染游別為細(xì)菌感染或原蟲感染)及與感染有關(guān)的病癥(尤其為與細(xì)菌感染或與原蟲感染有關(guān)的病癥)的藥劑c本發(fā)明的化合物尤其對(duì)于抵抗細(xì)菌及細(xì)菌樣生物體具有活性。其因此尤其適合于在人類以及動(dòng)物中用于因這些病原體弓胞的局部及全身性感染以及與細(xì)菌感染有關(guān)的病癥的預(yù)防及化療，這些與細(xì)菌感染有關(guān)的病癥包含與由以下感染有關(guān)的肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(泡棚cp^7i/"http://7〃朋幼e)、卡他莫拉氏菌(iforaye仏cstarrAa/is)、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌G^erococc〃5"/aecah's)、屎腸球菌(^/se"'譜)、酪黃腸球菌(￡ca5vse2i/7a^/5")、表皮葡萄5求菌(5！e/w'Gfenzu't/j's)、溶血葡萄I求菌(51A3efflo7>"cw5")或消化鏈球菌屬(尸e/^otre/7tococc^5Ha);與由以下感染有關(guān)的咽炎、風(fēng)濕熱及絲球體腎炎化膿性鏈球菌(6^印tococms評(píng)o欲/7a)、C及G群鏈球菌、白喉棒狀桿菌(C。J7/e力acter7'iffl7彌力z^erz'ae)或溶血放線桿菌C4c^Z/7(9力s"'W〃s力seM^T"c鵬)；與由以下感染有關(guān)的呼吸道感染肺炎霉?jié){菌(yJ/yco^as/z7s」。T7e鵬om'se)、嗜肺性退伍軍人桿菌(Ze&OTeWap/e，cp^7s)、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌劍巿炎披衣菌(fiWa/7j^'s/^e，om'se);由以下弓l起的血M^組織感染(包括心內(nèi)膜炎及骨髓炎)金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌(5:/secs"s)、屎腸球菌、堅(jiān)韌腸球菌(￡Ars/7S)，包括對(duì)諸如(但不限于)P-內(nèi)酉劃安、萬古霉素、氨基糖苷、喹諾酮、氯霉素(chloramphenicol)、四環(huán)素(tetracycline)及大環(huán)內(nèi)酯的已知抗菌劑具有抗性的菌株；與由以下感染有關(guān)的無并發(fā)癥的皮膚及軟組織感染及膿腫及產(chǎn)后熱金黃色葡萄球菌、凝固酶-陰性金黃色葡萄球菌(亦即，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌(6Yr印tococcwsa卵7a"ise)、鏈球菌C-F群(微小菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌(w'nVa/7sWreptococci)、極小棒狀桿菌(Car777efecteri鵬/zz/'/〃z^'s\sj'/miffl)、梭菌屬(67。5"iT7'c/j'證5，.)或卓韋瑟勒巴通氏菌(5arto/7eUa力e/ze&e);與由以下感染有關(guān)的無并發(fā)癥的急性泌尿道感染金黃色葡萄球菌、凝固酶-陰性葡萄球菌屬劍5球菌鳳鵬炎及子宮頸炎；與由以下感染有關(guān)的性傳播疾病砂眼披衣菌(GWa/zr必a^sc^/妃"s)、杜克雷嗜血桿菌(泡e/z。/3/u'7wsot/CT^7i)、梅毒螺旋菌(7>epo/7e/K3/a77jV鵬)、溶尿尿霉菌(^rea/i/asfflawreaJytj'c咖)或奈瑟氏淋病雙球菌(iVej.seiria卵/7。zr力。eae);與由以下感染有關(guān)的毒素疾病金黃色葡萄球菌(食物中毒及毒性休克癥候群)或A、B及C群鏈球菌；與由幽門螺旋桿菌(份^^3"erpM/力的感染有關(guān)的潰瘍；與由回歸熱包柔氏螺旋體菌(5orreWareo/7re/7"s)的感染有關(guān)的全身性發(fā)熱癥候群；與由伯氏包柔氏螺旋體菌(萬or2^j'aZ^/r^br/erj')的感染有關(guān)的萊姆病(Lymedisease);與由以下感染有關(guān)的結(jié)膜炎、角膜炎及淚囊炎砂眼披衣菌、奈瑟氏淋病雙球菌CVe眾seWa卵/707T力oese)、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌CS:p，併/7M)、流感嗜血桿菌或李斯特菌屬ai^wi'swp.);與由鳥分枝桿菌(妙c。ife"er7.湖ai/7'wa7)或胞內(nèi)分枝桿菌(餘c。&cz^r/湖J'/trac6^〃^are)的感染有關(guān)的播散性鳥分枝桿菌復(fù)合(MAC)疾?。挥山Y(jié)核分枝桿菌(#"0fec^力eirw7as^)、痲瘋分枝桿菌Je/2rse)、副結(jié)核分枝桿菌(必jOaraz^力ercL^。57'5")、i甚薩其Jf力、豐支木干菌Aaa<3577)或龜^)4支豐干菌(Ic力eJo/e力引起的感染；與由空腸曲狀桿菌(6k^j^^"er/7力的感染有關(guān)的胃腸炎；與由隱孢子蟲屬(C玎pto印wi必順印p.)的感染有關(guān)的腸道原蟲；與由草綠色鏈球菌的感染有關(guān)的牙原性感染；與由百日咳博德特氏桿菌(^rofeteZ/sper^^is)的感染有關(guān)的持續(xù)性咳嗽；與由產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌(C/c^n'必湖perfW/7伊/7s)或類桿菌屬(5scterw'okspp.)的感染有關(guān)的氣性壞疽；及與由幽門螺旋桿菌劍市炎披衣菌的感染有關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化或心血管疾病。本發(fā)明的式I化合物另外適用于制備治療由諸如以下細(xì)菌介導(dǎo)的感染的藥劑大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌(Ue&ieWahe)及其它腸內(nèi)菌科飾feraZ7scteriscese入不云力桿菌屬、嗜麥芽寡養(yǎng)食單胞菌(分e/7C^Arcpfe/。/7as1/ag7z^//i7i3)、月畝月莫i^^f^，]ifGVei5^eris/ze/w'/^j'^z'(i'5")、^，木干lif(^sci72wscere〃s)、炭疽桿菌(泡"'7勿s朋t/raci51)、棒狀桿菌屬(6b/y/7e力scter/鵬卿.)、痤痊丙酸桿菌(/^，io/7j7^"eri，sc/7es)及類桿菌屬。另外，本發(fā)明的式I化合物另夕隨用于制備用于治療由難治梭狀芽包桿菌介導(dǎo)的感染的藥劑。本發(fā)明的式I化合物另外適用于治療由三日瘧原蟲(/^s，o必湖、惡性疙原蟲(^/a57i7(9G^Mz/a2c2》ar〃歷人弓形蟲(7oro/7aszz7s^)9/7(i'y)、卡式月市包子蟲(尸/7ewroocj5"51carz'/7J'力、布氏錐蟲(7i"7P朋oscffiaZn/ce力及禾[J什曼原蟲屬(Zej's力/27sm'a鄰，p)引起的原蟲感染。病原體的前述清單僅供范例說明且絕不以任何方式加以限制。如同在人類中，亦可治療如豬、反芻動(dòng)物、馬、犬、貓及家禽的其它物種中的細(xì)菌感染。因此，式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備藥劑，且適合于預(yù)防或治療細(xì)菌感染(特別為由上文清單中所提及的病原體弓l起的彼等細(xì)菌感染)。式I化合物及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可用作例如用于經(jīng)腸或非經(jīng)腸投藥的醫(yī)藥組合物形式的藥劑。醫(yī)藥組合物可依任何熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者熟悉的方式制造(例如參見MarkGibson編輯的"PharmaceuticalPreformulationandFormulation",IHSHealthGroup,Englewood,CO,USA,2001;Remington的〃TheScienceandPracticeofPharmacy"，第20版，PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience)，由將所述式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽視情況與其它具醫(yī)療價(jià)值的物質(zhì)組合，連同合適、無毒、惰性、治療上兼容的固體或液體載劑物質(zhì)及(若須要)常用醫(yī)藥佐劑一起生成蓋倫制劑投藥形式來實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的還涉及一種治療感染的方法，其包含向患者投與醫(yī)藥學(xué)活性量的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。此外，式I化合物亦可用于清潔目的，例如清除外科器具上的病原微生物及細(xì)菌或制造無菌房間或區(qū)域。就這些目的而言，式I化合物可含在溶液或噴霧調(diào)酉己物中。當(dāng)提及任何式I、L、L2、I6、Id或Ipoc化合物時(shí)，在適當(dāng)及方便時(shí)，亦分別指式I、I51、L、I6、1?；騃^化合物的鹽(尤其為醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。此外，對(duì)式I化合物(無論對(duì)于化合物自身、其鹽、含有化合物或其鹽的組合物、化合物或其鹽的用途等所指示的樹可者，加以必要變更均可適用于式U七合物、式15化合物、式151化合物、式l52化合物、式16化合物、式Id化合物及式IPDG化合物。根據(jù)本發(fā)明，式I化合物可由后文所述的方法來制備。制備式I化合物終.于整個(gè)本說明書及實(shí)例中使用以下縮寫AcOH乙酸AD-混合物a1，4-雙(二氫奎寧)酞嗪、KsFe(CN)6、1:03及K20s04.2H20AD-混合物P1，4-雙(二氫奎尼定)酞嗪、fcFe(CN)6、1(20)3及K20s04.2H20Alloc烯丙基氧基羰基aq.水溶液BnBr溴甲苯Boc叔丁氧基羰基^-BuOK叔丁醇鉀Cbz芐氧基羰基DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]H7-烯DCM二氯甲烷DIAD偶氮二甲酸二異丙酯DIPEAA,二異丙基乙胺DMA二甲基乙酰胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DMFA,二甲基甲酰胺謹(jǐn)S0二甲亞砜EA乙酸乙酯EDCl-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亞胺鹽酸鹽ESI電子噴霧電離Et20乙醚FC快速色譜法h小時(shí)Hex正己焼MeCN乙腈MCPBA間氯過苯甲酸MeOH甲醇MS質(zhì)譜NaOMe甲醇鈉雨P(guān),甲基口比咯烷酮org.有機(jī)Pd/C或Pd(OH)2/C鈀/炭或二羥基鈀/炭PPh3三苯基膦rt室溫sat.飽禾口Si02硅膠TBDMSC1叔丁基二甲基硅烷基氯TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TMSC1三甲基硅烷基氯總制備途徑新式I化合物可根據(jù)本發(fā)明由以下方法來制造a)優(yōu)選在約l(TC與IO(TC的間(更,在約4CTC與8(TC的間)，在如1(2(:03的無機(jī)堿或如TEA的有機(jī)堿存在下，使式工I化合物II與式III化合物于有機(jī)溶劑(例如DMF)中反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中n、A、W及I^是如式I中所定義且I^為(C廠C3)烷基磺?；?例如甲基磺?；?、三氟甲基磺?；蚍蓟酋；?例如苯基磺?；?qū)妆交酋；?且f為0H或H，或f及R7—起形成一，(亦即，f及0R7連同其具有的碳原子一起形成環(huán)氧化物環(huán))；或b){趟在約l(TC與100。C的間，更優(yōu)選在約4(TC與8(rC的間，在如TEA或DIPEA的有機(jī)堿存在下，使式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中n是如式I中所定義且R2為H或0H，與式V化合物于例如NMP的有機(jī)溶齊忡反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中A、W及R4是如式I中所定義，Y為鹵素且W為氫、BF2或B(0CC=0)(d-C4)烷基)2、(C「C5)烷基(例如甲基、乙基正丙基異丙基或叔丁基)、烯丙基芳基-(C「C5)烷基(例如節(jié)基、對(duì)硝基節(jié)基或?qū)籽趸?jié)基)、三-(C廠C5)烷基硅烷基(例如三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基)或二芳基-(d-C5)烷基硅烷基(例如叔丁基二苯基硅烷基)；或c)將其中W為0H的式I化合物轉(zhuǎn)化為其中W為0PQ凡或0C0R's的式I化合物，R5為天然存在氨基酸的殘基、天然存在氨基酸的對(duì)映異構(gòu)體的殘基或二甲基氨基甘氨酸的殘基；或d)將式Ipo化合物O其中Ri為OPG，&為用于醇官能基的保護(hù)彰，f為OH，且n、R3、W及A具有與式I中相同的含義，轉(zhuǎn)化為其中f為0P03H2的式I化合物且隨后移除保護(hù)基PG1，合適保護(hù)基PG1的實(shí)例為烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基，如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基(引入這些保護(hù)基及移除其的策略已概括于Protectinggroups,Kocienski，P.J.，7Xie膨(1994)中)；或e)將式VI化合物VI其中W為(C「C5)烷基(例如甲基乙基正丙基異丙基或叔丁基)，芳基-(C「C5)烷基(例如,基、對(duì)硝基節(jié)基或?qū)籽趸?jié)基)，烯丙基三-(C「C5)烷基硅烷基(例如三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基)或二芳基-(d-C5)烷基硅烷基(例如叔丁基二苯基硅烷基)且n、A、R1、R2、R3及R4是如式I中所定義，由7K解、皂化或MI軍轉(zhuǎn)化為相應(yīng)式I化合物(例如，如Protectinggroups,Kocienski，P.J.，7^'邵e(1994)中所綜述)。關(guān)于上述方法，應(yīng)注意以下關(guān)于變體a)，式III化合物亦可由其酯(亦即式IIL化合物)來置換其中n、A、R2、R3、尺'1及尺7是如式III中所定義且R'。表示烷基、烯丙基或芳基烷基，在該狀況下，酯去保護(hù)步驟將在式IIlE化合物與式II化合物的反應(yīng)的后(進(jìn)行酯去保護(hù)步驟的通用方法已綜述于Protectinggroups,Kocienski,P.J.，Thieme(1994)中)；關(guān)于變體a)，式II化合物亦可由其硅烷基醚(亦即，式IIk;化合物)來置換<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中Ptf表示用于醇官能基的硅烷基保護(hù)基，如三-(C「C5)烷基硅烷基(例如三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基)或二芳基-烷基硅烷基(例如叔丁基二苯基硅烷基)，在該狀況下，去保護(hù)步驟將在式m或iiIe化合物與式n"七合物的反應(yīng)的后(進(jìn)行這些反應(yīng)的通用方法已綜述于Protectinggroups,Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中)，應(yīng)了解，當(dāng)R2為H時(shí)，式IIpg化合物與式III或IIL化合物的間的偶合亦可在如6)7^力e^;s(1981)，1，1-28中所述的Mitsunobu條件下且特別為其中反應(yīng)是在DIAD及PPh3存在下進(jìn)行的條件下進(jìn)行；關(guān)于變體b)，式IV化合物亦可由式IVp化合物來置換<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中n及是如式IV中所定義且PG2表示用于醇官能基的保護(hù)基(例如烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基，如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基)，在該狀況下，適當(dāng)去保護(hù)歩驟將在式IVp化合物與式V化合物的反應(yīng)的后(進(jìn)行這些反應(yīng)的通用方法己綜述于Protectinggroups,Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中)；關(guān)于變體b)，當(dāng)W不為H時(shí)，需要額外的酯去f緣步驟(進(jìn)行這些反應(yīng)的通用方法己綜述于Protectinggroups,Kocienski，P.J,，Thieme(1994)中)，以下狀況除外其中R8為BF2或B(0C(^)(d-C4)烷基)2，其中水解已在酸性處理期間發(fā)生;關(guān)于變體c)，其中W為OH的式I化合物可由其中W為OH且f為H或OH的式VI化合物置換，在該狀況下，需要額外的酯去保護(hù)步驟(進(jìn)行這些反應(yīng)的通用方法已綜述于Protectinggroups,Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中)；關(guān)于變體c)及d):其中R1或R2為0P0晶的式I化合物可由將其中R1或R2為0P0(OR)2且R為烯丙基或芐基的相應(yīng)化合物去保護(hù)而獲得(根據(jù)R的性質(zhì)，如ProtectingGroups,Kocienski,P.，J.，Thieme(1994)中所綜述，可使用各種去保護(hù)方法，例如，當(dāng)R為,基時(shí)，經(jīng)如鈀的貴金屬催化劑的催化氫化或在如AcOH的溶劑中以用氫溴酸7X解)；其中R1為0C0R5的式I化合物可(例如)由使其中R1為OH的式I化合物或其中R1為OH且f為H或OH的式VI化合物與二甲基氨基甘氨酸或經(jīng),保護(hù)的氨基酸反應(yīng)，繼而在熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下對(duì)氨基去保護(hù)(在與式VI化合物反應(yīng)的狀況下，需要額外的酯去保護(hù)步驟)而獲得。根據(jù)上述通用制備方法所獲得的式I化合物隨后可(若須要)轉(zhuǎn)化為其鹽且特別轉(zhuǎn)化為其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。此外，當(dāng)式I化合物是以對(duì)映異構(gòu)體混合物的形式獲得時(shí)，對(duì)映異構(gòu)體可使用熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者已知的方法(例如由形成且分離非對(duì)映異構(gòu)體鹽或由經(jīng)對(duì)掌性固定相色譜)分離。當(dāng)式I化合物是以非X寸映異構(gòu)體混合物的形式獲得時(shí)，其可由硅膠色譜法、HPLC及結(jié)晶技術(shù)的適當(dāng)組合分離?？v吝贈(zèng)成屮繊劍敘7/船激式II化合物可由將化合物VII:VII經(jīng)如IE/炭或鉬/炭的貴金屬催化劑，在如THF、MeOH或AcOEt的溶劑中，在CTC與4(TC的間氫化而獲得，或由在HBr于水或AcOH中的溶液存在下，在(TC與8(TC的間于如AcOH的溶劑中水解而獲得?？v式i7〃措激式III化合物可如后文流程1中所概括來制備。VIIIVI1IA:R7=HIIIS:R^SC^R1流程1在流程1中，W為H、烷基、烯丙基或芳基烷基，且其它符號(hào)是如前所述。其中f為H或0H，R7為S0,，R"為烷基、三氟甲基或芳基(如苯基或?qū)妆交?的式IIIs化合物是由在如TEA的有機(jī)堿存在下，于如DCM或THF的溶劑中，在-l(TC與5(TC的間，自其中W為H的式IIlA化合物與相應(yīng)磺酰氯反應(yīng)而獲得(流程l)。式IIIa化合物是由在如TEA或DIPEA的有機(jī)減存在下，在4(TC與IO(TC的間，于如THF、DMF或NMP的溶劑中使式V化合物與式VIII的哌啶反應(yīng)來制備。若R8為節(jié)基，則式Ills的羧酸是根據(jù)如Protectinggroups,Kocienski，P.J.，7Me肥(1994)中所述的標(biāo)準(zhǔn)禾驕(例如經(jīng)Pd/C氫化)來釋放。其中W及R7—起形成一個(gè)鍵的式III化合物，亦即式IH?；衔锟捎稍谟袡C(jī)堿(例如TEA)或無機(jī)堿(例如K￡03，或如NaOMe的甲醇?jí)A金屬鹽或如NaH的堿金屬氫化物)存在下，由其中R，JOH的式IIL化合物的分子內(nèi)環(huán)化作用來制備。虔條式,船激式IV化合物可如后文流程2中所概括來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>IV式IV化合物可由將其中PG3表示如烷氧基羰基(例如Boc)、節(jié)氧基羰基(例如Cbz)、Alloc或節(jié)基的氮保護(hù)基團(tuán)的式X化合物去保護(hù)而獲得。進(jìn)行二級(jí)氮原子的這:^f呆護(hù)/去保護(hù)^j^的通用方法己綜述于Protectinggroups,Kocienski，P,J.，Thieme(1994)中。其中f為OH的式X化合物是由使式II化合物與其中f為OH且K為S02R"，R"為烷基、三氟甲基或芳基(如苯基或?qū)妆交?，或R2及R7—起形成一，(環(huán)氧化物)的式IX化合物反應(yīng)而獲得。該環(huán)氧化物可在如THF、乙醚或DCM的溶劑屮，在-1(TC與4(TC的間，在經(jīng)如TEA、吡啶或DBU的有機(jī)堿或如&(:03的無機(jī)堿處理后，自其中f為OH且f為S02R"的式IX化合物而獲得。其中f為H的式X化合物是由使式n化合物與其中f為S02R"的式IX化合物反應(yīng)而獲得。式IX化合物為市售的(例如，式IX化合物，其中PG^Boc，n二0且R2及R7形成環(huán)氧化物或其中PG^Boc，n=l且R2=R7=0H)或是如后文所說明來制造?；蛘撸絏化合物可在Mitsunobu條件下由式II化合物與其中f為H的式IX化合物的反應(yīng)而獲得?？v式「/措激其中W為H且Y為鹵素的式V化合物為市售的(例如其中R3=F，R^環(huán)丙基且A=CH、CF或C0Me，或R^F，R4=Et且A=CH或CF或R3=F，"=環(huán)丙基且A=N的化合物)。其中W為BF2或B(OCH))(C「C4)烷基)2的式V化合物是根據(jù)WO88/07998，自其中R8為H的式V化合物獲得?？v顏船激式VI化合物可由在與關(guān)于式IV化合物與式V化合物的反應(yīng)所述的彼等^j牛相同的條件下，將如先前所定義的式IV化合物或者式IVp化合物與如先前所定義(除RS表示(C「Cs)烷基(例如甲基乙基正丙基異丙基或叔丁基)，芳基-(d《)烷基(例如節(jié)基、對(duì)硝基,基或?qū)籽趸?jié)基)，烯丙基三-(C「Q烷基硅烷基(例如三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基)或二芳基-(d-c5)烷基硅烷基(例如叔丁基二苯基硅烷基)以外)的式V化合物偶合而獲得。若使用式IVp化合物，則去保護(hù)步驟可在偶合反應(yīng)的后進(jìn)行。縱式肌眾會(huì)激式VII化合物可根據(jù)WO2004/096221來獲得?？v式W眾激式VIII化合物為市售的(R2=H)或由將式IX化合物(R2=OH且R7=H)去保護(hù)來獲得，例如由以TFA處理相應(yīng)經(jīng)Boc保護(hù)的化合物或由經(jīng)Pd/C氫化相應(yīng)經(jīng)Cbz保護(hù)的化合物來獲得。敘敘TJ船激式IX化合物可如后文流程3中所概括，自式XI的次甲基衍生物來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>流程3式K力化合物(亦即，其中R2為H或OH且R7為S02Ru的式IX化合物)是使用與用于將式IIL化合物轉(zhuǎn)化為式IIIs化合物相同的方法，自其中f為H的相應(yīng)式IXs化合物來制備。式IXa化合物為市售的(R^H)或如/血C力e瓜5bc.(1988)，110，1968(R2=0H)中所述，由四氧化鋨催化的順式-二羥基化或由其不對(duì)稱版本(使用AD-混合物a或P的Sharpless二羥基化)，自已知的式XI次甲基衍生物(例如，其中n=0且PG^,基、Boc或節(jié)氧基羰基的彼等次甲基衍生物-參見EP241206及EP550025;或其中n=l及PG^節(jié)基、Boc的彼等市售次甲基衍生物)獲得。式IXc化合物(亦即，其中f及R7—起形成一領(lǐng)(環(huán)氧化物)的式IX化合物)是由用如K2C03或NaH的無機(jī)堿或如TEA或DBU的有機(jī)#式IX6化合物分子內(nèi)環(huán)封閉，或由用如MCPBA的過酸將次甲基雙鍵環(huán)氧化來獲得。或者，式IXc化合物亦可由在如KOH的堿金屬氫氧化物存在下，于如MeCN的極性溶劑中，在2(TC與10(TC的間，使相應(yīng)氧代衍生物(當(dāng)n=0或1且PG3=Cbz或Boc時(shí)為市售的)與三甲基氧化锍碘化物或三甲基碘化锍反應(yīng)來獲得(如,血.C力e瓜6bc.(1965)，87，1353-1364及retra/eah^Ze".(1987)，28,1877—1878中所述)。以下實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物的制備，但不限制其范疇。具體實(shí)施例方式所有纟鵬均以"來陳述。所有在非手性相上的分析型及制備型HPLC分析法均是使用以RP-C18為主的管柱，行。分析型HPLC分析法是在兩種不同的儀器上，分別以約2.5min及約3.5min的循環(huán)時(shí)間來進(jìn)行。除非另外陳述，否則MS出示的數(shù)值^X寸應(yīng)于主峰值((M+H)+，偏差為+/_0.5單位)。在NMR光譜中，耦合常數(shù)J是以Hz表示。標(biāo)準(zhǔn)處理程序在適當(dāng)有機(jī)溶劑中稀釋之后(參見相應(yīng)實(shí)施例文本)，分離有機(jī)相且用水及鹽水依次洗滌。在于水溶性溶劑(例如MeOH、THF或DMF)中進(jìn)行反應(yīng)的情況下，以用于進(jìn)行處理的相同溶劑將經(jīng)合并的水性層反洗。將經(jīng)合并的有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥且過濾。于減壓下蒸發(fā)濾液。標(biāo)準(zhǔn)色譜程序?qū)⒋治镔|(zhì)溶解于最小量的溶離劑中滲見相應(yīng)實(shí)施例文本)且經(jīng)Si02色譜。匯集相關(guān)溶離份且于減壓下蒸發(fā)。實(shí)施例11-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((勸-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羥基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸7.丄⑧f秀基-苯基Ji-秀基伊,噁唑烷—將必-3-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-5-羥基甲基-噁唑烷-2-酮(6.34g，根據(jù)W02004/096221制備)于THF/MeOH(l:l;200ml)中的溶液經(jīng)Pd/C10%(1g)氫化過夜。濾除催化劑，于減壓下蒸發(fā)濾液且在EA中攪拌殘余物。由過濾收集晶體，得到3.16g(產(chǎn)率70%)無色固體。W賺(DMS0d6;Sppm):3.5(m，1H)，3.64(m，1H)，3.74(dd，J=8.8，6.4，1H)，3.99(t，J=8.8，1H)，4.64(m，1H),5.16(t,J=5.6,1H)，6.93(dd，J=9.7，8.8，1H)，7.08(ddd,J=8.8，2.6,1.2，1H)，7.45(dd，J=13.5，2,6，1H)，9.66(s，1H)。MS(ESI):228.1。,j7.嚴(yán)+w-5-越伊基-2-餅噁唑烷-J-基,-,録伊基_/+奢基-,+伊麼微'將中間物1.i(1.27g)及1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-甲酸節(jié)酯(1.60g;根據(jù)US4244961制備)的溶液溶解于DMF(15ml)中，且用Na2C03(1.16g)來處理。在100。C下將混合物加熱過夜。在EA中攪拌經(jīng)處理(DCM)后所獲得的殘余物，且由過濾收集固體且依次用EA及Hex洗滌，得到2.52g(產(chǎn)率94.5%)米色固體。'H醒R(DMS0d6;Sppm):1.57(m，4H)，3.14(m，2H)，3.54(m，1H)，3,64(m，1H)，3.79(m，5H)，4.03(t，J=9.1，1H),4.66(m，1H)，4.78(s，1H)，5.05(s,2H)，5.16(t，J二5.6，1H),7.18(m，2H)，7.32(m，5H)，7.55(d，J=12，1H)。MS(ESI):475.0。義h'丄/5-JT"^-0-秀基-基伊賓基,-求基_/-5-奢基伊基^l惡唑掠-場(chǎng)將中間物l.ii(2.5g)于EA/MeOH(l:l;100ml)中的懸浮液經(jīng)Pd/C氫化48h。將懸浮液于4(TC下加熱且濾除催化劑。于減壓下蒸發(fā)濾液，得到1.61g(產(chǎn)率89。/。)黃色粉末。'H醒R(DMS0d6;Sppm):1.4—1.63(m，4H),2.67(m,2H)，2.83(m，2H)，3.53(dd，J二4.0及12.0，1H);3.66(dd，J=3.3及12.0，1H)，3.71(s，2H);3.80(m，1H)，4.05(t，J=9.0，1H)，4.48(s，1H)，4.68(m，1H)，5.20(s，1H)，7.20(m，2H)，7.57(d，1H)。MS(ESI):341.5。丄k卜|^基-6-*-7-"-/^-肅-^-廣湖-5-秀基伊基-噁唑烷-<_基;-賴基伊基_/+越-凝蛇+邀+禽/f-,—二奮墜錄+嫩在85。C下，將中間物1.iii(200mg)、7-氯-1-環(huán)丙基-6_氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸二乙酸硼復(fù)合物(241mg;根據(jù)WO88/07998制備)及DIPEA(100u1)于NMP(2ml)中的溶液攪拌5h。于減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物且將殘余物溶于MeOH(3ml)中的5扁C1中并攪拌。由過濾收集所得固體且用甲醇洗滌以得到230mg(產(chǎn)率67G/0)黃色固體。'H腿(DMS0d6;Sppm):1.66—1.35(m，4H)，1.75(d,J=12.8，2H)，1.95(m，2H)，3.33(t寬，J二ll.O，2H)，3.57(m，3H)，3.67(dd，J=12.3，3.3，1H)，3.83(m，2H)，3.92(s，2H)，4.06(t，J=9.0，1H)，4.69(m，1H)，7.24(m，2H)，7.60(m，2H)，7.90(d，J=13.3，1H)，8.66(s，1H)。MS(ESI):585.9。實(shí)施例2:1-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((乃-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-4-氧代_1，4-二氫-喹啉-3-甲酸2丄必-J-^-長(zhǎng)貧基-j-JT-苯基j-5-欲r基-二伊基-趙潔基賓基伊基j4惡唑烷-靖'在(TC下，將TBDMSC1(3.77g)于DCM(5ml)中的溶液逐滴添加至(勸_3_(4-節(jié)氧基-3-氟-苯基)-5-羥基甲基-噁唑烷-2-酮(6.35g，根據(jù)WO2004/096221制備)及咪唑(2.04g)于DMF(15ml)中的溶液中。在室溫下攪袢16h后，于真空下濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于DCM中且依次用1tVHC1、飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾且濃縮以得到8.41g(產(chǎn)率97。/。)無色固體。'H畫R(DMSOd6;Sppm):0.04(6H，s);0.79(9H，s);3.69-3.78(2H，m)，3.86(1H，dd，J二3及J二12);4.07(1H，t，J=9);4.69-4.77(1H，m);5.15(2H，s);7.15-7.21(1H，m);7.25(1H，t，J=9);7.30-7.36(1H，m);7.37-7.50(4H，m);7,57(1H，dd，〕=3及=14)。2〃.湖-5-欲r基-二伊基-^^奢基伊基」-翥-4-苦基-苯基"惡唑烷-2-源'將中間物2.i(7.22g)于THF/MeOH(1:1;150ml)中的溶液經(jīng)10%Pd/C(150mg)氫化3h。濾除催化劑且于真空下濃縮濾液，得到5.51g(產(chǎn)率96。/。)無色固體。力麗R(DMS0d6;Sppm):0.04(6H，s);0.80(9H，s);3.69-3.78(2H，m)，3.86(1H，dd，J二3及J二12);4.07(1H，t，J=9);4.68-4.75(1H，m);6.94(1H，t，J=9);7.04-7,10(1H，m);7.45(1H，dd，>3及>14);9.65(1H，s)。MS(ESI):342.2。2"丄^"-,w-5-r^r基-二伊基-娃;^基奪基伊基入i"-裒/e-噁唑垸-j-基_/-i"普賴基喊-鰣+伊激r潔，經(jīng)90min，用DIAD(0.294ml)逐滴處理4-羥基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg;市售)、中間物2.ii(317mg)及PPh3(365mg)于THF(5ml)中的懸浮液。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物處理(甲苯/Hexl:2)且色譜(Hex/EA2:l)，得到351mg(產(chǎn)率70%)奶白色固體。MS(ESI):539.2。2.k⑧一J—/"J-嚴(yán)-^f凝,-4—基伊賓基>孝基_/-^奢基伊募噁唑烷-^-源.用MeOH(lml)中的5i/HCl處理中間物2.iii(351mg)于Me0H(2ml)中的溶液且在室溫下攪拌3h。由過濾收集所得固體且用MeOH(5ml)洗滌，得到180mg(產(chǎn)率85%)無色固體。'H麗R(DMS0*;Sppm):1.48(2H，m);1.89(2H，m);2.05(1H，m);2.88(2H，t，J=10);3.10(2H，m);3.55(1H，m);3.63(1H，m);3.78(1H，dd，J=6.4及J=8.8);3.91(2H，d，J=6.2);4.02(1H，t，J=8.8);4.66(1H，m);5.19(1H，t，J=5.6);7.20(2H，m);7.56(1H，dd，J=2.35及J二14)。MS(ESI):325.5。2k卜,/^基^-贏-"-嚴(yán)一吖必-5-秀基伊基-i-奪/f-噁唑垸-j-邀-賴基伊基_/-鰣-7-7,4-二盒-墜,伊激標(biāo)題化合物是產(chǎn)率為12%的無色粉末，自中間物2.iv(177mg)及7-氯-l-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸二乙酸硼復(fù)合物(205mg)起始且按照實(shí)施例1，步驟1.iv的禾，而獲得。'H證(DMS0d6;Sppm):1.13-1.33(m，4H)，1.45-1.6(m，2H)，1.94(dl，J二12.0，2H)，2.04(m，1H)，2.98(t，J=12.0，2H)，3.50—3.69(m，2H)，3.73—3.89(m，4H)，3.98(d，J=6.2，2H)，4.02(t，J二9.3，1H)，4.66(m，1H)，5.18(t，J=5,6，1H)，7.21(m，2H)，7.56(m，2H)，7.88(d，J=13.5，1H)，8.64(s，1H)。MS(ESI):570.2。實(shí)施例3:1-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((A-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羥基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]萘啶-3-甲酸用TEA(O.32ml)及TMSC1處理7-氯-1-環(huán)丙基-6_氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8_萘啶-3-甲酸(166mg;市售)及中間物l.iii(200mg)于證(5ml)中的溶液且在85°C下加熱5h。于減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物且將殘余物溶于MeOH(3ml)中的5MHC1中并攪拌30min。于MJ5下蒸發(fā)溶液且將殘余物溶于EA中。由過濾收集所得固體且用EA洗滌，得到271呢(產(chǎn)率78%)黃色固體。'H麗R(DMSOd6;S,):0.89-1.27(4H，m);1.78(2H，d，J=12.8);1.90—2.04(2H，m);3.53-3.88(6H，m);3.88(2H，s),4.06(1H，t，J=9.0)，4.42(2H，d寬，J=13.2)，4.44(1H，m);7.11(2H，m);7.55(1H，d，J=14.5);8.05(1H，d，J=13.5);8.60(1H，s)。MS(ESI):586.8。實(shí)施例47-(4-{4-[(A)-5-((》-2-氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基卜4-羥基-哌啶-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-l，4-二氫-喹啉-3-甲酸鹽酸鹽4丄f肅-7-a-"-肅-4-f湖-5-秀基伊基-i^-富"4惡唑烷邀-賴基伊基_/+越-賺+基乂+獻(xiàn)-二d激+伊麼微'用BnBr(82yl)處理中間物1.iv(300mg)及K2C03(77.8mg)于DMF(10ml)中的懸浮液且在8(TC下攪拌2天。于艦下移除溶劑。將殘余物處理(DCM)且由色譜法(DCM/MeOH95:5)純化，得到219mg(產(chǎn)率63%)白色粉末。'H腿(DMS0d6;Sppm):1.0-1.25(4H，m);1.71(2H,dd，J二O.6及J=12.9);1.92(2H，m);3.25(2H，m);3.50(3H，m);3.65(2H，m);3.78(1H，dd，J=6.4及J二8.8);3.89(2H，s);4.03(1H，t，J=9.1);4.65(1H，m);4.82(1H,s);5.17(1H，t，J=5.6);5.25(2H，s);7.21(2H，m);7.35—7.60(7H，m);7.74(1H，d，J=13.5);8.45(1H，s)。MS(ESI):676.2。《力'.is,r裒基i基賓基-^腐奪基伊邀^-賓/e-噁唑烷-基_/-^翥-,賓基伊基7^-秀基-凝紀(jì)-7-基^-7-if巧基-6-嚴(yán)J-裒/tH4-二翥-墜虔鄉(xiāng).用Boc-L-Ala-0H(79.7mg)、EDC(81mg)及DMAP(20mg)處理中間物4.i(219mg)于DMF(3ml)中的溶液。在室溫下將反應(yīng)攪拌2h。于減壓下蒸發(fā)DMF且由色譜法(DCM/Me0H95:5)純化殘余物。于減壓下蒸發(fā)相關(guān)溶離份且在乙醚中攪拌。由過濾收集固體，得到280mg(產(chǎn)率10(m)白色泡沫。W麗R(DMS0d6;Sppm):1.06-1.11(2H，m);1.17-1.27(5H，m);1.34(9H，s);1.67-1.76(2H，d，J=12);1.86-1.99(2H，m);3.18-3.25(2H，m);3.40-3.50(2H，m);3.60—3.72(1H，m);3.77—3.85(1H，m，)；3.89(2H，s);3.96—4.04(1H,t，J:7.3);4.10(1H，t，J二9);4.2-4.3(1H，dd，J=4.7及J=13.2);4.38-4.44(1H，d，J=ll.7);4.83-4.95(1H，m);5.26(2H，s);7.20-7.55(9H，m);7.75(1H，d，J=12.6);8.46(1H，s)。MS(ESI):847.5。4ii丄7-0-5-""-h歡r賓基襲基賓基-/^贗賓基伊基J-》-裒/tH惡唑烷-^-基J-^-嚴(yán)-苯賓基伊基y^-秀基-銀,-7-基;-7-if/^基-6-嚴(yán)-升禽/tH^-二意-娜+嫩將中間物4.ii(285.3mg)于二噁^/Me0H(1:1;10ml)中的溶液經(jīng)10%Pd/C(10mg)氫化4h。將催化劑由過濾移除且用Me0H(2ml)洗滌。于減壓下蒸發(fā)濾液，得到215mg(產(chǎn)率84.4%)黃色泡沫。MS(ESI):757.3。47-2-賓基_^靨奪基伊基」-i>-賓/^噁唑烷-t-基>i)普苯奪基糊+越_+邀十柳基+嚴(yán)+奪/tH[二富-墜総総用0.15mlHC1(5#于二噁烷中)處理中間物4.iii(193mg)于二噁烷(lml)中的溶液。在室溫下將反應(yīng)攪拌14h。于戯下蒸發(fā)激U。將殘余物溶于二噁烷(10ml)中且由過濾收集所得固體，得到153呢(產(chǎn)率86.7%)黃色粉末。^謹(jǐn)(DMS0d6;Sppm):1.15—1.33(4H，m);1.35(3H，d，J=6.4);1.73(2H，d，J=13);1.93(2H，m);3.31(2H，t，J:ll);3.84(4H，m);4.13(2H，m);4.35(1H，dd，=5及=12);4,55(2H，dd，J二2及J:12);4.95(1H，m);7.23(2H，m);7.56(2H，m);7.88(1H，d，J=13.2);8.51(2H，sl);8.64(1H's)。MS(ESI):657.3。實(shí)施例51-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((必-2-氧代_5-膦酰氧基甲基-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羥基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸5丄7-^必-5-f雙-，禽基-錄贗基賓基伊基j-^-裒/e-噁唑烷-j-基"普賴基鄉(xiāng)+越-鵬+邀-n鵬-f嚴(yán)+靴-,U-墜樹+嫩在(TC下，用A,二異丙基氨基磷酸二芐酯(0.303ml)處理中間物1.iv(300mg)及4，5-二氰基咪唑(109mg)于DCM(3ml)中的懸浮液。在室溫下將反應(yīng)攪拌1h。添加70%叔丁基過氧化氫水溶液(0.147ml)。在室溫下將溶液攪拌lh。于減壓下蒸發(fā)溶劑且將殘余物處理(DCM)且由色譜法(DCM/MeOH95:5)純化，得到214mg(產(chǎn)率49.45%)奶白色泡沫。MS(ESI):846.3。5:化i>-奪/e-5-靡廣賓基伊蒼噁唑烷-邀-賴基伊基B-越-麟'+邀4-二富老、)用HBr(1.5ml;33%于AcOH中)處理中間物5.i(214mg)于AcOH(l.5ml)中的溶液。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2h且傾入水(20ml)中。將膠狀物攪拌lh且傾析。將油性物質(zhì)溶于EA(20ml)中且再攪拌2h。由過濾收集固體且于DCM(IOml)中進(jìn)一步攪拌。由過濾收集固體，得到IIOmg(產(chǎn)率65W黃色粉末。力醒(DMS0d6;Sppm):1.18-1.30(4H，m);1.73(1H，d，J二13);1.95(2H，m);2.40(2H，d,J=13);3.26(2H，m);3.58(2H，m);3.76—3.87(2H，m);3.90(1H，s);3.95-4.15(3H，m);4.47(1H，s);4.86(1H，m);7.21(2H，m);7.57(2H，m);7.89(1H，dd，J=5.9及J=13.2);8.65(1H，s)。MS(ESI):666.2。實(shí)施例61-環(huán)丙基-6-氟-7-{(v》-3-[2-氟-4-(_5-羥基甲基-2-氧代-噁挫烷-3-基)-苯氧基甲基]-3-羥基-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸《丄二乂煮鵬-錢伊麼賺在(TC下，經(jīng)30min將芐酰氯(15.5ml)逐滴添加至二烯丙基胺(12.3ml)及TEA(21ml)于DCM(100ml)中的溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16h。經(jīng)處理(DCM)后由色譜法(Hex/EA95:5)純化所獲得的殘余物，以得到20.71g(產(chǎn)率88%)無色液體。匿(DMS0d6;Sppm):3.83(4H，dt，J=l及J=6);5.05—5.18(6H，m);5.70-5.86(2H，m);7.27-7.48(5H，m)。《j7.2,5—^"富-/^夠"7-伊^^^條在室溫下，在氮下，將亞芐基-雙(三環(huán)己基膦)二氯釕(5g)添加至中間物6.i(17.56g)于DCM(l.51)中的溶液中。在40。C下將反應(yīng)混合物攪拌2h且于真空下f織。由色譜法(Hex/EA90:10)純化殘余物以得到14.08g(產(chǎn)率91%)黃色液體。W麗R(DMS0d6;5ppm):4.05—4.16(4H，m);5.08(2H，s);5.81-5.92(2H，m);7.27-7.41(5H，m)。"'丄鄉(xiāng)-<-越-膽縱+伊麼微在(TC下，在氮下，將硼垸于THF(9ml)中的1M溶液添加至中間物6.ii(1.81g)于THF(25ml)中的溶液中。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌16h且冷卻至0°C。小心地逐滴添加20%NaOH(l.8ml)，繼而添加35%過氧化氫水溶液(1.2ml)。在(TC下將混合物攪拌30min且在室溫下攪拌2h。添加Et20及40%亞硫酸氫鈉水溶液且將反應(yīng)混合物劇烈攪拌15min。經(jīng)處理(Et20)后由色譜法(Hex/EA5:5至3:7)純化所獲得的殘余物，以得到l.Olg(產(chǎn)率5P/o)無色油。'H麗R(DMSOd6;Sppm):1.67—1.82(1H，m);1,82—1.96(1H，m);3.16—3.25(1H，m);3.28-3.44(3H，m);4.20-4.29(1H，寬)；4.92(1H，d，J=3);5.06(2H，s);7.27-7.41(5H,m)。"k賓縱十伊麼微.將中間物6.iii(l.10g)于DCM(8ml)中的溶液冷卻至0°C，且逐滴添加DIPEA(2.5ml)，繼而添加三氧化硫吡啶復(fù)合物(l.79g)于DMS0(6.5ml)中的溶液。在(TC下將反應(yīng)混合物攪拌1h且由添加水(6ml)來中止。用Et20/Hex(1:1，3X5ml)萃取水性層且于真空下濃縮經(jīng)合并的有機(jī)層。經(jīng)處理(Et20/Hexl:l)后由色譜法(Hex/EA5:5)純化所獲得的殘余物，以得到1.05g(產(chǎn)率96%)微黃色油。'H雨R(DMS0d6;S,):2.48-2.61(2H，m);3.61-3.80(4H，m);5,09(2H，s);7.27-7.41(5H，m)。&kj-—拜基-膽縱+伊麼微'在室溫下，在氮下，將卜Bu0K(617mg)—次性添加至甲基三苯基溴化鱗(1.98g)于THF(10ml)中的白色懸浮液中。在室溫下將黃色懸浮液攪拌1h，且隨后冷卻至-KTC。經(jīng)10min逐滴添加中間物6.iv(1.05g)于THF(2ml)中的溶液且經(jīng)2h使反應(yīng)混合物溫至室》顯。由添加飽和NH4Cl水溶液(lml)中止反應(yīng)且用EA稀釋。經(jīng)處理(EA)后由色譜法(Hex/EA90:10)純化所獲得的殘余物，以得到633mg(產(chǎn)率64Q/0)微黃色液體。W固R(DMS0d6;5ppm):2.48-2.61(2H，m);3.36-3.53(2H，m);3.84-4.01(2H，m);4.97-5.03(2H，m);5.08(2H，s);7.27-7.41(5H，m)?！恫峰h-5-録-5-伊麼彌，在室溫下，用MCPBA(20.1g)及NaHC03(22.3g)處理中間物6.v(7.21g)于DCM(400ml)中的溶液。在室溫下將反應(yīng)攪拌2h，用DCM(200ml)稀釋且傾入Na2S03(45g)于水(400ml)中的溶液中。將混合物攪拌10min且分離有機(jī)層。經(jīng)處理(DCM)后由色譜法(Hex/EA6:4)純化所獲得的殘余物，以得到4.37g(產(chǎn)率56%)黃色油。!H腿(DMS0d6;Sppm):1.70-1.83(1H，m);2.22-2.37(1H,m);2.90-2.94(1H，m);2.95-2.99(1H，m);3.15(1H，t,J二ll);3.39-3.77(3H，m);5.09(2H，s);7.27-7.41(5H,m)?！禞-Z^-肅J-^,-5-奢基伊基-2-奪/f-噁唑烷-J-基,-,賓基伊基_/+越-膽麟-7-伊麼微將K2C03(274mg)添加至中間物1.i(300mg)及中間物6.vi(338mg)于DMF(3ml)中的懸浮液中。在8CTC下將反應(yīng)混合物攪拌3h且于真空下移除溶劑。經(jīng)處理(DCM)后由色譜法(DCM/Me0H95:5)純化所獲得的殘余物，以得到531mg(產(chǎn)率87y。)米色泡沫。'H麗R(DMS0d6;Sppm):1.80-1.92(1H，m);1.96-2.08(1H，m);3.32-3.59(5H，m);3.66(1H，ddd，J二3，J=6及J=13);3.80(1H，dd，J=6及J=9);3.97-4.09(3H，m);4.64—4.72(1H，m);5.07(2H，s);5.19(1H，t,J二6);5.23(1H，s);7.18-7.23(2H，m);7.27—7.38(5H,m);7.57(1H，dd，J:2及J=14)。MS(ESI):460.9。《做-贏-4-"7"-<-奢基-膽夠腐-1-基伊禽基^-#基_7_5-麥基條噁唑烷-靖在室溫下，將中間物6.vii(259mg)于THF/Me0H(l:l;20ml)中的溶液經(jīng)l(mPd/C(60mg)氫化20h。將反應(yīng)混合物于真空下濃縮，溶于DCM/Me0H90:10(20ml)中且在室溫下攪拌30min。濾除催化劑且于真空下濃縮濾液以得到184呢(產(chǎn)率lO(Fo)橙色泡沫。MS(ESI):327.3?！秊'x2-豕巧基-6-肅-7-,漢"-j-々--5-_^基伊基-2-賓/(h惡唑垸+邀-賴基鄉(xiāng)-<-越-膽縱+基74二意-壁,-嫩用DIPEA(120ul)處理中間物6.viii(226mg)及7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸二乙酸硼復(fù)合物(270mg;根據(jù)W088/07998制備)于NMP(5ml)中的溶液，且在6(TC下攪拌2h。于真空下濃縮反應(yīng)混合物且將殘余物溶于MeOH(2ml)中的5J/HC1中。在室溫下將溶液攪拌1h，于真空下濃縮且由色譜法(DCM/MeOH/AcOH95:4:1至90:9:1)純化殘余物。將泡沬狀殘余物溶于MeOH(2ml)中，攪拌lh且過濾。收集晶體且于真空下干燥以得到23mg(產(chǎn)率6。/。)米色固體。W麗R(DMSO必；Sppm):1.10-1.34(4H，m);1.98-2.10(1H，m);2.14-2.26(1H，m);3,48—3.70(3H，m);3.71—3.89(5H,m);4.05(1H，t，J=9);4.09—4.18(2H，m);4.66-4.74(1H，m);5.19(1H，t，J二6);5.40(1H，s);7.09(1H，d,J=8);7.18-7.31(2H，m);7.59(1H，dd，J=2及J=14);7.82(1H，d，J=14);8.59(1H，s);15.52(1H，s)。MS(ESI):572.3。實(shí)施例7:1-環(huán)丙基-6-氟-7-{(必-3-[2-氟-4-(W-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-3-羥基-吡咯烷-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸該化合物是以產(chǎn)率為52%的黃色固體，自中間物6.viii(85mg)、l-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸二乙酸硼復(fù)合物(100mg;根據(jù)Sakurai等人，#MC力e瓜Ze".(1998)，8，2185-2190制備)及DIPEA(43yl)起始且按照實(shí)施例6，歩驟6.ix的，Mi'而獲得。將泡沬狀殘余物在EA(5ml)中攪拌且干燥。MS(ESI):602.2。實(shí)施例8:1-環(huán)丙基-6-氟-7-{(約-3-[2-氟-4-(00-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷_1-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸i卿+越伊基-膽麟+伊麼鄉(xiāng)該化合物是以產(chǎn)率為68%的無色油，自中間物6.v(630mg)及硼烷于THF(9ml)中的li/溶液起始，且按照實(shí)施例6，步驟6.iii的禾驕而獲得。W讀(DMSOd6;Sppm):1.51-1.71(1H,m);1.79-1.97(1H，m);2.19-2.35(1H，m);3,00—3.15(1H，m);3.19—3.50(5H，m);4.65(1H，t，J=5);5.05(2H，s);7.27-7.40(5H，m)。MS(ESI):235.9。&漢"-"y⑧-5-^rr基-二伊基-凝處基禽基伊基入^裒/f-噁唑垸+基_/-2奮苯奪基糊-欲縱+w鄉(xiāng)在室溫下，經(jīng)2h，用DIAD(0.55ral)逐滴處理中間物8.i(456mg)、中間物2.ii(630mg)及PPh3(726mg)于THF(8ml)中的懸浮液。在室溫下將反應(yīng)混合物再攪拌2h且于真空下濃縮。由色譜法(Hex/EA7:3至6:4)純化殘余物以得到966mg(產(chǎn)率94%)黃色油。'H麗R(DMS0d6;Sppm):0.04細(xì)，s);0.79(9H，s);1.65-1.82(1H，m);1.93—2.08(1H，m);2.56—2.74(1H，m);3.14—3.25(1H，m);3.30—3.59(3H，m);3.69-3.78(1H，m);3.74(1H，dd，=3及=12);3.87(1H，dd，=3及=12);3.95-4.12(3H，m);4.70-4.83(1H，m);5.05-5.08(2H，m);7.16-7.21(2H，m);7.27-7.38(5H，m);7.56(1H，dd，J二2及J二14)。MS(ESI):559.3。&/i丄j-/5-贏-4吖做-5-秀基伊基-^禽/e-噁唑烷-^-基J-,賓基伊基_/-膽縱+伊麼彌在室溫下，用二烷(0.30ml)中的6MHC1處理中間物8.ii(200mg)于二烷(1ml)中的溶液。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2h且濃縮至干燥。將殘余物稀釋于DCM中，用飽和NaHC03水溶液洗滌且處理(DCM)。由FC(DCM/Me0H98:2至96:4)純化粗產(chǎn)物，以得到258mg(產(chǎn)率8P/。)微黃色油。工H麗R(DMS0d6;Sppm):1.66—1.82(1H，m);1.96—2.10(1H，m);2.58—2.74(1H，m);3.14-3.26(1H，m);3.28-3.38(1H，m);3.39-3.61(3H，m);3,66(1H，ddd，J二4，J=6及J二13);3.80(1H,dd，J=6及J=9);3.94-4.08(3H,m);4.62-4.71(1H，m);5.05(2H，s);5.19(1H，t，J=6);7.18—7.21(2H,m);7.27—7.38(5H，m);7.57(1H，dd,J3及J二14)。MS(ESI):445.2。&必-^"-肅-4-^^-7-膽夠總-J-基伊裒基,-求基_/-5-奢基伊碁噁唑烷-該化合物是以產(chǎn)率為100%的微粉紅色固體，由按照實(shí)施例6，步驟6.viii的程序，經(jīng)10%Pd/C(72mg)氫化中間物8.iii(230mg)而制備。MS(ESI):311.3。&k.2-i^^基一6—,&5;嚴(yán)—4—廣^-5—秀基伊基一2—賓/H惡唑垸-J-邀-錄基伊基_7-膽縱+基/+獻(xiàn)-力4-二盒-壁應(yīng)'該化合物是以產(chǎn)率為17%的黃色固體，自中間物8.iv(67mg)、7-氯-l-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸二乙酸硼復(fù)合物(80mg;根據(jù)WO88/07998制備)及DIPEA(36Pl)起始，且按照實(shí)施例6，步驟6.ix的程序而制備。由色譜法(DCM/MeOH/AcOH98:1:1至94:5:1)純化粗產(chǎn)物且將泡沫狀殘余物于MeOH(1ml)中攪拌。醒(DMSO泥；Sppm):1.10—1,34(4H，m);1.85—2.01(1H'm)(1H，m);2.75—2.90(1H，m);3.48-3.60(2H，m);3.60—3.88(6H，m)t，J=9);4.09-4.18(2H，m);4.63-4.72(1H，m);5.19(1H，t，J=6)d，J=8);7.18-7.29(2H，m);7.58(1H，dd，J二3及J二14);7.80(1H8.58(1H，s);14.48(1H，s)。MS(ESI):556.3。實(shí)施例9:1-環(huán)丙基-6-氟-7-{(/改-3-[2-氟-4-((Tt)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-蜀-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸43-2.28;4.05(1H，;7.09(1H，，d，J=14);該化合物是以產(chǎn)率為12%的黃色固體，自中間物8.iv(65mg)、1-環(huán)丙基_6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸二乙酸硼復(fù)合物(80mg;根據(jù)Sakurai等人，歷o02^.#edC力e瓜(1998)，8，2185-2190制備)及DIPEA(27u1)起始且按照實(shí)施例6，步驟6.ix的程序而獲得。由色譜法(DCM/MeOH/AcOH98:1:1至94:5:1)純化粗產(chǎn)物且將泡沫狀殘余物在EA/Et20(2:l;1.5ml)中攪拌。^腿(DMS0d6;Sppm):0.90—1.18(4H，m);1,76—1.93(1H，m);2.10—2.24(1H，m);2.70-2.81(1H，m);3.57(3H，s);3.56-3.83(7H，m);3.99-4.20(4H，m);4.62-4.73(1H，m);5.19(1H，t，J=6);7.18-7.29(2H，m);7.58(1H，dd,J二3及J二14);7.68(1H，d，J=14);8.64(1H，s);15.13(1H，s)。MS(ESI):586.3。實(shí)施例10:1-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((A-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-膦酰氧基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸m.丄7-/^-z"5-r^r基-二伊基-趙腐基奢基伊基,-^^r/t^惡唑烷-3-基_/-》普錄基伊基乂-嫂+基;+柳基-&嚴(yán)+就hu-麼將咪唑(67mg)及TBDMSC1(162mg)添加至中間物4.i(600mg)于DMF(6ml)中的溶液中。在室溫下將溶液攪拌6h。于減壓下蒸發(fā)溶劑且將殘余物處理(DCM)且由色譜法(DCM/Me0H;95:5)純化，得到544mg(產(chǎn)率75.6%)黃色固體。力薩R(DMS0de;Sppm):0.03(6H，s);0.78(9H，s);1.10(2H，m);1.22(2H，m);1.70(2H，m);1.92(2H，m);3.2(2H，m);3.45(2H，m);3.70(3H，m);3.83-3.88(1H，dd，J=2.6及J=12);3.89(2H，s);4.07(1H，t，J=9);4.73(1H，m);4.82(1H，s);5.26(2H，s);7.20(2H，m);7.28-7.58(7H，m);7.75(1H，d，J二13.5);8.46(1H，s)。MS(ESI):790.5。瓜力'.z-a-廣雙-貫賓基-艨激基奢基,-升/rw-^-(^r基-二伊基-疆腐基冑基伊基乂-i^裒/h惡唑烷-基_7-^-jr-,賓基伊基乂-銀,-7-基j-/-#^基-&贏^-二盒-纖+鄉(xiāng)微用4，5-二氰基咪唑(140mg)及〃f二異丙基氨基磷酸二芐酯(392u1)依次處理中間物IO.i(523mg)于DCM(4ml)中的懸浮液。在室溫下1h后，用190ul叔丁基過氫過氧(70%于水中)處理反應(yīng)混合物且在室溫下再攪拌1h。于咸壓下蒸發(fā)溶劑且將殘余物處理(DCM)且由色譜法(DCM/MeOH;97.5:2.5)純化。將所得固體(369mg)在乙醚(5ml)中攪拌，得到287mg(產(chǎn)率4P/。)黃色固體。w麗R(DMS0d6;6ppm):0.02(6H，s);0.77(9H，m);1.07(2H，m);1,19(2H，dd，=1.2及=6.4)，2.07(2H，t寬，J二9);2.29(2H,d，J=13,5);3.18(2H't，J=ll);3.49(2H'm);3.61(1H，m);3.73(2H，m);3.85(1H，dd，J=2.6及J二12);4.07(1H，t'J二9.1);4.38(2H，s);4.73(1H，m);5.02(4H，d，J=7.6);5.26(2H，s);7.17(2H，m);7.42(17H，m);7.77(1H，d，J=13.2);8.46(1H,s)。MS(ESI):1050.3。犯ii丄7-f湖-5-z贗奪基伊基-2-賓/tH惡唑烷-3-基,-2-嚴(yán)-苯賓基伊基_7+纖奪-7-基乂+豕藤^-肅+獻(xiàn)-力4-二意-墜麼鄉(xiāng)用HBr(1ml;33%于AcOH中)處理中間物10.ii(200mg)于AcOH(15ml)中的懸浮液且在室溫下攪拌2h。將反應(yīng)混合物傾入冷水(IOml)中。處理(DCM)后，將殘余物在乙醚(30ml)中攪拌。由過濾收集所得黃色固體(144.5mg;產(chǎn)率95%)。MS(ESI):798.1。ma.2-if/^基-f嚴(yán)-7-a-/5-jrj-^^-5-秀基伊基-^禽/^噁唑烷-(-基;-賴基糊+纖鍵-鰣+基乂+賓/tH^二富-鄉(xiāng)+嫩用乙酸鈉(29mg)處理中間物10.iii(144.5mg)于二烷/MeOH/水(3ml;1:1:1)中的溶液且在室溫下，經(jīng)Pd/C10%(10mg)氫化10h。濾除催化劑且用水(5ml)洗滌。將濾液于減壓下蒸發(fā)且溶于水(lml)中且用1#HC1(400ul)處理直至沉淀。由過濾收集固體，再溶解于MeOH(lOml)中且用K2C03(56.25mg)處理。將混合物于室溫下攪拌30min后，于減壓下蒸發(fā)溶劑且將殘余物溶解于水(4ml)中且用17VHC1(814u1)處理直至沉淀。由過濾收集固體，用水洗滌且于減壓下千燥，得到105mg(產(chǎn)率82。/。)黃色固體。力腿(DMS0d6;Sppm):1.13-1.30(4H，m);1.95-2.11(2H，t寬，J=10);2.24(2H，d，J=12.5);3.59(3H，t，J二IO);3.5—3.69(3H，m);3.74—3.87(2H，m);4.02(1H，t，J=9);4.31(2H，m);4.66(1H，m);5.17(1H，m);7.19(2H，m);7.56(2H，m);7.87(1H，d，J二13.2);8.63(1H，s)。MS(ESI):666.2。實(shí)施例11:l-乙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((A-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸該化合物是類似于實(shí)施例1，步驟1.iv，自中間物2.iv(250mg)及7-氯-l-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸硼復(fù)合物(280mg;根據(jù)WO87/03595制備)起始來制備。將于減壓下蒸發(fā)溶劑后所獲得的殘余物溶解于水(IOOml)及DCM/MeOH(500ml;9:1)中。將有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥且過濾。將濾液蒸發(fā)且于DCM/Me0H(10ml;9:1)中攪拌。由過濾收集黃色固體(171mg;產(chǎn)率449())。'H醒R(DMS0d6;Sppm):1,45(3H,t，J=7);1.57(2H，dq，J=4.7及J二9);1.95(2H,d，J=12.5);2.01-2.09(1H，m);3.00(2H，m);3.62(3H，dq，J二4及=13.2)，3.73-3.78(1H，m);3.80(1H，dd，J=6.5及J二9);3.99-4.07(3H，m);4.49(2H，q，J=7)，4.65(1H，m);7.16(3H，m);7.47-7.54(1H,m);7.88(1H,d，J二13.8);8.83(1H，s)。MS(ESI):558.2。實(shí)施例12:7-(4-{4-[(必-5-((》-2-氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}_哌啶-l-基)-l-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-l，4-二氫-喹啉-3-甲酸鹽酸鹽"丄7-|/^基-^-肅-7-"-/>贏-^吖做-5-翌基伊基-^-—奪/e-噁唑垸-邀-賴基伊+基乂+獻(xiàn)-7,d郝+伊潔彌，用K2C03(155mg)及BnBr(160u1)處理實(shí)施例2的化合物(600mg)于DMF(10ml)中的溶液且在8(TC下攪拌24h。于減壓下蒸發(fā)溶劑且將殘余物處理(DCM)。在乙醚(100ml)中攪#^戔余物且由過濾收集所得晶體，得到612mg(產(chǎn)率90.6y。)奶白色固體。W賺(DMS0d6;Sppm):1.08-1.27(4H，m);1.45—1.60(2H，m);1.88—2.05(3H，m);2.89(2H，t，J二IO.8);3.50-3.57(1H，m);3.62—3.71(4H，m);3.78(1H，dd，J=6.2及J=8.8);3.98(2H，d，J二6.2);4.03(1H，t，J二8.8);4.62—4.71(1H，m);5.17(1H，t，J=5.9);5.25(2H，s);7.19—7.22(2H，m);7.31—7.41(3H，m);7.43-7.49(3H，m);7.53-7.55(1H，dd,J=2,0及J二13.8);7.75(1H，d，>13.8);8.46(1H,s)。MS(ESI):660.3。727-f做-5-iS,r禽基豫基賨基-^贗禽基伊基J-賓/tH惡唑垸-基贏-求裒基伊基7-凝^-7-基^-2-1/^基-6-嚴(yán)-^賓/e-7,4-二盒-壁虔微該化合物(307mg;產(chǎn)率81%)是以無色固體形式，類似于實(shí)施例4，步驟4.ii，自中間物12.i(300mg)、Boc-L-Ala-OH(lllmg)、EDC(113mg)及DMAP(27mg)起始而獲得。'H醒R(DMS0(j6;Sppm):1.05-1.11(2H，m);1.17-1.26(5H，m);1.32(9H's);1.52(2H，m);1.96(3H，m);2.90(2H，t，J=ll);3.59—3.72(3H，m);3.81(1H，dd，J二6.7及J二9.7);3.94-4.00(3H，m);4.12(1H，t，J=9);4.25(1H，dd，J二4.7及=11);4.40(1H，dd，J=2.6及J=12.3);4.85-4.95(1H,m);5.26(2H，s);7.18-7.23(2H，m);7.26-7.46(7H，m);7.75(1H，d，J=13.5);8.45(1H，s)。MS(ESI):831.3。^"丄z-"一/T7」—5——r賓基潔基賓基一/^廣奪基伊基j—^一禽/H惡唑垸-基_/-^贏-苯奪基伊基7-銀皮-2-基^-7-i^^基^-肅^-禽/tH4-二該化合物(252mg;產(chǎn)率100%)是以黃色固體形式，類似于實(shí)施例4，步驟4.iii，由經(jīng)Pd/C(10mg)氫化中間物12.ii(279mg)而獲得。臓(DMSOd6;Sppm):1.12-1.22(5H，m);1.26-1.36(IIH，m);1.47-1.59(2H，m);1.92(2H，d，J=12);1.98—2.10(1H，m);2.99(2H，t，J二12);3.79(4H，m);3.97(3H，d，J=7.6);4.10(1H，t，J=9);4.26(1H，dd,J=5.3及J=12.6);4.36-4.43(1H，m);4.84-4.96(1H，m);7.17—7.32(3H，m);7.52(1H，d，J=12.9);7.54(1H，d，J=8.2);7.88(1H，d,J=13.5);8.64(1H，s)。MS(ESI):741.3。".a.7-a-/rw-匸o《-賓基-丙廣奪基伊基入^-賓/e-噁唑烷-j基_7-^-嚴(yán)-苯奪基伊基7-凝蛇-7-基J-7-豕^基-6-嚴(yán)-4-賓/tH4-二盡-墜樹-J-伊該化合物(84mg;產(chǎn)率97%)是以黃色固體形式，類似于實(shí)施例4，步驟4.iv，自中間物12.iii(100mg)及二烷中的5#HC1(0.5ml)起始而獲得。'H腿(DMS0d6;Sppm):1.13-1.32(4H，m);1.36(3H，d，J=7.3);1.46-1.61(2H，m);1.92(2H，d寬，J=12);1.98-2.10(1H，m);2.99(2H，t，J=12);3.74—3.91(5H，m);3.98(2H，d，J二6.4);4.10—4.18(1H，m);4.35(1H，dd，J=5.3及J=12.3);4.55(1H，dd，J=2.6及J=12.3);4.96(1H，m);7.19-7.24(2H，m);7.52—7.58(2H，m);7.88(1H，d，J=13.5);8.47(3H，m);8.64(1H，s)。MS(ESI):641.2。實(shí)施例13:6-氟-7-{4-[2-氟-4-((A-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-職基甲基]-4-羥基-哌啶-1-基}_4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸在80。C下，將中間物l.iv(150mg)于DMAa0ml)中的溶液經(jīng)20。/QPd(0H)2/C(100mg)氫化5天。將反應(yīng)混合物于真空下濃縮，溶于DCM/MeOH90:10(50ml)中且在室溫下攪拌30min。濾除催化劑且于真空下濃縮濾液。將殘余物溶于MeOH(0.2ml)ml)。在室溫下將懸浮液攪拌30min且過濾。收集晶體且于真空下千燥以得到48mg(產(chǎn)率34。/。)黃色固體。'H臓(DMS0d6;Sppm):1.64-1.77(2H，m);1.82-1.98(2H，m);3.14-3.30(2H，m);3.38-3.59(3H，m);3.59-3.71(1H，m);3.78(1H，dd,J=6及J=9);3.89(2H，s);4.03(1H，t，J二9);4.62—4.73(1H，m):4.84(1H，s);5.17(1H，t，J=6);7.16—7.23(2H，m);7,28(1H，d，J=8);7.51-7,60(1H，m);7.81(1H，d，J二13);8.79(1H，s);13.09(1H，寬)；15.44(1H，s)。MS(ESI):546.2。實(shí)施例14:6-氟-7-{4-[2-氟-4-((乃-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-職基甲基]-4-羥基-哌啶-1-超-4-氧代-l，4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸在80。C下，將中間物3.i(110mg)于DMA(10ml)中的溶液經(jīng)10。/。Pd/C(35mg)氫化16h。將反應(yīng)混合物于真空下濃縮，溶于DCM/MeOH90:10(25ml)中且在室溫下攪拌30min。濾除催化劑且于真空下濃縮濾液。將殘余物溶于EA(2ml)中，在室溫下攪拌16h且過濾。收集晶體且于真空下千燥以得到35mg(產(chǎn)率34%)黃色固體。'H臓(DMS0d6;Sppm):1.62—1.92(4H，m);3.41—3.60(3H，m);3.60—3.69(1H，m);3.78(1H，dd，J=6及J=9);3.86(2H，s);4.02(1H，t，J=8);4.22-4.37(2H，m);4.60—4.72(1H,m);4.95(1H,寬)；5.18(1H，寬)；7.13—7.23(2H，m);7.50-7.59(1H，m);8.01(1H，d，J=14);8.79(1H，寬);13.26(1H，寬);15.34(1H，寬)。MS(ESI):547.3。微搬定魏滅.這些檢定已按照于"MethodsfordilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically，第4版；Approvedstandard:NCCLSDocumentM7-A4;NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards:Villanova，PA，USA，1997〃中給出的描述來進(jìn)行。最小抑制濃度(MIC;mg/l)是在經(jīng)陽離子調(diào)整的Mueller-Hinton營養(yǎng)液(BBL)中，由按照NCCLS準(zhǔn)則(美國國家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards)。用于禾希禾畢抗微生物敏感性的方法)的微量稀釋方法來測(cè)定。測(cè)試培養(yǎng)基的pH值為7.2-7.3。在其中欲經(jīng)測(cè)試化合物為其中W及R2中的至少一者表示OPOA的式Ipo;化合物的特定情況下，則在人類堿性磷酸酶(濃度1U/ml)的存在下進(jìn)行測(cè)試。在其中欲經(jīng)測(cè)試的化合物為其中W表示基團(tuán)0C0R5的式Ipco化合物的特定瞎況下，則在50%的人類血清存在下進(jìn)行測(cè)試。然而，對(duì)于已在不存在人類血清時(shí)展示顯著活性的實(shí)施例4及12的化合物而言，則不需要如此。激針對(duì)若干革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細(xì)菌領(lǐng)賦所有上述實(shí)施例。典型抗菌光譜于下表中給出(MIC以mg/1計(jì))。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>此外，就對(duì)應(yīng)于式1。的實(shí)施例化合物而言，已獲得關(guān)于金黃色葡萄球菌A798(MIC以mg/l計(jì))的以下結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>另外，實(shí)施例11的化合物抵抗糞腸球菌29212細(xì)菌的MIC為8mg/1。此外，在生理環(huán)境(包含磷酸酶及酯酶)中，式I化合物決速轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式Id化合物。實(shí)際上實(shí)施例5及10的化合物在人類堿性磷酸酶存在下抵抗金黃色葡萄球菌A798的MlC分別為0.25及0.5mg/1，而當(dāng)缺少磷酸酶時(shí)，相同化合物抵抗金黃色葡萄球菌A798的MIC分別為〉16mg/l及16mg/l;且實(shí)施例4及12的化合物甚至在不存在人類血清時(shí)抵抗金黃色葡萄球菌A798的MIC亦各自為0.5mg/1。權(quán)利要求1.一種式I化合物I其中R1表示OH、OPO3H2或OCOR5；R2表示H、OH或OPO3H2；A表示N或CR6；R3表示H或氟；R4為H、(C1-C3)烷基或環(huán)烷基；R5為天然存在氨基酸的殘基、天然存在氨基酸的對(duì)映異構(gòu)體的殘基或二甲基氨基甘氨酸的殘基；R6表示H、烷氧基或鹵素；且n為0或1；或該化合物的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中n為l;或該化合物的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中n為l;或該化合物的鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求l的式I化合物，其中A為CR6，R6表示H鵬氧基；或該化合物的鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中113為氟；或該化合物的鹽。6.根據(jù)權(quán)禾腰求1的式I化合物，其中W為環(huán)烷基；或該化合物的鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其是選自以下l-環(huán)丙基-6-氟-7-H-[2-氟-4-((i)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲蜀-4-羥基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸；l-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-[2-氟-4-P)-5-羥基甲基-2-氧代4惡唑烷-3-萄-苯氧基甲蜀-哌啶-1-基}-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；l-環(huán)丙基6-氟-7-(4-[2-氟-4-((R)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-萄-苯氧基甲蜀-4-羥基哌啶-1-基}-4-氧代-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；7-(4-H-P)-5-((5)-2-氨基-丙酰氧基甲萄-2-氧代-噁唑烷-3-蜀-2-氟-苯氧基甲基H-羥基-哌啶-l-萄-l-環(huán)丙基6-氟-4-氧代-l,4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-(的-2-氧代-5-膦酰氧基甲基-噁唑烷-3-萄-苯氧基甲蜀-4-羥基-鵬定-1-基}-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環(huán)丙基-6-氟-7-妙)-3-[2-氟-4-(的-5-羥基甲基2-氧代-噁唑烷-3-萄-苯氧基甲蜀-3-羥基-吡咯烷-l-基H-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；1_環(huán)丙基_6_氣_7_{(5)-3-[2-氟-4-(的-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-萄-苯氧基甲萄-3-羥基-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；"環(huán)丙基各氣々-妙)—3_[2_氣_4_(的_5_輕基甲基2_氧代_噁挫院_3_萄_苯氧基甲萄-3_羥基-吡咯烷-1-基}-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環(huán)丙基-6-氟-7-{(5>3-[2-氟-4-(的-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-萄-苯氧基甲萄-3-羥基-吡咯烷-l-基H-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環(huán)丙基6-氟-7-{的-3-[2-氟-4-((外5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-雜基甲蜀-口比咯烷-1-基}-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環(huán)丙基-6-氟-7-{(5)-3-[2-氟-4-(的-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲蜀-吡咯烷-1-基}-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環(huán)丙基-6-氟-7-{(/)-3-[2-氟-4-((外5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-竊基甲蜀-吡咯烷-1-基}-8-甲氧基4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；1_環(huán)丙基6_氣_7一{(5>3_[2-氣-4-(的-5-輕基甲基_2_氧代_噁唑院_3_萄_賴基甲蜀_批咯烷-1-基}-8-甲氧基4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-((7)-5-羥基甲基2-氧代-噁唑烷-3-萄-苯氧基甲蜀-4-膦酰氧基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸；1-乙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-(的-5-羥基甲基-2-氧代4惡唑烷-3-基)-苯氧基甲萄-哌啶-1-基}-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-甲酸；7-(4-{4-[(7)-5-((5>2-氨基-丙酰氧基甲萄-2-氧代-噁唑烷-3-蜀-2-氟-苯氧基甲萄-哌啶-l-萄-l-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-l，4-二氫-喹啉-3-甲酸；6-氟々書-[2-氟-4-((外5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-萄-苯氧基甲蜀-4-羥基-哌啶-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸；6-氟-7-{4-[2-氟-4-((i)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-萄-苯氧基甲萄-4-羥基-哌啶-1-基}_4-氧代-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-甲酸；或該化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求1所定義的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，作為藥劑。9.一種醫(yī)藥組合物，其含有作為活性成份的根據(jù)權(quán)利要求1所定義的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，及至少一種治療學(xué)上惰性的賦形劑。10.—種根據(jù)權(quán)利要求1所定義的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制造用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染的藥劑。全文摘要本發(fā)明涉及式I的新嵌合抗生素，其中R¹表示OH、OPO₃H₂或OCOR⁵；R²表示H、OH或OPO₃H₂；A表示N或CR⁶；R³表示H或氟；R⁴為H、(C₁-C₃)烷基或環(huán)烷基；R⁵為天然存在氨基酸的殘基、天然存在氨基酸的對(duì)映異構(gòu)體的殘基或二甲基氨基甘氨酸的殘基；R⁶表示H、烷氧基或鹵素；且n為0或1；以及式I化合物的鹽(尤其為醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。這些嵌合化合物適用于制造用于治療感染(例如細(xì)菌感染)的藥劑。文檔編號(hào)C07D413/14GK101535305SQ200780041898公開日2009年9月16日申請(qǐng)日期2007年11月9日優(yōu)先權(quán)日2006年11月10日發(fā)明者克里斯蒂安·哈伯舒蘭,吉恩-盧克·斯拜克林,菲利普·潘徹德申請(qǐng)人:?？铺厝R茵藥品有限公司