專利名稱：手性噁唑烷－2－硫酮類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一類手性噁唑烷-2-硫酮(Chiral oxazolidine-2-thiones)化合物新的高效廉價(jià)合成方法。
背景技術(shù)：
手性噁唑烷-2-硫酮作為手性輔基用于合成手性化合物在二十世紀(jì)八、九十年代就有報(bào)導(dǎo)(參見(a)A reviewFujita，E.；Nagao，Y.Adv.Heterocyl.Chem.1989，45，1-36.(b)Garcia-Fernandez，J.M.；Ortiz-Mellet，C.；Fuentes，J.J.Org.Chem.1993，58，5192-5199.(c)Nagao，Y.；Kumagai，T.；Nagase，Y.；Tamai，S.；Inoue，Y.；Shiro，M.J.Org.Chem.1992，57，4232-4237.(d)Crimmins，M.T.；King，B.W.；Tabet，E.A.J.Am.Chem.Soc.1997，119，7883-7884.)。其中4-單取代噁唑烷-2-硫酮類輔基由于在不對(duì)稱aldol反應(yīng)(可以在一步反應(yīng)中生成兩個(gè)手性中心)中的出色表現(xiàn)(文獻(xiàn)d)更是在近年來倍受重視。這是因?yàn)?-單取代噁唑烷-2-硫酮輔基在不對(duì)稱反應(yīng)中能起的作用與傳統(tǒng)的噁唑烷-2-酮輔基(即Evans輔基---為現(xiàn)代有機(jī)合成中最重要、最成熟的引入手性的工具之一)相同，但在完成手性誘導(dǎo)后的切除階段卻具有突出的優(yōu)點(diǎn)---比相應(yīng)的噁唑烷-2-酮輔基容易切除。這一點(diǎn)在復(fù)雜敏感分子的手性全合成中是非常難能可貴的優(yōu)點(diǎn)。
由于4-單取代噁唑烷-2-硫酮輔基在手性合成中的重要作用，尋找其廉價(jià)、高效的合成方法顯得非常必要。目前在文獻(xiàn)中引用的最多的合成該類化合物方法是LeCorre等在1995年報(bào)道的(Delaunay，D.；Toupet，L.；Le Corre，M.J.Org.Chem.1995，60，6604-6607)用手性氨基醇在三乙胺存在下在二氯甲烷中回流過夜，再在NaOH水溶液和四氫呋喃的混合體系中與二硫化碳回流1h(式1)
式1.
或?qū)?N Na2CO3水溶液，氨基醇以及二硫化碳的兩相體系回流15min(式2)。
式2前一種方法要分兩步，時(shí)間也較長(二硫化碳的閃點(diǎn)和沸點(diǎn)都很低，長時(shí)間回流很容易出意外)。后一種方法雖然時(shí)間很短，但總是無法避免副產(chǎn)物硫唑烷硫酮的形成。該副產(chǎn)物的存在不可避免地導(dǎo)致了分離純化的困難。文獻(xiàn)中其他有關(guān)4-單取代噁唑烷-2-硫酮的合成報(bào)道((a)Nagao，Y.；Kumagai，T.；Yamada，S.；Fujita，E.J.Chem.Soc.PerkinTrans l 1985，2361-2367.(b)Cuzzupe，A.N.；Hutton，C.A.；Lilly，M.J.；Mann，R.K.；McRae，K.J.；Zammit，S.C.；Rizzacasa，M.A.J.Org.Chem.2001，66，2382-2393.(c)Isobe，T.；Ishikawa，T.J.Org.Chem.1999，64，6989-6992.(d)Moreno-Manas，M.；Padros，I.J.Heterocycl.Chem.1993，30，1235-1239.)。其中文獻(xiàn)a，b和d的方法與Le Corre的大致相同(用手性氨基醇在三乙胺存在下在二氯甲烷中回流數(shù)小時(shí)或過夜)。盡管文獻(xiàn)d報(bào)道的粗品收率為100％(沒有報(bào)道任何純度參數(shù))，從兩年后發(fā)表的Le Corre的論文(引用了文獻(xiàn)d)不難看出，文獻(xiàn)d報(bào)道的結(jié)果是有問題的，否則Le Corre無法再報(bào)道其兩步法(即在文獻(xiàn)d的基礎(chǔ)上再在NaOH水溶液和THF的體系中回流1h。)。我們重復(fù)文獻(xiàn)d的反應(yīng)也發(fā)現(xiàn)僅回流十幾小時(shí)確實(shí)反應(yīng)很不完全。文獻(xiàn)c的方法雖然收率高，但由于使用了價(jià)格昂貴的特殊的試劑氯化2-氯-1，3-二甲基-咪唑(2-chloro-1，3-dimethyl-ylimidazolinium chloride)實(shí)用價(jià)值大打折扣。最先引入4-單取代噁唑烷-2-硫酮輔基誘導(dǎo)的不對(duì)稱aldol反應(yīng)的Crimmins小組(在此之前他們一直使用上述Le Corre的方法)2001年報(bào)道了用硫代光氣(thiophosgene)來合成4-單取代噁唑烷-2-硫酮輔基的方法(Crimmins，M.T.；King，B.W.；Tabet，E.A.Chaudhary，K.J.Org.Chem.2001，66，894-902.)由于硫代光氣比二硫化碳活潑得多，反應(yīng)在0℃就可以很快完成，而且收率很高。然而硫代光氣的毒性極大，價(jià)格也高，不可避免地給該方法的應(yīng)用帶來了限制。
Li等人與1997年報(bào)道(Li，G.；Tajima，H.；Ohtani，T.J.Org.Chem.1997，62，4539-4540.)用過氧化氫可以促進(jìn)二硫化碳與伯胺反應(yīng)生成異硫睛酸酯(isothiocyanates)。同年他們(Li，G.；Ohtani，T.Heterocycles 1997，45，2471-2474.)又將該方法用于以下五種化合物的合成(整個(gè)工作未提及手性輔基概念) 其中化合物A，B，E都不是手性化合物?；衔顲和D有可能具手性輔基的活性，但因?yàn)橄鄳?yīng)的原料氨基醇代價(jià)較高，同時(shí)用來產(chǎn)生不對(duì)稱誘導(dǎo)的取代基(乙基或甲基)的體積較小，其不對(duì)稱誘導(dǎo)作用肯定不及異丙基，苯基，或芐基來得大，化合物C和D作為手性輔基的效果是比不上4位被異丙基，苯基，或芐基單取代的噁唑烷-2-硫酮。上述Li的工作自1997發(fā)表以來已被他人引用數(shù)次(其中包括報(bào)道其他手性噁唑烷-2-硫酮的合成的論文(a)Ortiz，A.；Quintero，J.；Hernandez，H.；Maldoado，S.；Mendoza，G.；Bernes，S.Tetrahedron Lett.2003，44，1129-1132.(b)Ortiz，A.；Quintero，L.；Mendoza，G.；Bernes，S.Tetrahedron Lett.2003，44，5053-5055.)，但始終未見將Li的方法用于現(xiàn)代不對(duì)稱合成中實(shí)際應(yīng)用的手性噁唑烷-2-硫酮(例如本發(fā)明所包括的三種可用做手性輔基的4-單取代噁唑烷-2-硫酮)的合成的報(bào)道。
上述Li的方法分別采用三乙胺和甲醇作為堿及溶劑。這兩種化合物的毒性都較大，其中三乙胺的價(jià)格也較高。由于使用了三乙胺，后處理過程也較復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種高效、簡捷、方便、廉價(jià)的制備手性4-單取代噁唑烷-2-硫酮輔基的方法。
本發(fā)明的方法可由如下反應(yīng)式表示 其中當(dāng)R為H(氫)時(shí)，R’為異丙基、苯基、或芐基，R’為H(氫)時(shí)，R為異丙基、苯基、或芐基。
該方法由手性氨基醇 在無機(jī)堿存在下依次與二硫化碳和過氧化氫反應(yīng)而制備具上述結(jié)構(gòu)的手性噁唑烷-2-硫酮類化合物 其中R、R’如前所述。
具體來說，本發(fā)明的反應(yīng)條件推薦如下采用手性氨基醇在無機(jī)堿存在下，在有機(jī)溶劑中在-40℃至+100℃與二硫化碳反應(yīng)0.01-2h，隨后加入過氧化氫，再在-40℃至+100℃反應(yīng)0.01-2h得手性4-單取代噁唑烷-2-硫酮，收率為95-100％。所述手性氨基醇為 其中當(dāng)R為H(氫)時(shí)，R’為異丙基、苯基、或芐基，當(dāng)R’為H(氫)時(shí)，R為異丙基、苯基、或芐基。本發(fā)明方法中所用的無機(jī)堿∶氨基醇∶二硫化碳∶過氧化氫的摩爾比推薦為0.1-10∶1∶0.5-10∶0.5-10，反應(yīng)溫度推薦為-40℃至+100℃，所述的無機(jī)堿推薦為堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，碳酸氫鹽或氫氧化物例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，所述過氧化氫可以是水溶液或與尿素(hydrogen peroxide-urea)形成的結(jié)晶，所述過氧化氫水溶液的過氧化氫含量推薦為3％-85％，所述的有機(jī)溶劑推薦四氫呋喃，乙腈，乙醇，異丙醇等。
上述反應(yīng)混合物達(dá)室溫可后用過濾除去固狀不溶物，再向?yàn)V液加入有機(jī)溶劑及水，分出有機(jī)層后，蒸去有機(jī)溶劑后得手性4-單取代噁唑烷-2-硫酮。所述的有機(jī)溶劑推薦甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯。有機(jī)溶劑用量推薦為每毫摩爾手性氨基醇1-50mL。
與現(xiàn)有所有制備方法相比，本發(fā)明方法具有操作簡便，安全，成本低廉等特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1 冷卻(-5℃)攪拌下向手性氨基醇1(1.37g，10mmol)，碳酸鉀(1.4g，10mmol)，乙醇(10mL)的混合物中加入二硫化碳(0.6mL，10mmol)。繼續(xù)攪拌0.1小時(shí)后加入過氧化氫(30％，1.7mL，15mmol)再在30℃繼續(xù)攪拌0.1小時(shí)。過濾除去固態(tài)不溶物。濾液中加醋酸乙酯(50mL)稀釋后用水洗滌(3次)。分去水相后，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，常溫減壓旋蒸除去溶劑后得(R)-4-苯基-噁唑烷-2-硫酮2(白色固體，1.776g，99％收率)。熔點(diǎn)(溫度計(jì)經(jīng)未校正)118-119℃.[α]20D-78.2°(c 0.21，CHCl3).文獻(xiàn)(Delaunay，D.；Toupet，L.；Le Corre，M.J.Org.Chem.1995，60，6604-6607)報(bào)道的熔點(diǎn)和旋光121-122℃；[α]22D-79.3°(c 0.21，CHCl3).其他光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道相符。
實(shí)施例2 室溫?cái)嚢柘孪蚴中园被?(1.031g，10mmol)，碳酸鈉(0.53g，5mmol)，THF(10mL)的混合物中加入二硫化碳(1.2mL，20mmol)。繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)后加入過氧化氫(50％，1.0mL，15mmol)再在60℃繼續(xù)攪拌0.01小時(shí)。過濾除去固態(tài)不溶物。濾液中加二氯甲烷(100mL)稀釋后用水洗滌(3次)。分去水相后，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，常溫減壓蒸除溶劑后得(S)-4-異丙基-噁唑烷-2-硫酮4(油狀物，1.30g，90％收率)。[α]19D-18.7(c 0.38，CHCl3).文獻(xiàn)(Cuzzupe，A.N.；Hutton，C.A.；Lilly，M.J.；Mann，R.K.；McRae，K.J.；Zammit，S.C.；Rizzacasa，M.A.J.Org.Chem.2001，66，2382-2393.)[α]20D-18.1(c 0.41，CHCl3)。其他光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道相符。
實(shí)施例3 冷卻(0℃)攪拌下向手性氨基醇5(1.031g，10mmol)，碳酸氫鈉(1.68g，20mmol)，異丙醇(30mL)的混合物中加入二硫化碳(1.8mL，30mmol)。繼續(xù)攪拌0.1小時(shí)后加入過氧化氫(30％，3.4mL，30mmol)再在20℃繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。過濾除去固態(tài)不溶物。濾液中加醋酸乙酯(100mL)稀釋后用水洗滌(3次)。分去水相后，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，常溫減壓蒸除溶劑后得(S)-4-芐基-噁唑烷-2-硫酮6(油狀物1.919g，99％收率)。[α]17D-91.8(c 2.93，CHCl3).文獻(xiàn)(Delaunay，D.；Toupet，L.；Le Corre，M.J.Org.Chem.1995，60，6604-6607)[α]22D-93.03(c 1.88，CHCl3)。其他光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道相符。
權(quán)利要求
1.一種具下述結(jié)構(gòu)的手性噁唑烷-2-硫酮類化合物的高效、廉價(jià)合成方法 其中當(dāng)R為H(氫)時(shí)，R’為異丙基、苯基、或芐基，當(dāng)R’為H(氫)時(shí)，R為異丙基、苯基、或芐基，其特征是由手性氨基醇 在無機(jī)堿存在下依次與二硫化碳和過氧化氫反應(yīng)而制備，其中R、R’如前所述。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是通過下述方法制得由手性氨基醇 為原料，其中當(dāng)R為H(氫)時(shí)，R’為異丙基、苯基、或芐基，當(dāng)R’為H(氫)時(shí)，R為異丙基、苯基、或芐基，在無機(jī)堿存在下，在有機(jī)溶劑中與二硫化碳反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為0.01-2h，反應(yīng)溫度為-40℃至+100℃，隨后再加入過氧化氫反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為0.01-2h，反應(yīng)溫度為-40℃至+100℃，得手性噁唑烷-2-硫酮，所用無機(jī)堿∶氨基醇∶二硫化碳∶過氧化氫的摩爾比為0.1-10∶1∶0.5-10∶0.5-10。
3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的反應(yīng)是在同一反應(yīng)容器中使用了無機(jī)堿和過氧化氫。
4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的無機(jī)堿是堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，碳酸氫鹽或氫氧化物，所述的過氧化氫可以是水溶液或與尿素形成的結(jié)晶(urea-hydrogen peroxide)，所述的有機(jī)溶劑是四氫呋喃，乙腈，乙醇，異丙醇。
5.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的無機(jī)堿是碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征是所述過氧化氫水溶液的過氧化氫含量為3％-85％。
全文摘要
本發(fā)明涉及到一種具下述分子式的手性噁唑烷－2－硫酮(chiraloxazolidine－2－thione)化合物新的高效廉價(jià)合成方法(見右式)，其中當(dāng)R為H(氫)時(shí)，R’為異丙基、苯基、或芐基，當(dāng)R’為H(氫)時(shí)，R為異丙基、苯基、或芐基。該類化合物由手性氨基醇在無機(jī)堿存在下依次與二硫化碳和過氧化氫在同一容器中反應(yīng)而制備。
文檔編號(hào)C07D263/00GK1557809SQ20041001601
公開日2004年12月29日 申請(qǐng)日期2004年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月19日
發(fā)明者伍貽康, 楊永青, 胡祺 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所