專利名稱：用于合成紫杉烷類藥物側(cè)鏈的噁唑烷化合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專利是關(guān)于用于制備紫杉醇和多西他賽的噁唑烷側(cè)鏈系列酯及其制備方法的技術(shù)，具體的說(shuō)就是關(guān)于利用手性天然醇或者是人工合成的手性醇為起始原料，進(jìn)行誘導(dǎo)手性化合物的合成制備得到紫杉醇和多西他賽的噁唑烷側(cè)鏈系列酯及其制備方法。
背景技術(shù)：
紫杉醇(Taxol)和多西他賽(或多西紫杉醇，Docetaxel)是紫杉烷類化合物家族中的兩個(gè)重要成員，也是治療癌癥最有效的兩種藥物。紫杉醇是從紅豆杉屬植物里面提取出的一種具有高效抗腫瘤活性的天然物質(zhì)，多西他賽是法國(guó)羅納普朗克樂(lè)安公司和法國(guó)國(guó)家自然科學(xué)中心于1985年以10-DAB為母核骨架，通過(guò)半合成的方法合成出來(lái)的，是第二代紫杉烷類抗癌藥的代表，其細(xì)胞毒作用與紫杉醇相同。
由于紫杉醇和多西紫杉醇市場(chǎng)需求不斷增大，紫杉烷類藥物的研究一直是個(gè)熱點(diǎn)。目前紫杉醇的來(lái)源主要是植物提取、半合成等，其全合成由于步驟太長(zhǎng)，收率低，難以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。多西紫杉醇主要是通過(guò)10-DAB為基本母核骨架，用化學(xué)方法半合成。
紫杉醇和多西紫杉醇的半合成大致可以分三部分側(cè)鏈的合成；10-DAB的保護(hù)及其10位上?；磻?yīng)；保護(hù)后的10-DAB和側(cè)鏈的酯化反應(yīng)及最后的酯化產(chǎn)物脫保護(hù)。
目前紫杉醇和多西紫杉醇側(cè)鏈主要有含內(nèi)酰胺四元環(huán)和噁唑烷五元環(huán)，中國(guó)專利CN1428337A就保護(hù)了紫杉醇C-13側(cè)鏈前體的合成；Eur Pat ApplEP 400971、TeTrahedron，1992，48(34)6985-7012也介紹了相關(guān)內(nèi)酰胺四元環(huán)側(cè)鏈合成；Tetrahedron Lett，1992，33(36)5185-5188，TetrahedronLett，1994，35(1)105-108，以及法國(guó)羅納-布朗克羅萊爾公司在中國(guó)申請(qǐng)專利CN1087905等報(bào)道了紫杉醇和多西他賽的五元環(huán)結(jié)構(gòu)噁唑烷側(cè)鏈酸合成，和本發(fā)明的合成路線或中間體不同。本發(fā)明比其它含五元環(huán)結(jié)構(gòu)噁唑烷側(cè)鏈的專利及文獻(xiàn)方法易于工業(yè)化生產(chǎn)，比內(nèi)酰胺四元環(huán)側(cè)鏈專利及文獻(xiàn)方法有較大的成本優(yōu)勢(shì)。在式(I)中，R為苯基時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)告見(jiàn)Angew ChemInt Ed Engl，1996，35(15)1723-1725，但其合成路線和我們的完全不同。
本發(fā)明主要用于制備紫杉醇和多西他賽的噁唑烷側(cè)鏈系列酯及其制備方法。
式中R為薄荷醇或其他手性醇衍生物，R*為苯基或叔丁氧基；當(dāng)R*為苯基時(shí)，該側(cè)鏈用于紫杉醇的制備；R*為叔丁氧基時(shí)，該側(cè)鏈用于多西紫杉醇的制備。
實(shí)施例實(shí)施例1氯乙酸(-)薄荷醇酯(II)的制備向干燥的2000mL三口瓶中加入313g(-)薄荷醇，安裝機(jī)械攪拌，冷凝管，鹽酸氣吸收裝置，油浴加熱，加入適量的氯乙酰氯。加入完畢后繼續(xù)在該溫度下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)液加入250mL95％乙醇，攪拌均勻，冷卻析晶，過(guò)濾干燥得到441g白色晶體。[a]20D-80.9°(c＝0.8，CHCl3)核磁氫譜400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.76(3H，d，CH3)；0.88(1H，CH)；0.90(3H，d，CH3)；0.91(3H，d，CH)；1.03(1H，CH)；1.06(1H，CH)；1.41(1H，CH)；1.52(1H，CH)；1.68(2H，d，CH2)；1.84(1H，CH)；2.01(1H，d，CH)；4.02(2H，s，ClCH2)；4.75(1H，OCH)；實(shí)施例2(2R，3S)-β-苯基縮水甘油酸(-)薄荷酯化合物(III)的制備向10L三口瓶中加入144gNaH，5LTHF，攪拌冷卻；加入0.3Kg苯甲醛及0.6kg化合物(II)，加料完畢，攪拌至反應(yīng)完畢。
加入冰乙酸繼續(xù)攪拌，過(guò)濾，加入乙酸乙酯，再分別用飽和碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗滌，分離出有機(jī)碳酸氫鈉干燥。蒸干溶劑后重結(jié)晶，得到255g化合物(III)。[a]20D-137.9°(c＝0.8，CHCl3)核磁氫譜400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.78(3H，d，CH3)；0.86(1H，CH)；0.91(3H，d，CH3)；0.95(3H，d，CH3)；1.09(2H，CH2)；1.4-1.5(2H，CH2)；1.69(2H，d，CH2)；1.86(1H，CH)；2.06(1H，d，CH)；3.50(1H，s，CH)；4.06(1H，s，CH)；4.82(1H，dt，OCH)；7.3-7.5(5H，m，Ar-H)；實(shí)施例3(2R，3R)-3-溴-2-羥基-苯丙酸(-)薄荷醇酯化合物(IV)的制備1L三口瓶中，加入95g(2R，3S)-β-苯基縮水甘油酸(-)薄荷酯化合物(III)，150mL無(wú)水乙醚，攪拌降溫冷卻，加入MgBr2乙醚溶液，反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)完畢，滴加1N鹽酸。
反應(yīng)液分出有機(jī)層，水層用乙醚提取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，蒸干得到黃色粘稠物，用乙醚和石油醚重結(jié)晶，得到78g白色晶體，(2R，3S)-3-溴-2-羥基-苯丙酸(-)薄荷醇酯。[a]20D-121.6°(c＝0.8，CHCl3)核磁氫譜400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.73(3H，d，CH3)；0.84(1H，CH)；0.88(6H，d，CH3)；0.98(1H，CH)；1.01(1H，CH)；1.41(2H，CH2)；1.68(2H，d，CH2)；1.75(1H，CH)；1.91(1H，d，CH)；3.0(1H，d，OH)；4.65(1H，dt，OCH)；4.69(1H，OCH)；5.29(1H，d，BrCH)；7.3-7.5(5H，m，Ar-H)；
實(shí)施例4(2R，3S)-3-疊氮-2-羥基-苯丙酸(-)薄荷醇酯化合物(IV)的制備10L三口瓶中加入(2R，3S)-3-溴-2-羥基-苯丙酸(-)薄荷醇酯488g，過(guò)量疊氮鈉，3LDMF，機(jī)械攪拌下加入適量15-冠-5，反應(yīng)完畢后加入過(guò)量乙酸乙酯，硅膠柱快速過(guò)濾，得到乙酸乙酯溶液經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸掉溶劑，得到粘稠狀物用乙醚和石油醚重結(jié)晶。干燥后得到274g化合物(IV)。[a]20D+115.6°(c＝1.0，CHCl3)核磁氫譜400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.80(3H，d，CH3)；0.88(1H，CH)；0.93(6H，d，CH3)；1.06(2H，CH2)；1.45(1H，CH2)；1.72(2H，d，CH2)；1.83(1H，CH)；2.06(1H，d，CH)；3.12(1H，d，OH)；4.33(1H，d，NCH)；4.83(1H，m，OCH)；4.87(1H，d，OCH)；7.3-7.5(5H，m，Ar-H)；實(shí)施例5(2R，3S)-3-氨基-2-羥基甲?；奖?-)薄荷醇酯化合物的制備(VII)向1L氫化儀中，加入500mL乙酸乙酯和1gPd/C，加50g的(2R，3S)-3-疊氮-2-羥基-苯丙酸(-)薄荷醇酯化合物(IV)攪拌，通氫氣，壓力保持3.8MP，反應(yīng)完畢過(guò)濾除去Pd/C，濃縮乙酸乙酯并重結(jié)晶，得到43g白色晶體。[a]20D-62.5°(c＝0.7，CHCl3)核磁氫譜400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.72(3H，d，CH3)；0.82(1H，CH)；0.86(3H，d，CH3)；0.90(3H，d，CH3)；1.02(1H，CH)；1.04(1H，CH)；1.41(1H，CH)；1.47(1H，CH)；
1.71(2H，d，CH2)；1.74(1H，CH)；2.23(1H，d，CH)；2.32(1H，bs，NH2)；4.33(1H，d，NCH)；4.27(2H，d，CH)；4.76(1H，dt，OCH)；7.3-7.5(5H，m，Ar-H)；實(shí)施例6(1)(2R，3S)2-羥基-3-叔丁氧甲酰氨基-苯丙酸(-)薄荷醇酯化合物的制備100mL三口瓶中加入9.2g3-氨基-2-羥基甲酰基苯丙酸(-)薄荷醇酯，50mL乙酸乙酯，3.6gNaHCO3，7.2g(Boc)2O，室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水MgSO4干燥。蒸盡溶劑，得到14.2g粗品。重結(jié)晶后干燥得到11.8g白色晶體。[a]20D-27.2°(c＝0.7，CHCl3)核磁氫譜400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.74(3H，d，CH3)；0.92(6H，CH3)；1.05(2H，d，CH2)；1.25(1H，CH)；1.40(9H，s，CH3)；1.46(2H，CH2)；1.51(2H，CH2)；1.95(1H，CH)；2.01(1H，d，CH)；3.16(1H，bs，OH)；4.40(1H，s，OCH)；4.82(1H，dt，OCH)；5.14(1H，d，CNH，J＝8.5Hz)；5，45(1H，NCH，J＝8.5Hz)；7.2-7.5(8H，m，Ar-H)；實(shí)施例6(2)(2R，3S)2-苯甲酰氨基-3-羥基-苯丙酸(-)薄荷醇酯化合物的制備100mL三口瓶中加入6.4g3-氨基-2-羥基甲?；奖?-)薄荷醇酯，50mL乙酸乙酯，2.0gNaHCO3，3.9g苯甲酰氯，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)完全。用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌數(shù)次，用無(wú)水MgSO4干燥。蒸干溶劑用乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥得到7.8g白色晶體。[a]20D-54.0°(c＝O.7，CHCl3)
核磁氫譜400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.53(3H，d，CH3)；0.76(3H，d，CH3)；0.88(1H，CH)；0.91(3H，d，CH3)；1.05(2H，CH2)；1.46(2H，CH2)；1.67(2H，CH2)；1.80(1H，CH)；1.96(1H，d，CH)；3.12(1H，bs，OH)；4.56(1H，s，OCH)；4.84(1H，dt，OCH)；5.69(1H，NCH，J＝8.7Hz)；7，11(1H，d，CNH，J＝8.7Hz)；7.2-7.5(8H，m，Ar-H)；7.77(2H，d，Ar-H)；實(shí)施例7(1)N-叔丁氧甲?；?2，2-二甲基-4-苯基-5-薄荷醇酯噁唑烷化合物的制備向100mL三口瓶中加入5g實(shí)施例6(1)產(chǎn)物，1.5gPPTS，過(guò)量2-甲氧基丙烯，30mL甲苯，油浴加熱，回流至反應(yīng)完畢。冷卻到室溫，分別用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后蒸盡溶劑，得到油狀物4.6g。
核磁氫譜400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.75(3H，d，CH3)；0.88(3H，d，CH3)；0.91(3H，d，CH3)；1.00(1H，CH)；1.17(9H，Boc-CH3)；1.25(2H，CH2)；1.40(2H，CH2)；1.67(2H，CH2)；1.69(3H，s，CH3)；1.76(1H，CH)，1.80(3H，s，CH3)；2.05(1H，d，CH)；4.46(1H，d，OCH)；4.80(1H，dt，OCH)；5.12(1H，NCH)；7.3-7.5(5H，m，Ar-H)；實(shí)施例7(2)N-苯甲?；?2，2-二甲基-4-苯基-5-薄荷醇酯噁唑烷化合物的制備向100mL三口瓶中加入5g實(shí)施例6(2)產(chǎn)物，1.5gPPTS，過(guò)量2-甲氧基丙烯，30mL甲苯，油浴加熱，回流至反應(yīng)完畢。冷卻到室溫，分別用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后蒸盡溶劑，得到油狀物4.2g。
核磁氫譜400MHz1HNMR(CDCl3)δppm0.68(3H，d，CH3)；0.78(1H，d，CH3)；0.85(1H，CH)；0.90(3H，CH3)；1.25(2H，CH2)；1.40(2H，CH2)；1.67(2H，CH2)；1.69(3H，s，CH3)；1.76(1H，CH)，1.80(3H，s，CH3)；2.05(1H，d，CH)；4.46(1H，d，OCH)；4.80(1H，dt，OCH)；5.12(1H，NCH)；7.3-7.5(5H，m，Ar-H)。
權(quán)利要求
1.一種用于制備紫杉醇和多西他賽的噁唑烷側(cè)鏈酸酯，其化學(xué)式如下圖 式中R為薄荷醇或其他手性醇衍生物，R*為苯基或叔丁氧基。
2.一種合成系列化合物(I)的方法。
3.按權(quán)利要求2，其特征是合成該化合物的起始原料為天然(-)手性醇或合成(-)手性醇等，優(yōu)選(-)薄荷醇；其起始手性醇和溴乙酰氯或氯乙酰氯發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)的溫度為90℃-110℃制備得到手性酯化合物(II)，用80％-99％乙醇析晶。R為手性烷烴基團(tuán)，X為Br，Cl；
4.按權(quán)利要求2，化合物(II)與苯甲醛在強(qiáng)堿作用下縮合，反應(yīng)溫度為-30℃-30℃制備得到(2R，3S)-β-苯基縮水甘油酸(-)手性酯化合物(III)；
5.按權(quán)利要求2，化合物(III)在MgBr2乙醚溶液中開(kāi)環(huán)上溴，反應(yīng)溫度為-60℃-0℃，制備得到(2R，3S)-3-溴-2-羥基-苯丙酸R手性酯化合物(IV)；
6.按權(quán)利要求2，化合物(IV)在冠醚催化下，其優(yōu)選是冠醚用18-冠-6或者15-冠-5，用NaN3進(jìn)行取代反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-30℃-60℃得到化合物(VI)；
7.按權(quán)利要求2，化合物(VI)在Pd/C，PtO2催化下，用氫氣還原為化合物(VII)；反應(yīng)溫度為0℃-60℃；
8.按權(quán)利要求2，化合物(VII)與酸酐例如(Boc)2O或者酰氯例如苯甲酰氯反應(yīng)，制備得到化合物(VIII)； 其中，R*為苯基或者叔丁氧基。
9.按權(quán)利要求2，化合物(VIII)在甲苯溶劑中，以PPTS，對(duì)甲苯磺酸鹽為催化劑，與2-甲氧基丙烯或2，2-二甲氧丙烷發(fā)生環(huán)合，得到5元環(huán)的噁唑烷化合物(IX)；
全文摘要
本發(fā)明是一種利用手性醇例如天然薄荷醇及合成的一些手性醇，制備紫杉烷類藥物的噁唑烷側(cè)鏈的方法，其主要過(guò)程是利用天然或者合成的手性醇，與酰氯酯化，再在一定條件下與苯甲醛縮合，制備得到手性環(huán)氧化合物，再經(jīng)過(guò)幾步合成，最后得到用于制備紫杉烷類藥物的噁唑烷側(cè)鏈酯。本發(fā)明還涉及該噁唑烷系列側(cè)鏈酯的保護(hù)。
文檔編號(hào)C07D263/00GK101033216SQ200710098548
公開(kāi)日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2007年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月20日
發(fā)明者肖虎, 韓見(jiàn)生, 熊繼業(yè) 申請(qǐng)人:北京諾瑞醫(yī)藥技術(shù)有限公司