專利名稱：六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的制備方法
々氬呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的制備方 法，特別是其對映體(3R，3aS，6aR)六氬呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋 喃-3 -醇的制備方法，以及用于這樣的方法中的某些新的中間體。
(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-氧基基團(tuán) 是存在于逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白酶抑制劑(如Ghosh等在J. Med. Chem. 1996， 39(17)， 3278-3290中所描述的那些，以及WO 95/24385、 WO 99/65870、 WO 99/67254、 WO 99/67417、 WO 00/47551、 WO 00〃6961、 WO 01/25240、 US 6127372和EP 0715618中所述的那些)的結(jié)構(gòu)中的 重要的藥理學(xué)部分。所述出版物在本文中結(jié)合作為參考。已經(jīng)在美國 被批準(zhǔn)用于人臨床用途的用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染并且具有上述結(jié) 構(gòu)部分的一種這樣的蛋白酶抑制劑是具有USAN所批準(zhǔn)名稱地瑞納 韋(damnavir)的化合物，其化學(xué)名稱為[(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰 基](2-曱基丙基)氨基]-2-羥基-l-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸 (3R，3aS,6aR)六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-基酯，并且具有
式(A)的結(jié)構(gòu) 1
在合成以上所述的并且含有六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋 喃-3 -氧基基團(tuán)的蛋白酶抑制劑中的重要的前體是式(I)的化合物六氬 呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]吹喃-3-醇
《'
6盡管六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇具有三個立體基 因(stereogenic)中心并且理論上八種不同的立體異構(gòu)體應(yīng)當(dāng)存在，但是 僅僅四種立體異構(gòu)體被認(rèn)為存在。這應(yīng)歸于六氫呋喃并 (hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇中的雙環(huán)結(jié)構(gòu)的剛性，這引起其反式 稠合的立體異構(gòu)體在熱力學(xué)不利。僅僅具有順式稠合的構(gòu)型的立體異 構(gòu)體是熱力學(xué)穩(wěn)定的，這減少了六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃 -3-醇的立體異構(gòu)體的數(shù)目至內(nèi)向(endo)和外向(exo)非對映異構(gòu)體，各 自包括一對如下所示的對映體
更具體地i兌，對于制備含對映體的(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并 (hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-氧基基團(tuán)的那些蛋白酶抑制劑，如上述 的蛋白酶抑制劑地瑞納韋(damnavir),式(Ia)的(3R,3aS,6aR)對映體是 特別有用的
由于上述蛋白酶抑制劑的潛在的重要性和隨之需要以工業(yè)規(guī)模 制造這些化合物，在文獻(xiàn)中已經(jīng)有許多針對于可能制備以上式(I)和(Ia) 的化合物的方法的建議。
許多這樣的建議已經(jīng)包括從非環(huán)狀前體開始形成二環(huán)雙呋喃結(jié) 構(gòu)，例如包括內(nèi)酯中間體的中間體形成和隨后還原和環(huán)化，如描述于 以下文獻(xiàn)中的那些方法WO 03/022853, US 2004/0162340, WO 2004/033462， US 6867321， WO-2005/095410以及Ghosh等，J. OrgChem. 2004， 69, 7822-7829。這些方法包括較多數(shù)目的步驟并且有時候 形成硝基甲基中間體，這需要使用硝基曱烷，它是危險的反應(yīng)劑。描 述于WO 02/060905中的另 一方法包括2,3-二氬呋喃與炔基衍生物的 反應(yīng)而形成2-炔氧基吹喃衍生物，其然后在輻照光的存在下環(huán)化。然 而，對于以工業(yè)規(guī)模實(shí)施該方法而言，光的使用是不合適的。使用光 在描述于WO 03/024974中的方法中也是需要的，其中呋喃與羰基衍 生物在光的存在下反應(yīng)。WO 2004/002975描述了一種方法，從2,3-二氫呋喃開始，其例如與氯乙醛酸酯反應(yīng)從而實(shí)現(xiàn)在吹喃環(huán)的3位處 的乙醛酸酯基團(tuán)的引入并隨后還原而形成1,2-二羥乙基側(cè)鏈，隨后例 如用卣化劑處理而形成3a-卣代-六氫呋喃并(hexahydrofuro)-[2,3-b]呋 喃-3-醇化合物，其隨后被還原。這種方法的缺點(diǎn)同樣是它需要許多步 驟，從呋喃原料開始，這在工業(yè)規(guī)模上是不經(jīng)濟(jì)的。
Ghosh等在Tetrahedron Letters 40(1999) 1083-1086中建議了類似 方法，其包括2,3-二氫呋喃與乙醛酸乙酯和四氯化鈦的反應(yīng)，從而提 供了氧鐵離子中間體，其然后與親核試劑反應(yīng)，來提供3-((3-羰乙氧基 (carboethoxy)-a-羥基甲基)-2-被取代的四氫呔喃衍生物。這樣的親核試 劑的實(shí)例包括曱硅烷基衍生物和曱醇。在所描述的唯一實(shí)例中，在二 氯曱烷中的乙醛酸乙酯和2，3-二氫呋喃的混合物在-78。C被添加到四 氯化鈦/二氯曱烷溶液中并且被攪拌1小時。在-78。C,烯丙基三曱硅 烷被添加到混合物中并且所得的混合物在-78。C攪拌至23。C達(dá)1小 時。反應(yīng)用碳酸氫鈉水溶液猝滅并且用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層 被干燥、濃縮并隨后通過快速色譜法提純。這種方法的某些缺點(diǎn)在于 例如使用-78。C的非常低的反應(yīng)溫度，這在工業(yè)規(guī)模上不是實(shí)際上可 行的。此外，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用Ghosh等所描述的四氯化鈦方法呈現(xiàn) 出與隨后后處理(確保有效的除去鈦化合物，除去鈦鹽對于避免雜質(zhì)和 隨后工序中的副反應(yīng)來說是必要的)有關(guān)的問題。
本發(fā)明的目的是提供一種新的和改進(jìn)的制備六氳呋喃并 (hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇的合成方法。本發(fā)明的進(jìn)一步的目的 是提供這樣的合成方法，其使用容易可得的且經(jīng)濟(jì)的原料并且使用在 工業(yè)規(guī)模上容易可實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)條件。本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供制 備3-(|3-羰乙氧基(carboethoxy)-a-羥基曱基)-2-被取代的四氫呋喃衍生 物和其類似物的便利方法。本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供可用于合成
8六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇的新的和有用的中間體。 本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供可用于制備抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白酶抑 制劑的(3R,3aS，6aR)六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的新 的和改進(jìn)的合成方法。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用除在上述方法中Ghosh等使用的四氯化鈦鹽以外 的某些鈦鹽提供了如下所討論的某些益處。我們還發(fā)現(xiàn)通過使用某些 試劑，即，水溶性絡(luò)合劑(例如羅謝爾鹽(Rochelle salt)或二乙醇胺)來 猝滅反應(yīng)并且除去可能在隨后工序中有害的鈦物質(zhì)，可以改善粗制的 3-((3-羰乙氧基(carboethoxy)-a-羥基曱基)-2-被取代的四氬呋喃產(chǎn)物的 提純。因此，使用水溶性絡(luò)合劑代替Ghosh等所述的碳酸氫鈉導(dǎo)致顯 著改善了所得產(chǎn)物的品質(zhì)。
使用上述方法和隨后將所得的3-((3-羰乙氧基(carboethoxy)-a-羥 基曱基)-2-被取代的四氫呋喃產(chǎn)物進(jìn)行轉(zhuǎn)化提供了 一種有用的合成路 線，以相比于現(xiàn)有技術(shù)方法較少數(shù)目的工序得到六氬吹喃并 (hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇和其(3R，3aS,6aR)對映體并且使用經(jīng) 濟(jì)的原料和反應(yīng)條件，這以優(yōu)良的收率和純度提供了最終產(chǎn)物和中間 體。
根據(jù)本發(fā)明的 一 種特征，我們提供了 一種用于制備式(V)的化合物 的方法，其包括在式Ti(Hal)n(OR)4.n的鈦鹽存在下使式(II)的2,3-二氬 呋喃與式(III)的乙醛酸酯衍生物反應(yīng)，其中Hal是囟素基團(tuán)，n是0、 1、 2或3和R是烷基或芳基烷基，和隨后使所得的反應(yīng)產(chǎn)物與式(IV) 的醇反應(yīng)而形成式(V)的化合物
其中W是烷基或芳基烷基和f是烷基或芳基烷基。 式(III)的乙醛酸酯衍生物優(yōu)選地是這樣的化合物，其中W是Cm 烷基，特別是乙基，或苯基CM烷基，特別是千基。鈦鹽優(yōu)選地是式 Ti(Hal)n(OR)4.n的鹽，其中Hal是氯或溴原子，特別是氯原子，和R 是CM烷基，例如丙基，優(yōu)選地異丙基，或芳基烷基，例如笨基,Cm烷基，和特別是芐基，和n是l或2，特別是2;根據(jù)本發(fā)明使用的 特別優(yōu)選的鈦鹽是TiCl2(OiPr)2 。要理解的是這樣的鈦鹽可以在反應(yīng)混 合物中原位形成，例如，通過使適當(dāng)?shù)呢栈伵c適當(dāng)?shù)腡i(OR)4化合 物反應(yīng)。所形成的特別的鈦鹽將取決于加入到鹵化鈦中的Ti(OR)4化 合物的量，例如，添加三分之一當(dāng)量的Ti(OR)4化合物將導(dǎo)致形成 TiHal3(OR)化合物。上述優(yōu)選的TiCl2(OiPr)2鹽可以通過將TiCl4和 Ti(OiPr)4添加到反應(yīng)混合物中而原位制備。制備上述TiCl2(OiPr)2化 合物的方法由Mikami等(J. Am. Chem. Soc.， 1990， 112， 3949-3954)進(jìn) 行了描述。制備TiCl(OiPr)3的方法由Reetz等(Chemische Berichte, 1985 118, 1421-1440)進(jìn)行了描述。式Ti(Hal)n(OR)4-。的其它鈦化合物可以以 類似的方式來制備。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通常需要在鈦化合物中至少 一個Hal基團(tuán)的存在，因為 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如果使用式Ti(OR)4的化合物，所述方法的效果不佳。在鈦 化合物中，n因此優(yōu)選地是l、 2或3。式Ti(OR)4的化合物通常與四 氯化鈦一起使用以便形成式Ti(Hal)n(OR)4-n的化合物，其中n是l、 2 或3。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用上述鈦化合物是特別有利的，相比于Ghosh等所使 用的四氯化鈦鹽而言，因為后一鹽是不穩(wěn)定的腐蝕性液體，然而本發(fā) 明的方法中所使用的鈦化合物通常是穩(wěn)定的固體并且因此明顯更便 于在工業(yè)過程中處理。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用如Ghosh等所描述的四氯 化鈦導(dǎo)致在反應(yīng)混合物中不可接受的高殘余量的鈦副產(chǎn)物，這可能導(dǎo) 致合成六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的隨后工序是不可 操作的或者具有非常低的收率。
式(IV)的醇優(yōu)選地是CM鏈烷醇如曱醇、乙醇或丙醇，特別是異 丙醇，或者苯基d-4鏈烷醇，如苯曱醇。
2,3 - 二氫呋喃與乙醛酸酯衍生物的初期反應(yīng)和與式(I V)的醇的隨 后反應(yīng)兩者通常在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選地非質(zhì)子溶劑如二氯曱烷、 乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃(THF)或2-曱基-四氳呋喃。
這些反應(yīng)便利地在至少-20。C的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選地至少-10。C, 特別是至少-5。C，室溫通常是優(yōu)選的。使用這樣的溫度與使用Ghosh 等在Tetrahedron Letters中所描述的上述程序的-78。C的溫度形成對 比。根據(jù)本發(fā)明使用的前者(former)更高的(more elevated)溫度對于以工業(yè)規(guī)模的所述方法的操作來說是明顯更方便的。
相比于Ghosh等所描述的方法，本發(fā)明的方法的進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)在 于我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鈦化合物能夠以小于化學(xué)計量的數(shù)量使用，例如0.5 當(dāng)量或更小，然而Ghosh的方法需要使用當(dāng)量數(shù)量的鈦化合物。使用 較少量的鈦是更加經(jīng)濟(jì)的并且導(dǎo)致較少量的需要處理的副產(chǎn)物，并且 因此我們的方法從環(huán)境觀點(diǎn)來看是有利的。
當(dāng)與式(IV)的醇反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物通常用石威性試劑處理來 猝滅或終止任何更進(jìn)一步的反應(yīng)和副產(chǎn)物的形成，堿性試劑通常提供 了 8-11的pH值，優(yōu)選地約10。在Ghosh等Tetrahedron Letters方法 中，碳酸氬鈉的水溶液被用于猝滅反應(yīng)。然而我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用水溶 性絡(luò)合劑作為備選的猝滅反應(yīng)劑提供了顯著改進(jìn)的后處理。離子化合 物如羅謝爾鹽(酒石酸鉀鈉，四水合物)或中性有機(jī)分子如二乙醇胺可 以用作水溶性絡(luò)合劑。因此，將水溶液中的羅謝爾鹽或二乙醇胺添加
到上述方法中獲得的有機(jī)反應(yīng)混合物猝滅了反應(yīng)并且能夠使任何殘 余鈦化合物在水相中容易地被分離，留下含期望的式(V)的化合物的有 機(jī)相，其通常包含小于5ppm的鈦化合物。所得的式(V)的化合物以立 體異構(gòu)形式的混合物的形式被獲得并且本身可以被用于六氫呋喃并 (hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的合成中的下一個工序。
使用可容易從商業(yè)來源獲得的反應(yīng)劑和可以在工業(yè)規(guī)模上使用 的反應(yīng)條件，從2，3-二氬呋喃開始的上述方法，以高或甚至定量的收 率并且以優(yōu)良的品質(zhì)，提供了期望的式(V)的化合物。
術(shù)語"烷基"單獨(dú)地或者與任何其它術(shù)語結(jié)合地，除其中除非另有 說明的以外，是指直鏈或者支鏈的飽和脂肪族烴基團(tuán)或，在存在至少 三個碳原子的情況下，環(huán)狀的飽和脂肪族烴基團(tuán)，包含1-10個碳原子， 優(yōu)選地1-8個碳原子，更優(yōu)選地1-6個碳原子或甚至更優(yōu)選地1-4個 碳原子。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于，曱基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、正己基、 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等等。
術(shù)語"芳基"單獨(dú)地或者與任何其它術(shù)語結(jié)合，是指碳環(huán)的芳族部 分并且包括單環(huán)、二環(huán)及其他多環(huán)基團(tuán)。芳基的實(shí)例包括但不限于苯 基和萘基基團(tuán)。
術(shù)語"自素"是指氟、氯、溴或碘原子。
ii如本文中使用的術(shù)語"立體異構(gòu)形式"限定了全部可能的由通過相
同次序的鍵(same s叫uence of bonds)鍵接的相同原子組成的化合物，但 其具有不同的三維結(jié)構(gòu)，所述三維的結(jié)構(gòu)不是可互換的并且是本發(fā)明 的化合物可能具有的。除非另作說明或指出，化合物的化學(xué)命名包括 所述化合物可以具有的全部可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物。所述 混合物可以包含所述化合物的基本分子結(jié)構(gòu)的全部非對映體和/或?qū)?映體。除了其中所規(guī)定的，以純的形式或者彼此相互的混合物用于本 發(fā)明的全部立體異構(gòu)形式的化合物意圖被包涵在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 本文中提及的純的立體異構(gòu)形式的化合物，即，其中規(guī)定了特定
映體或非;映;形式的相同i本分子結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體 特別地，術(shù)語"立 體異構(gòu)純"涉及具有至少80%的立體異構(gòu)過量(即一種異構(gòu)體最小卯％ 并且其它可能的異構(gòu)體最多10%)-至多100%的立體異構(gòu)過量(即一種 異構(gòu)體100%并且沒有其它異構(gòu)體)的化合物或中間體，更特別地，具 有90%-至多100%的立體異構(gòu)過量、還更特別地具有94%-至多100% 的立體異構(gòu)過量和最特別地具有97%-至多100%的立體異構(gòu)過量的化 合物。
本文中提及的純的立體異構(gòu)形式的化合物可以通過使用本領(lǐng)域 已知的程序來獲得。例如，對映體可以通過使用旋光活性酸的它們的 非對映體鹽的選擇性結(jié)晶而彼此分離。或者，使用手性固定相，對映 體可以通過色譜技術(shù)來分離。所述純的立體化學(xué)異構(gòu)形式還可源自于 相應(yīng)純的立體化學(xué)異構(gòu)形式的適當(dāng)?shù)脑希瑮l件是反應(yīng)立體選擇性地 發(fā)生。優(yōu)選地，如果期望特定的立體異構(gòu)體，所述化合物將通過立體 選擇性制備方法來合成。這些方法將有利地使用對映體純的原料。
(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇的合成的下一個工序中，而無需分離 (separate)或分離(isolate)其立體異構(gòu)體。
除其中Ri是曱基或乙基和P^是甲基的那些化合物外的上述式(V) 的化合物是新的化合物并且因此我們提供了 ，作為本發(fā)明的進(jìn)一步的 特征，式(Va)的化合物
12<formula>formula see original document page 13</formula>和其立體異構(gòu)形式和外消旋混合物，
其中1^是烷基或芳基烷基和112是烷基或芳基烷基，前提是當(dāng)R2
是曱基時，W不是曱基或乙基。W優(yōu)選地是CM烷基如丙基特別是異 丙基，或苯基CM烷基特別是芐基。R"尤選地是CM烷基如乙基或丙 基特別是異丙基，或苯基CM烷基如芐基。其中R"是乙基或曱基和
RS是曱基的式(V)的化合物公開在上述Ghosh等的Tetrahedron Letters 40(1999)雨3國濯6中。
的式^V)的化合物是羥基:(2-異丙氣』四氫-3-呋喃基)乙酸乙酯。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，我們提供一種制備式(VI)的化合物的 方法，其包括還原式(V)的化合物而形成式(VI)的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>
式(V)的化合物的還原通常使用氫化物還原劑如堿金屬氬硼化物 如硼氫化鋰、硼氬化鈉、硼氫化鉀、乙酰氧基硼氫化鈉、三乙酰氧基 硼氫化鈉或氰基硼氬化鈉、氬化鋁還原劑如氬化鋁鋰、DibalH(二異丁 基氫化鋁)或氫化鋁或硼氫化鋅來進(jìn)行?；蛘?，還原可以通過催化加氫 來進(jìn)行。加氫可以使用多相催化劑來進(jìn)行，如活化的鎳催化劑，例如 由Degussa市售可得的催化劑B 111W,摻雜有鉬或鉻/鐵活化的鎳催 化劑，例如由Degussa市售可得的催化劑BK 113W,或活化的銅催化 劑，例如由Degussa市售可得的催化劑B3113。加氫還可以4吏用均相 催化劑如根據(jù)Milstein， ACIE 2006， 45, 1113的程序的釕來進(jìn)行。還原 還可以通過氫曱硅烷基化來進(jìn)行，例如，使用例如與Zn(II)催化劑(Mimoun, J. Org. Chem.， 1999, 64, 2582-2589、釕催化劑(Fuchikami等, Tetrahedron Letters, 42 (2001), 2149-2151)、氟化四丁銨(TBAF或Triton B)(Lawrence等，Synlet, 1997， 989-991)、氟化鉀或氟化銫(Coriu等, Synthesis, 1982， 981和1981， 558)或鈦(IV)催化劑(Buchwald等，J. Org. Chem. 1995， 60， 7884-7890)結(jié)合的聚甲基氫硅氧烷(PMHS)或三 乙基甲硅烷。
硼氫化鈉尤其優(yōu)選作為還原劑。還原通常在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，便 利地極性溶劑如乙醇或四氬呋喃。當(dāng)使用硼氫化物還原劑時，在完成 還原后，令人期望的是用絡(luò)合化合物猝滅反應(yīng)以便使反應(yīng)混合物中的 任何殘余的硼化合物絡(luò)合并且避免進(jìn)一步的副反應(yīng)和形成不需要的 副產(chǎn)物。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用二乙醇胺(例如其鹽酸鹽的形式)作為猝滅反 應(yīng)劑處理反應(yīng)混合物提供了特別優(yōu)良的有關(guān)期望的最終產(chǎn)物的純度 的結(jié)果?；蛘?，可以有利地使用氯化銨來猝滅反應(yīng)。所得的式(V)的化 合物以立體異構(gòu)形式的混合物的形式被獲得并且本身可以被用于六 氫呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇的合成中的下 一 個工序。
發(fā)明的進(jìn)二步的特征，式(VI)的化合物:' 、, ^ '
<formula>formula see original document page 14</formula>
和其立體異構(gòu)形式和外消旋混合物，
其中W是烷基或芳基烷基，優(yōu)選地CM烷基，如曱基、乙基或丙
基，特別是異丙基，或苯基CM烷基如爺基。
尤其優(yōu)選的新的式(VI)的化合物是1 -(2-異丙氧基四氫-3-吹喃 基)-l，2-乙二醇。
式(VI)的化合物因此在式(I)和(Ia)化合物的合成中可用作中間體。 根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，我們提供一種制備式(I)的化合物的方 法，其包括環(huán)化式(VI)的化合物而形成式(I)的化合物其中RM尤選地是CM烷基如曱基、乙基或丙基，特別是異丙基， 或苯基Cw烷基如芐基。
式(VI)的化合物的環(huán)化可以例如通過用酸，通常強(qiáng)質(zhì)子酸(protic acid)如鹽酸、對甲苯磺酸、曱磺酸、樟腦磺酸(camphosulfonic acid)、 大孔樹脂(amberlystresin)、 TFA、對溴苯磺酸或乙酸進(jìn)行處理來進(jìn)行。 反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑例如極性溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、 乙醇、甲醇或丙酮中便利地在-20。C至50。C的溫度下進(jìn)行。當(dāng)使用四 氫呋喃時，優(yōu)選的溫度為40°C-50°C,優(yōu)選地45。C。堿如三乙胺或吡 啶隨后被加入以便中和反應(yīng)混合物和終止反應(yīng)。所述方法產(chǎn)生了式(I) 的兩種非對映異構(gòu)體(即上述的包括3R、 3aS、 6aR和3S、 3aR、 6aS 對映體的內(nèi)向非對映異構(gòu)體和包括3S、 3aS、 6aR和3R,3aR，6aS對映 體的外向非對映異構(gòu)體)的混合物。兩種非對映異構(gòu)體可以容易地以常 規(guī)方式例如通過在硅膠上的色譜法(使用石油醚/乙酸乙酯(l/9)混合物 作為洗脫液)來分離。
在分離上述非對映異構(gòu)體后，內(nèi)向非對映異構(gòu)體可以直接用于制 備蛋白酶抑制劑，其中需要這種立體異構(gòu)部分，如果期望的話，在以 常規(guī)的方式分離成其組成對映體后，例如根據(jù)Ghosh等在Tetrahedron Letters, Vol 36, No. 4, 505-508， 1995中或者WO 02/060905所述的方 法，通過用例如?；然蛩狒；?，便利地在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃 或二氯曱烷中和在堿如碳酸鈉或三乙胺的存在下。所得的酯的混合物 然后與適當(dāng)?shù)孽ッ?esterase enzyme)如脂肪酶Ps30在允許外消4t酯中 的主要地一種進(jìn)行反應(yīng)的條件下反應(yīng)而提供主要地一種對映體的醇 和主要地與其它對映體 一 致的其余未反應(yīng)的酯的混合物。醇和酯的混 合物然后可以以常規(guī)方式例如通過硅膠色譜法進(jìn)行分離。對映體的未 反應(yīng)的酯可以:帔轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇，例如通過與曱基4里在四氫呋喃中的 反應(yīng)。如果期望的話，通過包括式(I')的酮的中間體形成的氧化/還原次序，外向非對映異構(gòu)體可以以常規(guī)方式被轉(zhuǎn)化為內(nèi)向非對映異構(gòu)
體，例如如Ghosh等在J. Org. Chem. 2004, 69， 7822-7829中所述的
因此，根據(jù)以上Ghosh等的方法，借助于四丙基過釕酸銨 (tetmpropyl ammonium perrhuthenate)(TPAP)和4畫曱基嗎淋代畫N-氧化
物(NMO),外向非對映異構(gòu)體被氧化成式(r)的酮，并且所得的酮，例 如借助于氫化物還原劑如硼氫化鈉在有4幾溶劑例如^l性溶劑如乙醇 中，被還原而提供相應(yīng)的內(nèi)向非對映異構(gòu)體?；蛘撸鲜鲅趸梢允?br> 用NaOCl/2,2,6,6-四曱基哌啶l-氧化物(TEMPO)來進(jìn)行。
將理解的是上述氧化和還原過程還可以由內(nèi)向和外向形式的混 合物開始而進(jìn)行，由此避免了需要進(jìn)行任何事先的非對映異構(gòu)體的分離。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一 步的特征，我們提供一種制備六氫呋喃并 (hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，其包括以下工序
a)在式Ti(Hal)n(ORVn的鈦鹽存在下使式(n)的2,3-二氬呋喃與式 (III)的乙醛酸酯衍生物反應(yīng)，其中n是0、 1、 2或3和R是烷基或芳
合物:
0—R1
其中R'是烷基或芳基烷基和W是烷基或芳基烷基；和 b)將所得的式(V)的化合物還原而形成式(VI)的化合物:和
c)將式(VI)的化合物環(huán)化而形成式(I)的化合物:
和如果期望的話，隨后，(i)使所得的式(I)的化合物進(jìn)行分離過程 而分離式(Ia)的(3R,3aS，6aR)六氫呋喃并(hexahydrofuro)-[2，3-b]呋喃-3國 醇
和隨后將式(r)的化合物還原成式內(nèi)向(i)的化合物。
式(I)和(Ia)的化合物特別地可用于制備藥物。根據(jù)一種優(yōu)選實(shí)施 方案，本發(fā)明的式(I)和(Ia)的化合物用作制備抗病毒藥物的前體，特 別地抗-HIV藥物，更特別地HIV蛋白酶抑制劑。
式(I)和(Ia)的化合物和導(dǎo)致形成所述化合物的全部中間體在制備 HIV蛋白酶抑制劑中是特別令人感興趣的，所述HIV蛋白酶抑制劑是
和/或
(ii)將所得的式(I)的化合物氧化而形成式(r)的化合物:
17如公開在以下文獻(xiàn)中的Ghosh等Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 687-690和WO 95/24385、 WO 99/65870、 WO 99/67254、 WO 99/67417、 WO 00/47551、 WO 00/76961、 WO 01/25240、 US 6127372 和EP 0715618,全部引入本文作為參考，和特別地，以下HIV蛋白酶 抑制劑(2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-l -(苯 基-甲基)丙基]-氨基曱酸(3R，3aS,6aR)-六氫呋喃并 (hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-基酯，即上述的地瑞納韋(damnavir)(HIV 蛋白酶抑制劑1);(2-甲基丙基)氨基]-l-(苯 基-曱基)丙基]-氨基曱酸(3R,3aS，6aR)-六氫呋喃并 (hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-基酉旨(HIV蛋白酶抑制劑2);和-2-羥基-l-(苯基曱基)丙基]-氨基曱酸(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制劑3), 或其任何藥用可接受的加成鹽。
因此，本發(fā)明還涉及HIV蛋白酶抑制劑1、 2和3或者其任何藥 用可接受的鹽或前體藥物，其是通過使用在所述HIV蛋白酶抑制劑的
成公開在文獻(xiàn)中，例如在上述^利和參考文獻(xiàn)中r''、'、
在形成活化的衍生物后，可以使用以上式(Ia)的化合物，而合成 蛋白酶抑制劑1,即，上式(A)的地瑞納韋(darunavir)，如在例如 WO2005/063770中所述的，其內(nèi)容引入本文作為參考，這是通過以下 的方法實(shí)現(xiàn)的。
其包括
(i)在式(l)的化合物中引入異丁基氨基其中
PG是氨基保護(hù)基； Rj是氫或C^烷基；
(ii) 在步驟(i)的所得的化合物中引入對-硝基苯基磺?；?br> (iii) 還原步驟(ii)的所得的化合物的硝基部分；
(iv) 去保護(hù)步驟(iii)的所得的化合物；和
(v) 用(3R,3aS,6aR)-六氬呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3畫基
衍生物偶聯(lián)步驟(iv)的所得的化合物，而形成上式(A)的化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于制備式(A)的化合物的方
法，其特征為所述方法包括以下步驟
(i)在式(l')的化合物中引入異丁基氨基；
將對-硝基苯基磺酰基引入式(2')的化合物而獲得式(3')的化合物;
(1，)
而獲得式(2')的化合物;
19去保護(hù)式(4')的化合物而獲得式(5 )的化合物
用(3R,3aS，6aR)-六氬呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基衍生 物偶聯(lián)式(5)的化合物而獲得式(A)的化合物。 式(l)的化合物 式(l)的化合物是
其中
PG是氨基保護(hù)基； &是氫或Cw烷基。
優(yōu)選地，式(l)的化合物是如以下所示的式(l')的化合物，其中PG 是叔丁氧羰基或者"Boc",和R!是氫。式(l)和(l')的化合物是市售可得 的并且可以以文獻(xiàn)中可得的各種方式制備，例如如WO95/06030(Searle & Co.)所描述的，如Kaneka 7〉司在EP0754669、 EP1029856和 EP1067125中所描述的，和如Ajinomoto KK在EP1081133和 EP1215209中所7>開的。(1) (2)
如本文中使用的，術(shù)語"胺化"是指這樣一種過程，其中伯胺，異 丁胺，被引入式(l)的有機(jī)分子中。式(l)的化合物的胺化可以以文獻(xiàn)中
可得的數(shù)種方式實(shí)現(xiàn)，例如如WO95/06030中所描述的，其引入本文 作為參考。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，式(r)的化合物與異丁胺反應(yīng)而獲得式(2')的 化合物。
環(huán)氧化物的胺化例如在以下文獻(xiàn)中進(jìn)行了描述March, Advanced Organic Chemistry 368-69 (3rd Ed. 1985)和McMa畫等，3 Synth. Comm. 177 (1973)，其引入本文作為參考。適當(dāng)?shù)?，?2)和(2')的化合 物可以根據(jù)WO97/18205中所描述的程序來制備。
胺化劑，異丁胺，也可以起到溶劑的作用，在這種情況下，將添
<formula>formula see original document page 21</formula>
(1，)
式(2)的化合物
式(1)的化合物在環(huán)氧化物上進(jìn)行胺化而獲得式(2)的化合物加過量的異丁胺。在其它實(shí)施方案中，在一種或多種除異丁胺以外的 溶劑的存在下進(jìn)行胺化過程。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述溶劑用于式(2) 和(2')的化合物的后處理。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，使用曱苯作為溶劑并且加熱而在約79°C 下回流，在約15當(dāng)量的異丁胺的存在下，進(jìn)行胺化反應(yīng)。 式(3)的化合物通過將磺?；糠?，對-硝基苯-S02,引入式(2)的中間體，制備式 (3)的化合物。-黃?；瘎㏄G、PG、NO,因此，在優(yōu)選實(shí)施方案中，將通過磺?；?sulfonylating)式(2')的化 合物來制備式(3')的化合物。外,同樣地，式(2)和(2')的化合物將與磺?；?sulfonylating)劑反應(yīng)而 轉(zhuǎn)變?yōu)槭?3)和(3')的化合物。術(shù)語"磺?；?sulfonylating)劑"包括對-硝基苯-磺?；苌铮?對-硝基苯磺?；沾苌铩Ｓ没酋；?sulfonylating)劑處理式(2)和(2')的化合物可以在約 25。C-250°C,優(yōu)選地70。C-100°C加熱并且攪拌下在溶劑的存在下進(jìn) 行。在-黃酰化后，優(yōu)選地，然而未必，從反應(yīng)混合物除去任何剩余的 磺?；?sulfonylating)劑或鹽。這種除去可以通過以下方式實(shí)現(xiàn)反復(fù) 水洗、改變pH值，分離有才幾相和水相、超濾、反滲透、離心、和/或 過濾等。:—R22式(4)的化合物任選地在氬氣氣氛下，通過用還原劑分別還原式(3)和(3')的中間 體的硝基部分，獲得式(4)和(4')的化合物。
<formula>formula see original document page 23</formula>適用于還原硝基部分的還原劑是金屬還原劑如硼烷絡(luò)合物，乙硼 烷，硼氫化鈉，硼氫化鋰，硼氬化鈉-LiCl,氫化鋁鋰，或二異丁基氫 化鋁；金屬如鐵，鋅，錫等；和過渡金屬如鈀-碳，氧化鉑，Raney-鎳，銠，釕等。當(dāng)進(jìn)行催化還原時，可以使用曱酸銨、磷酸二氬鈉、 肼作為氬源(hydrogen source) 式(5)的化合物在常規(guī)酸性條件下，通過去保護(hù)式(4)和(4')的中間體，獲得式(5) 的化合物?；蛘?，可以施加石威性條件。
<formula>formula see original document page 23</formula>使用不會影響剩余部分的分子的條件，可以實(shí)現(xiàn)氨基保護(hù)基團(tuán)的 除去。這些方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的并且包括酸水解、氫解等等， 因此使用在合適的溶劑中的通常已知的酸。用于從氨基保護(hù)基去保護(hù)胺的反應(yīng)物和方法的實(shí)例可以另外見 于以下文獻(xiàn)中Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, New York, John Wiley and Sons, Inc., 1981,其引入本文中作為 參考。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，用于該方法的先前步驟中的氨基保 護(hù)基的選擇將規(guī)定用于除去所述氨基保護(hù)基中的反應(yīng)物和程序。 地瑞納韋(darunavir)的制備如上所述制備的式(Ia)的(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并 (hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇適當(dāng)?shù)赜门悸?lián)劑進(jìn)行活化而形成 (3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-基衍生物，其然 后用式(5)的化合物曱氨?；?carbamoylated)而獲得期望的蛋白酶抑制 劑1,即地瑞納韋(darunavir)。用于曱氨?；?carbamoylation)反應(yīng)的偶聯(lián)劑的實(shí)例是碳酸酯如雙 (4-硝基苯基)碳酸酯，二琥珀酰亞胺碳酸酯(DSC， disuccinimidyl carbonate),羰基二咪唑(CDI, carbonyl diimidazole)。其它偶聯(lián)劑包括 氯曱酸酯類物質(zhì)(chloroformates),如對-硝基苯基氯曱酸酯，光氣類物 質(zhì)(phosgenes)如光氣和三光氣。特別地，當(dāng)(311,338，6&11)-六氫呋喃并(1^乂31^(^0&1"0)[2，3-13]呋喃-3-醇與二琥珀酰亞胺碳酸酯反應(yīng)時，獲得了 l-([[(3R，3aS，6aR)六氫呋喃 并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基氧基]羰基]氧基)-2,5-吡咯烷二酮。 所述化合物是優(yōu)選的(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b] 呋喃-3-基衍生物。(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基衍生物 與式(5)的化合物的反應(yīng)，將在合適的溶劑如四氫呋喃、二曱基曱酰胺、 乙腈、二氧雜環(huán)己烷、二氯曱烷或氯仿的存在下，并且任選地借助于 堿，如三乙胺，來進(jìn)行，然而由上文中公開的溶劑和堿的進(jìn)一步的結(jié) 合也被實(shí)例化。在溶劑之中，優(yōu)選的溶劑是質(zhì)子惰性溶劑，如四氬呋 喃、乙腈、二曱基甲酰胺、乙酸乙酯等。上迷甲氨?；?carbamoylation)反應(yīng)適當(dāng)?shù)卦?70。C和40°C之間、 優(yōu)選地在-10°C和20°C之間的溫度進(jìn)行。因此，對于本發(fā)明的特別優(yōu)選的特征，我們提供了地瑞納韋 (darunavir),即式(A)的[(l8，211)-3-[[(4-氨基苯基)磺?；鵠(2-曱基丙基) 氨基]-2-羥基-l-(苯基曱基)丙基]-氨基曱酸(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并 (hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-基酯，每當(dāng)合成時，使用根據(jù)本發(fā)明制 備的式(I)的中間體，特別地式(Ia)的中間體。實(shí)施例以下實(shí)施例意圖舉例說明本發(fā)明。這些實(shí)施例被提供用來舉例說 明本發(fā)明并且不被認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍。在以下條件下進(jìn)行氣相色譜法(GC):柱5%苯基-,95%曱基-聚 硅氧烷，L=25m; ID=320|am;薄膜寬度^0.52(im;分流注射器(split injector),在250°C，比值為1/50;注射體積l|iL。程序在50°C， 5分鐘，然后速率為15。C/分鐘至240°C達(dá)5分鐘，總流量3.0mL/ 分鐘。反應(yīng)產(chǎn)物的品質(zhì)表示為在這樣的產(chǎn)物中期望的化合物的百分比 數(shù)量，如根據(jù)在氣相色譜法(GC面積。/。)后的火焰點(diǎn)火檢測(FID, Flame Ignition Detection)測定的。在以下實(shí)施例中，"DCM"是指二氯甲烷，"AcOEt"是指乙酸乙酯， THF是指四氫呋喃和"TEMPO，，是指2，2,6,6-四曱基哌，定l-氧化物。3寸比例(A)羥基-(2-乙氧基四氫呋喃-3-基)乙酸乙酯o、o ' ''^ TiCI4 3 EtOH在-78。C,向新近蒸餾的乙醛酸乙酯(ethyl glyoxalate)(40 mmol; 1.000當(dāng)量；3.620 mL; 4.084 g)和2,3-二氬^^喃(44 mmol; 1.100當(dāng)量； 3.338 mL; 3.084 g)/無水二氯曱烷(IOO mL; 1.560mol; 132.5 g)的混合 物中滴加四氯化鈦(44mmol; 1.100當(dāng)量；44.00 mL; 59.84 g)/lM DCM 溶液，并且攪拌所得混合物1小時。反應(yīng)混合物變黃并且變多相。滴 加乙醇(120mmol; 3.000當(dāng)量；6.986 mL; 5.528 g)至混合物，該混合 物變均相。移走冷卻浴，使得反應(yīng)升溫至室溫達(dá)1小時。在室溫下慢 慢地添加碳酸氫鈉(100mL; 103.4 mmol; 104.7 g)。在10分鐘后，用乙酸乙酯(600 mL; 6.132mol; 540.2 g)萃取反應(yīng) 混合物兩次。在降低的壓力蒸發(fā)有機(jī)溶劑，得到含白色固體的綠油 (green oil)(9.45g, GC: 14面積％)。GC: r.t. : 13.4min.MS (E丄70eV) : 217 (0.5%; M - H); 173 (11%, M - OEt); 155 (59%, 173 - H20); 145 (21%， M國C02E;t); 71 (100%, 173國CHOC02Et).25由該粗制的混合物，使用ICP(感應(yīng)耦合等離子體)方法，進(jìn)行鈦的測定96ppm的4太。(B)嘗試還原來自(A)的產(chǎn)物在0。C,在裝有乙醇(9.6mL)和四氬硼酸鈉(1.1當(dāng)量；5.46mmol; 210mg)的50ml圓底燒瓶中，在1小時內(nèi)滴加溶于乙醇(5.8 mL)的羥基 -(2-乙氧基四氫呋喃-3-基)乙酸乙酯(1.44 g; 4.96 mmol; l當(dāng)量)。使反 應(yīng)混合物升溫至室溫并且攪拌過周末。然后，在0。C,向反應(yīng)混合物 中滴加溶于水(3.5ml)的氯化銨(1.5當(dāng)量；7.44 mmo；400mg])。在室 溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到棕色固體。然 后，將乙酸乙酯(7.7ml)添加到粗制的混合物，并且在40。C升溫30分 鐘。在硅藻土填料(dicalite)上過濾后，在降低的壓力將均相混合物蒸 干，得到原材料。實(shí)施例1羥基-(2-異丙氧基四氫-3-呋喃基)乙酸乙酯在圓底燒瓶中，在降低的壓力在60°C攪拌乙醛酸乙酯50%w/w/ 甲苯(4.74g, 23.21mmol, l.l叫.)，直到全部甲苯被蒸發(fā)。然后，在室溫 下添加80ml的無水的DCM，隨后添加TiCl2(OiPr)2(5g， 21.1mmol)。 在室溫下，在0.5小時攪拌時間后，在lOmin內(nèi)滴加溶于15ml的DCM 的2，3-二氫呋喃(1.48g， 21.1mmol， leq.)，在室溫下攪拌該混合物5小 時。然后滴加異丙醇(16ml， 211mmol, lOeq.)并且攪拌該混合物過夜。 最后，在室溫下滴加羅謝爾鹽(20g/200ml的水，2 g的Na2C03)的堿性 含水混合物并且攪拌過夜。分離兩層，用Na2S04干燥有機(jī)層，在真 空條件下還原?？梢詫⑺@得的油(3.45g, CG: 85面積％)直接用于下 一步中。4太測定<5ppm。MS (E丄70eV) : 173 (16%, M - 0 )；159 (22%, M - C02Et); 155 (100%, 173 - H20); 71 (98%, 173 - CHOC02Et).MS (C丄，氨)(M+H)+ : 233.1353 (理論值233.1389); (M+NH4) 250.1593 (理論值250.1654) 實(shí)施例2羥基-(2-異丙氧基四氫-3-呋喃基)乙酸乙酯在1L圓底燒瓶中，在室溫下，將四氯化鈦(17.83 mmol; 1.96 mL; 3.38 g)溶解在二氯曱烷(70 mL; 1.092mol; 92.75g)中。然后，在室溫 下滴加溶于二氯曱烷(70 mL; 1.092mol; 92.75 g)的四異丙氧基鈦(17.83 mmol; 5.28 mL; 5.07 g)。在l小時攪拌時間后，在室溫下在30分鐘 內(nèi)滴加溶于二氯曱烷(8.75mL; 136.5 mmol; 11.59 g)的、不含曱苯的 乙醛酸乙酯(ethyl glyoxalate)(l.l當(dāng)量；39.24 mmol; 3.55 mL; 4.0 g)。 在15分鐘后，在室溫下，在30分鐘內(nèi)，添加溶于二氯曱烷(17.5 mL; 273.0 mmol; 23.19 g)的2，3-二氫呋喃(2.5 g; 1.000當(dāng)量；35.67 mmol; 2.70mL)。在3小時攪拌時間后，滴加異丙醇(10當(dāng)量；356.7 mmol; 27.26 mL; 21.44 g)。在3小時后，將溶于水(175 mL; 9.72mol; 175 g) 的碳酸鉀(1.75 g; 12.66 mmol)和羅謝爾鹽(17.5 g; 83.25mmol)的混合物 添加到反應(yīng)混合物。在攪拌過周末后，分離兩層，用(2xl00ml)的水(200 mL; 11.10mol; 200.0 g)洗滌有機(jī)層。在降低的壓力蒸發(fā)有機(jī)溶劑， 得到期望的產(chǎn)品(7.48 g; GC: 92面積％)。鈦測定在羅謝爾鹽處理前14.5%;在羅謝爾鹽處理后<5ppm!H NMR (CDC13, 400MHz) : 5.23 (d， 0.42H, J = 4Hz); 5.20 (d， 0.48H， J = 2Hz); 5.16-5.08 (m, 0.14H); 4.45 (d, 0.42H, J = 4Hz); 4.30-4.15 (m， 3H); 4.11-3.96 (m, 0.8H); 3.96-3.81 (m, 2.85H); 3.54 (bs， 0.4H); 2.97 (bs， 0.60H); 2.60-2.42 (m， 1.1H); 2.28-2.15 (m, 0.49H); 1.97-1.79 (m, 1.79H); 1.30 (t， 3.8H, J = 8Hz); 1.24-1.21 ( m, 0,46H); 1.21-1.16 (m, 3.12H); 1.16-1.12 (m， 3H).13C NMR (CDC13, 400MHz) : 174.1; 172.9; 103.9; 102.2; 70.2; 69.6; 69.4; 66.6; 61.9; 61.2^ 49.9; 47化25.1; 23.^ 23.7; 21.9; 21.7; 14.2.實(shí)施例3羥基-(2-異丙氧基四氫-3-呋喃基)乙酸乙酯在1L圓底燒瓶中，在室溫下，將四氯化鈦(17.83 mmol; 1.96 mL; 3.38 g)溶解在二氯甲烷(70 mL; 1.092mol; 92.75g)中。然后，在室溫 下滴加溶于二氯曱烷(70mL; 1.092mol; 92.75 g)的四異丙氧基鈦(17.83 mmol; 5.28 mL; 5.07 g)。在l小時攪拌時間后，在室溫下在30分鐘 內(nèi)滴加溶于二氯曱烷(8.75mL; 136.5 mmol; 11.59 g)的、不含甲苯的 乙醛酸乙酯(ethyl glyoxalate)(l.l當(dāng)量；39.24 mmol; 3.55 mL; 4.0 g)。 在15分鐘后，在室溫下在30分鐘內(nèi)添加溶于二氯曱烷(17.5 mL; 273.0 mmol; 23.19 g)的2,3-二氬吹喃(2.5 g; 1.000當(dāng)量；35.67 mmol; 2.70mL)。 在3小時攪拌時間后，滴加異丙醇(10當(dāng)量；356.7 mmol; 27.26 mL; 21.44 g)。在3小時后，將溶于水(175mL; 9.72mol; 175 g)的碳酸鉀 (1.75 g; 12.66 mmol)和二乙醇胺(9.5 g; 90.6mmol)的混合物添加到反應(yīng) 混合物。在攪拌過周末后，分離兩層，用(2xl00ml)的水(200 mL; U.10mol; 200.0 g)洗滌有機(jī)層。在降低的壓力蒸發(fā)有機(jī)溶劑，得到期 望的產(chǎn)品(7.0g; GC: 96面積％)。鈦測定在二乙醇胺處理后<5ppm 實(shí)施例4羥基-(2-異丙氧基四氫-3-呋喃基)乙酸乙酯在裝有400ml的DCM和Ti(OiPr)4(56.8g， 0.2mol)的圓底燒瓶中, 在30分鐘內(nèi)在室溫下滴加溶于400ml的DCM的TiCl4(22ml， 0.2mol)。在17小時的攪拌時間后，在室溫下滴加溶于50ml的DCM的、不含 曱苯的乙醛酸乙酯(45.2g， 0.22mol， l.leq.)。在15分鐘后，在30分鐘 內(nèi)滴加溶于100ml的DCM的2，3-二氫呋喃(14g， 0.2mol, leq.)并且在室 溫下攪拌該混合物3小時。然后滴加異丙醇(153ml， 2mo1， 10eq.)并且 在室溫下攪拌該混合物4小時。最后，滴加羅謝爾鹽的堿性含水混合 物(100g，在1000ml的水中，10gK2CO3)并且在室溫下攪拌所得的混合 物過夜。分離兩層，用Na2S04干燥有機(jī)層，過濾和在真空條件下蒸 發(fā)。所獲得的油(47.2g， GC: 87面積％)可以直接用于下一步中。 GC: r丄13.7 min.MS (E丄70eV) : 173 (16%， M - OjPr); 159 (22%, M - C02Et); 155 (100%， 173 - H20); 71 (98%， 173國CHOC02Et).MS (C丄,氨):(M+H)+ : 233.1353 (理論值233.1389); (M+NH4)+ : 250.1593 (理論值250.1654).實(shí)施例5輕基-(2-異丙氧基四氫-3-呋喃基)乙酸乙酯在裝有TiCl(OiPr)3(0.1mol， 1M,在己烷中)和300ml的DCM的圓 底燒瓶中，在室溫下滴加溶于25ml的DCM的不含曱苯的乙醛酸乙酯 (22.6g, 0.1 lmol, U叫.)。在室溫下在0.5小時的攪拌時間后，在30分 鐘內(nèi)滴加溶于50ml的DCM的2,3-二氫呋喃(7g， O.lmol, l叫.)并且在室 溫下攪拌該混合物5小時。然后在室溫下滴加異丙醇(76ml， lmol， 10eq.) 并且攪拌該混合物過夜。最后，在室溫下滴加羅謝爾鹽的^5威性含水混 合物(50g,在500ml的水中，5g 1<:2(:03)并且攪拌過夜。分離兩層，用 Na2S04干燥有機(jī)層，過濾和在真空條件下蒸發(fā)。可以將所獲得的油 (18.2g，GC: 85面積％)直接用于下一步中。MS (E丄70eV) : 173 (16%, M - 0'Pr); 159 (22%, M - CO靴155 (100%， 173 - H20); 71 (98%, 173 - CHOC02Et).MS (C丄，氨):(M+H)+ : 233.1353 (理論值233.1389); (M+NH4)+ :29250.1593 (理論值250.1654). 實(shí)施例6羥基-(2-異丙氧基四氫-3-呋喃基)乙酸乙酯<formula>formula see original document page 30</formula>在裝有400ml的DCM和Ti(OiPr)4(28.4g, O.lmol,)的圓底燒瓶中， 在室溫下滴加溶于400ml的DCM的TiCl4(llml, O.lmol)達(dá)30分鐘。 在17小時的攪拌時間后，在30分鐘內(nèi)在室溫下滴加溶于150ml的 DCM的、不含曱苯的乙醛酸乙酯(90g, 0.44mol， l.leq.)。在15分鐘后， 在室溫下在30分鐘內(nèi)滴加溶于150ml的DCM的2,3-二氫呋喃(28g， 0.4mol, leq.)并且攪拌該混合物5小時。然后在室溫下滴加異丙醇 (306ml, 4mol, IO叫.)并且攪拌該混合物3小時。最后，在室溫下滴加 羅謝爾鹽的堿性含水混合物(100g,在1000ml的水中，10gK2CO3)并且 攪拌過夜。分離兩層，用Na2S04干燥有機(jī)層，過濾和在真空條件下 蒸發(fā)。可以將所獲得的油(81.5g, GC: 70面積％)直接用于下一步中。GC: r.t.:13.7 min.MS (E丄70eV) : 173 (16%, M - OjPr); 159 (22%, M - C02Et); 155 (100%, 173國H20); 71 (98%， 173畫CHOC02Et).MS (C.I.，氨):(M+H)+ : 233.1353 (理論值233.1389); (M+NH4)+ : 250.1593 (理論值:250.1654).實(shí)施例7a) l-(2-異丙氧基四氫-3-呋喃基)-l,2-乙二醇HO、 /0、 HO、在0。C在裝有600ml的乙醇和NaBH4(12.55g, 0.33mol, l.leq.)的1- NaBH4， EtOH2L圓底燒瓶中，在1小時內(nèi)在0°C滴加溶于400ml的乙醇的羥基-(2-異丙氧基四氫-3-呋喃基)乙酸乙酯(70g， 0.3mol, leq.)。在室溫下使混合 物升溫并且攪拌19小時。在0。C冷卻后，在IO分鐘內(nèi)添加溶于100ml 的水的二乙醇胺鹽酸鹽(46.7g， 0.33mol， l，leq.)并且攪拌8小時。在減 壓下蒸發(fā)溶劑，得到透明的黃色固體。在用300ml的乙酸乙酯稀釋后， 在硅藻土填料(dicalite)上過濾非均相混合物?；旌衔锉恢苯佑糜谙乱?步中。
b) 1-(2-異丙氧基四氫-3-呋喃基)-1,2_乙二醇
在0。C在裝有乙醇(50 mL)和NaBH4(1.066g, 28.19 mmol， 1.1當(dāng)量) 的圓底燒瓶中，在0。C在1小時內(nèi)滴加溶于乙醇(30 mL)的羥基-(2-異 丙氧基四氫-3-呋喃基)乙酸乙酯(7.44g， 25.62 mmol， 1.000當(dāng)量)。使混 合物升溫至室溫并且攪拌過周末。然后，在0°C向反應(yīng)混合物中滴加 溶于水(18mL)的氯化銨(2.056g， 38.44 mmol， 1.5當(dāng)量)。
在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到棕色 固體。然后，將乙酸乙酯(40ml)添加到粗制的混合物，并且在40。C升 溫30分鐘。在硅藻土填料(dicalite)上過濾后，在降低的壓力將均相混 合物蒸干，得到期望的產(chǎn)物(4.39g, 19.61 mmol, 0.7655當(dāng)量，76.55%收 率)。
非對映異構(gòu)體的混合物
!HNMR (CDC13, 400MHz) : 5.85 (d， J= 8Hz, 0.11H); 5.11-4.86 (m， 2H); 4.3-3.6 (m, 7.7H); 3.8-3.5 (m， 3H); 3.45 (m， 3.7H); 2.49-2.0 (m, 3.4H); 1.95-1.5 (m， 2.34); 1.28 (m, 1.1H); 1.20-1.12 (m, 6H).
3C :NMR (CDC13; 100MHz):(主峰)109,0; 108.2; 105.8; 105.5; ;72.6; 69.6; 69.4; 67.8; 66. 9; 63.3; 63.1; 63.0; 49.0; 48,7; 32.4; 26A 23.6^ 21.&15》14.2.
GC :不同異構(gòu)體的峰@ 5.7min. 17%; 6.07 min. 8.29%; 6.32 min. 15.7%; 6.7min. 20.29%; 6.9min. 11.0%; 10.6min. 7.6%; 10.8min.5%.
實(shí)施例8
六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇 HO、
在50ml圓底燒瓶中，將l-(2-異丙氧基四氫-3-呋喃基)-l,2-乙二醇 (2.21 g; 8,89 mmol, leq.)溶解在四氫呋喃(9mL)中。在0。C冷卻后，將 甲磺酸(65 mg; 676.33lamol)添加到混合物。此后，在45。C加熱反應(yīng)混 合物30分鐘。在室溫下在冷卻后，將三乙胺(0.3 g; 2.96mmol)添加到 混合物。蒸發(fā)溶劑并且在室溫下將乙酸乙酯(9 ml; 91.98 mmol)添加到 混合物。然后，在硅藻土填料(dicalite)上過濾混合物，在減壓下蒸發(fā) 溶劑，得到內(nèi)向/夕卜向雙-THF(1.562 g;GC: 71面積％)，非對映體的比 值為15/85內(nèi)向/外向非對映異構(gòu)體。
在硅膠上通過色譜法分離兩種非對映異構(gòu)體洗脫液AcOEt / 己烷9/1
GC:外向六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇室溫11.36 min;內(nèi)向六氬呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇室溫11.57 min。
力NMR:夕卜向六氬呋喃并(hexahydrofuro)[2,3畫b]呋喃-3畫醇1.67 (m, 1H); 2.13 (m, 1H); 2.31 (bs， 1H); 2.79 (m， 1H); 3.8-3.9 (m， 3H); 2.95 (dd， 1H, J = 3.2Hz， J = 10,3Hz); 4.2 (d， 1H， J = 3.1Hz); 5.9 (dd， 1H, J = 4.9Hz).
內(nèi)向六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇:1.85 (m， 1H); 1.94 (bs， 1H); 2.27 (m， 1H); 2.84 (m, 1H); 3.6 (dd， 1H， J = 7.1Hz， J = 9.2Hz); 3.89 (m, 1H); 3.97(m， 1H); 4.43 (dd， 1H， J = 6.8Hz， J = 14.5Hz); 5.68 (d, 1H, J = 5.2Hz).
實(shí)施例9
a)四氫呋喃并(tetrahydrofuro)[2，3 -b]呋喃-3 (2H)-酮
32<formula>formula see original document page 33</formula>
在250ml圓底燒瓶中，在100ml的水中稀釋NaOCl(6.15g， 14%w/w)。使用1M NaHC03水溶液，將溶液的pH值調(diào)節(jié)到9.5。在 單獨(dú)的250ml圓底燒瓶中，在0。C將六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b] 呋喃-3-醇(lg， 7.7mmo1, leq.)溶解在15ml的AcOEt中。然后,添加溶 于lml的水的KBr(91mg, 0.77mmo1, O.leq.)，隨后添加TEMPO(12mg, 0.08mmo1， O.Oleq.)。最后，滴加NaOCl混合物。在0。C攪拌15分鐘 后，用100ml的AcOEt萃取混合物3次。用Na2S04干燥所收集的有 機(jī)層，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到950mg的白色固體，收率96%。所 得的四氫呋喃并(tetmhydrofuro)[2,3-b]呋喃-3(2H)-酮被用于下 一步而 無需進(jìn)一步提純。
通過精確的質(zhì)量識別產(chǎn)物m/z: 128.0473(理論質(zhì)量:128.0473)。 b) (3R,3aS,6aR)六氫呋喃并(hexahydrofuro)[2,3-b]呋喃-3-醇的立 體選擇性制備
通常，根據(jù)Ghosh等在J. Org. Chem. 2004, 69， 7822-7829中所描 述的程序，在 50ml的乙醇中在0°C溶解四氫呋喃并 (tetmhydrofuro)[2，3-b]吹喃國3(2H)-酮(950mg， 7.42mmol, leq.)。在壹部 分中添力口 NaBH4(302.4mg, 8mmo1， 1.07eq.)至混合物。在1小時攪拌時 間后，添加二乙醇胺鹽酸鹽(3.2g, 8mmo1， 1.07叫.)并且在室溫下攪拌該 混合物過夜。在硅藻土填料(dicalite)上過濾非均相混合物并且用20ml 的溫AcOEt洗滌。在降低的壓力蒸發(fā)有機(jī)溶劑后，得到1500mg的六 氫呋喃并(hexahydrofuro)[2，3-b]呋喃-3-醇，品質(zhì)(面積％)為40%;最大 收率60%。非對映異構(gòu)體過量外向(3S,3aS,6aR)/內(nèi)向(3R,3aS，6aR): 18.5/81.5。
權(quán)利要求
1.一種用于制備式(V)的化合物的方法，其包括在式Ti(Hal)n(OR)4-n的鈦鹽存在下使式(II)的2，3-二氫呋喃與式(III)的乙醛酸酯衍生物反應(yīng)，其中Hal是鹵素基團(tuán)，n是0、1、2或3和R是烷基或芳基烷基，和隨后使所得的反應(yīng)產(chǎn)物與式(IV)的醇反應(yīng)而形成式(V)的化合物其中R1是烷基或芳基烷基和R2是烷基或芳基烷基。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中鈦鹽是式Ti(Hal)n(OR)4.n的化合物， 其中n是1、 2或3。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中W是Cm坑基。
4. 前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中W是CM烷基。
5. 前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中在鈦鹽的存在下，使式 (II)的2，3-二氫呋喃與式(III)的乙醛酸酯衍生物反應(yīng)，并且使隨后的反 應(yīng)產(chǎn)物與式(IV)的醇反應(yīng)而形成式(V)的化合物。
6. 前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中用羅謝爾鹽處理含式(V) 的化合物的所得的反應(yīng)混合物而進(jìn)行殘余鈦化合物的除去。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中用羅謝爾鹽處理是在堿性介質(zhì)中進(jìn) 行的。
8. 式(Va)的化合物和其立體異構(gòu)形式和外消旋混合物，其中Ri是烷基或芳基烷基和RS是烷基或芳基烷基，前提是當(dāng)R: 是曱基時，Ri不是曱基或乙基?；蚍蓟榛?(V)的化合物
9. 羥基-(2-異丙氧基四氫-3-呋喃基)乙酸乙酯。
10. —種制備式(VI)的化合物的方法，其包括將式(V)的化合物還 原而形成式(VI)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中W和I^是如權(quán)利要求1中所限定的。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中用硼氫化物還原劑進(jìn)行還原。
12. 式(VI)的化合物 HO<formula>formula see original document page 3</formula> (VI)其中R"是如權(quán)利要求1中所限定的。
13. l-(2-異丙氧基四氫-3-呋喃基)-l，2-乙二醇。
14. 一種制備式(I)的化合物的方法，其包括將式(VI)的化合物環(huán) 化而形成式(I)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>(VI) (I)
15. 權(quán)利要求14的方法，其中通過用強(qiáng)質(zhì)子酸處理來進(jìn)行式(VI) 的化合物的環(huán)化。
16. —種制備式(I)的六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，其包括 以下工序a)在式Ti(Hal)n(OR)4.n的鈦鹽存在下使式(II)的2，3-二氫呋喃與式 (III)的乙醛酸酯衍生物反應(yīng)，其中n是0、 1、 2或3和R是烷基或芳 基烷基，和隨后使所得的反應(yīng)產(chǎn)物與式(IV)的醇反應(yīng)而形成式(V)的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中！^是烷基或芳基烷基和R"是烷基或芳基烷基；和 b)將所得<formula>formula see original document page 4</formula>c)將式(VI)的化合物環(huán)化而形成式(I)的化合物: HO,<formula>formula see original document page 4</formula>和如果期望的話，隨后，(i)使所得的式(I)的化合物進(jìn)行手性分離 而分離式(Ia)的(3R，3aS，6aR)六氫呋喃并-[2，3-b]呋喃-3-醇<formula>formula see original document page 4</formula>(ii)使所得的式(I)的化合物氧化而形成式(I')的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>和隨后將式(I')的化合物還原成式(Ia)的化合物。
17. [(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺?；鵠(2-曱基丙基)氨基]-2-羥基 -1-(苯基曱基)丙基]-氨基曱酸(311，338，6&11)-六氫呋喃并[2，3-13]呋喃-3-基酯，每當(dāng)合成時，使用根據(jù)權(quán)利要求1-7和16中任一項制備的式(I) 或式(Ia)的中間體。
全文摘要
六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的制備方法，特別是其對映體(3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的制備方法，以及用于這樣的方法中的某些新的中間體。
文檔編號C07D307/20GK101541775SQ200780041834
公開日2009年9月23日 申請日期2007年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月9日
發(fā)明者A·霍瓦思, S·F·E·萊梅爾, T·J·L·拉梅盧, W·A·A·阿爾特曼 申請人:泰博特克藥品有限公司