專利名稱：卡培他濱羥基衍生物、其制備方法和用于制備卡培他濱的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學領域，更具體而言，涉及卡培他濱羥基衍生 物及其制備方法和在制備過程中的中間體，本發(fā)明還涉及卡培他濱羥 基衍生物用于制備卡培他濱的用途。
背景技術：
卡培他濱(Capedtabine )是5-氟尿嘧啶的前藥，對腫瘤細胞具有 選擇性作用，可以作為口服細胞毒性制劑。
卡培他濱本身并沒有細胞毒性，但可以在體內(nèi)酶的作用下經(jīng)過三 步轉化為具有細胞毒性的5-氟尿嘧啶。與卡培他濱代謝相關的酶在腫 瘤組織中的濃度較正常組織中高，從而使其具有對腫瘤細胞的選擇性 細胞毒性。其結構式如下
目前報道的卡培他濱的合成方法主要包括以下幾種 1.使用消旋的三乙酰氧基呋喃核糖與5-氟胞嘧咬對接，然后與酰氯反 應得到酰化產(chǎn)物，再進行水解得到卡培他濱(Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2000， 8, 1697-1706)<formula>formula see original document page 8</formula>學雜志，2005， 15, 173)。
-^ Capecitabine
6.使用5'-脫氧-5-氟-胞苷為起始原料，經(jīng)過環(huán)狀碳酸酯的中間體，然 后與氯曱酸正戊酯反應，最后經(jīng)過水解得到產(chǎn)物(CN1896089A)。
o
在上述方法l、 2、 3、 4和6中，最后一步均采用了強堿性條件下 脫去羥基保護基團的方法，而這種強堿性的條件會導致副反應的發(fā)生， 進而造成工藝過程的可控性差，粗品純度低且不易于純化的結果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人致力于卡培他濱的合成研究，在研究過程中設計合成了
通式m所示的卡培他濱羥基衍生物，該化合物提供一種合適的保護基 團，可以在較弱的酸性或石成性條件下經(jīng)水解將其脫去，得到卡培他濱。該步反應的工藝可控性強，粗品的純度高，不需要繁瑣的純化處理， 所得到的卡培他濱即可以達到美國藥典的標準。
因此，本發(fā)明的目的在于提供通式m所示的卡培他濱羥基衍生物； 本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備卡培他濱羥基衍生物的方
法；
本發(fā)明的還一 目的在于提供卡培他濱羥基衍生物用于制備卡培他 濱的用途；
本發(fā)明的再一 目的在于提供兩種制備卡培他濱羥基衍生物的中間 體，以及所述中間體的制備方法。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明提供如下通式III所示的卡培他濱羥基衍生物
其中R,選自含有1 ~ 4個-l原子的烴基。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，Ri為含有1~4個碳原子的烷基，所 述的烷基可以為直鏈或支鏈的烷基，例如，曱基、乙基、丙基或丁基 等。
本發(fā)明的通式m所示的卡培他濱羥基衍生物可按如下方法制備
方法一
以5'-脫氧-5-氟-尿苷為起始原料，步驟如下
10S fi NH2 HN叉0"^"^
<formula>formula see original document page 11</formula>
在酸性催化劑的存在下，5'-脫氧-5-氟-尿苷與原碳酸四烴基酯
C(OR04進行縮合反應，得到通式I的5'-脫氧-5-氟-尿苷衍生物，其中 的定義同上述通式III化合物中的定義； 然后，在非質子性溶劑中，通式I的5'-脫氧-5-氟-尿苷衍生物與三 氯氧磷、有機堿和氨氷通過兩次取代反應，得到通式II的5'-脫氧-5-氟-胞苷衍生物；
而后，在非質子性溶劑中，通式II的5'-脫氧-5-氟-胞苷衍生物與 o
通式IV R入o^^^的?；噭┻M行酰化反應，得到通式III的
卡培他濱羥基衍生物，其中R為離去基團，為卣素、硝基苯氧基或丁 二酰亞胺氧基。
或者，
方法二
以5'-脫氧-5-氟-胞苷為起始原料，步驟如下
<formula>formula see original document page 11</formula>在酸性催化劑的存在下，5'-脫氧-5-氟-胞苷與原碳酸四烴基酯 C(OR!)4進行縮合反應，得到通式II的5'-脫氧-5-氟-胞香衍生物，其中 R的定義同上述通式III化合物中的定義；
然后，在非質子性溶劑中，通式II的5'-脫氧-5-氟-胞苦衍生物與 o
通式IV r入o^^^的?；噭┻M行?；磻?，得到通式III的
卡培他濱羥基衍生物，其中R為離去基團，為囟素、硝基苯氧基或丁 二酰亞胺氧基。
在上述方法一中
5'-脫氧-5-氟-尿苷與原碳酸四烴基酯C(OR,)4進行的縮合反應可以 在甲苯、苯、丙酮、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷或二氯乙烷等非質子 性溶劑中進行，也可以在上述二種或二種以上的混合溶劑中進行；所 述的酸性催化劑，例如，對曱苯>5黃酸、氯化鋅、氯化錫或三氟化硼等； 反應溫度可以在較大的范圍內(nèi)變化， 一般為-20。C 120。C,優(yōu)選-20。C 80 。C; 5'-脫氧-5-氟-尿苷與原碳酸四烴基酯C(OR!)4的摩爾比例為 1:1 1:10，并優(yōu)選1:1-1:3。
通式I的5'-脫氧-5-氟-尿苷衍生物與三氯氧磷、有機堿和氨水的兩次
取代反應，可以在一種或多種非質子性溶劑中進^f亍，所述的非質子性溶
劑例如二氯曱烷、乙腈、四氫呋喃、丙酮、N,N-二曱基曱酰胺或其兩種
或兩種以上的混合物等；反應溫度為-10。C 30。C,優(yōu)選-5。O20。C。
<formula>formula see original document page 12</formula>
通式II的5'-脫氧-5-氟-胞苷衍生物與通式IV r入o^^^Z的 ?；噭┑孽；磻?，其中通式IV的酰化試劑優(yōu)選以下三種<formula>formula see original document page 13</formula>
該?；磻梢栽谝环N或多種非質子性溶劑中進行，所述的非質子性
溶劑例如二氯曱烷、乙腈、四氫呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或其 兩種或兩種以上的混合物等；該反應通常在堿性催化劑存在下進行，例 如碳酸鉀、三乙胺或吡，定等無機堿或有機堿；反應溫度為-10。C 50。C, 優(yōu)選在0 °C~20 °C進行；通式II的5'-脫氧-5-氟-胞苷衍生物與通式IV ?；噭┑哪柋壤秊?:1 1:3，優(yōu)選為1:1.1 1:2。 在上述方法二中
5'-脫氧-5-氟-胞苷與原碳酸四烴基酯C(OR,)4進行的縮合反應可以 在甲苯、苯、丙酮、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷或二氯乙烷等非質子 性溶劑中進行，也可以在上述二種或二種以上的混合溶劑中進行；所 述的酸性催化劑，例如，對甲苯磺酸、氯化鋅、氯化錫或三氟化硼等； 反應溫度可以在較大的范圍內(nèi)變化， 一般為-20。C 120。C，優(yōu)選-20。C ~80 。C; 5'-脫氧-5-氟-胞苷與原碳酸四烴基酯C(ORt)4摩爾比例為 1:1 1:10,優(yōu)選1:1 ~ 1:3。在制得通式II的5'-脫氧-5-氟-胞苷衍生物后， 再按方法一中相同的?；襟E，得到通式m的卡培他濱羥基衍生物。
本發(fā)明提供的通式III的卡培他濱羥基衍生物可用于制備卡培他 濱，即通式III的卡培他濱羥基衍生物通過水解反應脫去保護基團，得 到卡培他濱。該水解反應可以在質子性溶劑(例如曱醇、乙醇、丙 醇)、非質子性溶劑(例如四氫呋喃、乙腈、二曱亞砜、N,N-二甲基 曱酰胺、丙酮)或水中進行，也可以在上述兩種或兩種以上的混合溶 劑中進行。該反應通常在酸性催化劑(例如鹽酸、硫酸、磷酸、對曱 恭璜酸等)的存在下(控制pH值為1~6)進行，而后使用堿性試劑(例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)
調(diào)節(jié)pH值為7~11促使反應進行完全。
經(jīng)試驗證明，本發(fā)明通式III的卡培他濱羥基衍生物的合成方法及 其水解制備卡培他濱的方法，反應條件溫和，易于操作，收率高，得
到的粗產(chǎn)物質量穩(wěn)定，純度高。尤其是在化合物ni脫去保護基團制備 卡培他濱的步驟所需要的反應條件溫和，反應過程的可控性高，得到 的粗品純度符合美國藥典的要求，可以進行工業(yè)規(guī)模放大生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例1:
5'-脫氧-5-氟-尿普10克(40.7 mmol)溶于100毫升乙腈和20毫升 原石友酸四乙酯中，加入0.5毫升三氟化硼乙醚，加熱回流2h，冷卻， 將反應液濃縮干，加入二氯曱烷100毫升溶解，50毫升水洗，50毫升 飽和鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮干，得粗品油狀物，經(jīng)柱 層析純化得白色固體Ia 12克，收率85.7%。 Ia: 'H NMR (300 MHz， CDC13): S 7.33(d, 1H, J=5.7 Hz)， 5.67(d， 1H, J=3,0 Hz), 4.97(dd， 1H， J-7.2: 3.3 Hz)， 4.59(dd, 1H， J=7.2, 4.2 Hz), 4.34(m, 1H), 4.10(q, 2H)， 3.66~3,82(m， 4H)， 1.46(d, 2H， J-6.6 Hz), 1.23 1.32(m， 6H); EI-MS m/z (M") 346。
實施例2:5'-脫氧-5-氟-尿苷10克(40.7 mmol)溶于100毫升乙腈和20毫升 原碳酸四乙酯中，加入l克對甲苯磺酸，加熱回流2h，冷卻，將反應 液濃縮干，加入二氯曱烷100毫升溶解，50毫升水洗，50毫升飽和鹽 水洗， >琉酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮干，得油狀物Ia，經(jīng)柱層析純化 得白色固體IalO克，收率71.4%。
將4.8克(13.9 mmol) Ia溶于50毫升二氯甲烷中，加入3.2毫升 (42.4mmo1)吡啶和5.10克(31.6 mmol) N，N-二曱氨基吡啶，冷卻至0 。C,滴加3.8毫升三氯氧磷，攪拌5小時，將反應液倒入50毫升冷氨 水中，攪拌2小時，分液，水相用二氯曱烷30毫升洗滌三次，合并有 機相，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑得到粗品IIa,經(jīng)重結晶得到白 色固體3.2克，收率66.7 o/。 。 IIa: 'H NMR (300固z， CDC13): 5 7.37(d， 1H, J-7.2 Hz), 5.55(d， 1H, J-2.1 Hz)， 5.09(dd， 1H, J=7.2, 33 Hz), 4.65(dd， 1H， J=7.2， 4.2 Hz), 4.37(m， 1H)， 3.63~3.85(m, 4H)， 1.50(d, 2H, J=6.6 Hz), U9 1.32(m， 6H); EI-MS m/z (M+) 345。
實施例4:
實施例將O.l毫升(0.8mmol)對曱苯磺酸溶于1.17克(6mmol)原碳酸四 乙酯和2.5毫升四氬呋喃的混合物中，加入0.5克(2 mmol) 5'-脫氧-5-氟-胞苷，室溫攪拌16小時。反應混合物用IO毫升二氯甲烷稀釋，用 4毫升水洗滌兩次，4毫升飽和食鹽水洗一次，無水^琉酸鈉干燥，過濾， 減壓除去溶劑得無色油狀物，重結晶得白色固體IIa0.45克，收率65 %。
實施例5:
將1.0克(2.9mmo1) IIa溶于10毫升二氯曱烷和0.46毫升吡咬 中，加入0.65克(4.3mmo1)氯曱酸正戊酯，維持反應溫度0。C，攪拌 2個小時后，反應混合物用稀鹽酸10毫升洗一次，水10毫升洗一次， 飽和食鹽水IO毫升洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑得油狀物 IIIa，結晶得到臘狀固體，烘干，得l.l克白色固體，收率83%。 11Ia"H NMR (300 MHz， CDC13): S12.03(brs， 1H)， 7.36(s， 1H)， 5.64(s, 1H)， 4.98(brs, 1H)， 4.58(brs, 1H), 4.38(brs， 1H), 4.17(m, 2H)， 3.64-3.83(m, 2H)， 1.70(m, 2H), L18 L42 (m， 13H), 0.87(m， 3H); EI-MS m/z (M+) 459。
16實施例6:
將1.0克(2.9 mmol) IIa溶于10毫升二氯曱烷和0.46毫升吡咬 中，加入1.22克(4.3 mmol) N-戊氧羰基氧基丁二酰亞胺，維持反應溫 度0。C，攪拌2個小時后，反應混合物用稀鹽酸10毫升洗一次，水10 毫升洗一次，飽和食鹽水10毫升洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓除去 溶劑得油狀物IIIa,結晶得到臘狀固體，供干，得0.9克白色固體，收 率68 % 。
實施例7:
將1.0克(2.9 mmol) IIa溶于10毫升二氯曱烷和0.46毫升吡咬 中，加入1.09克(4.3mmo1)間硝基苯基正戊基碳酸酯，維持反應溫度 0°C,攪拌2個小時后，反應混合物用稀鹽酸10毫升洗一次，水10毫 升洗一次，飽和食鹽水10毫升洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶 劑得油狀物IIIa，結晶得到臘狀固體，烘干，得1.0克白色固體，收率 75%。
實施例8:
叉
n
。,0 n
o
人
OS
、.-
(5v6 hc5 6h
入
EtO OEt
將50毫克IIIa (O.llmmol)溶于1毫升曱醇和0.1毫升水中，加 入25毫克對曱苯石黃酸，室溫攪拌2小時，反應完畢后于水水冷卻下， 加入石友酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH值至7~9, 1小時后，加入4毫升水，用5毫 升二氯曱烷萃取三次，合并有機相，飽和食鹽水IO毫升洗一次，無水硫酸鈉千燥，過濾，減壓濃縮得泡沫狀固體，使用乙酸乙酯重結晶得
到30毫克白色固體卡培他濱，收率為77%。 'H NMR (300 MHz， DMSO畫"6): S 8.03(brs， 1H), 5.67(d, 1H, J=4.8 Hz), 4.08(m, 3H)， 3.90(m， 1H), 3.68(q， 1H， J=6.0 Hz), 1.60(m, 2H), 1.22-1.31(m， 7H), 0.88(t， 3H， J-6.4 Hz); ESI-MS m/z (M+) 358。
權利要求
1、一種如下通式III所示的卡培他濱羥基衍生物其中R1選自含有1～4個碳原子的烴基。
2、 根據(jù)權利要求1所述的卡培他濱羥基衍生物，其特征是，所述 的R,為含有1 ~ 4個碳原子的烷基。
3、 根據(jù)權利要求2所述的卡培他濱羥基衍生物，其特征是，所述 的Ri為曱基、乙基、丙基或丁基。
4、 一種權利要求1-3中任一項所述的卡培他濱羥基衍生物的制備 方法，其特征是，所述的制備方法以5'-脫氧-5-氟-尿苷為起始原料，步 驟如下<formula>formula see original document page 2</formula>在酸性催化劑的存在下，5'-脫氧-5-氟-尿苷與原碳酸四烴基酯 C(OR^進行縮合反應，得到通式I的5'-脫氧-5-氟-尿苷衍生物，其中 R,的定義如權利要求1-3中任一項所述；然后，在非質子性溶劑中，通式I的5'-脫氧-5-氟-尿苷衍生物與三 氯氧磷、有機堿和氨水通過兩次取代反應，得到通式II的5'-脫氧-5-氟-胞苷衍生物；而后，在非質子性溶劑中，通式II的5'-脫氧-5-氟-胞苷衍生物與 o通式iv r入o-^^^的?；噭┻M行?；磻?，得到通式ni所示的卡培他濱羥基衍生物，其中R為離去基團，為卣素、硝基苯氧基或丁二酰亞胺氧基。
5、根據(jù)權利要求4所述的卡培他濱羥基衍生物的制備方法，其特 征是，所述的5'-脫氧-5-氟-尿苷與原碳酸四烴基酯C(OR,)4的縮合反應 所用溶劑為曱苯、苯、丙酮、四氫呋喃、乙腈、二氯曱烷、二氯乙烷 或其混合物；所述的酸性催化劑為對甲苯磺酸、氯化鋅、氯化錫或三 氟化硼；反應溫度為-20。C 120。C; 5'-脫氧-5-氟-尿香與原碳酸四烴基 酯C(OR^)4的摩爾比例為1:1~1:10;所述的通式I的5'-脫氧-5-氟-尿苷衍生物與三氯氧磷、有才/U威和氨 水的兩次取代反應中，所述的非質子性溶劑為二氯曱烷、乙腈、四氫 呋喃、丙酮、N，N-二曱基甲酰胺或其兩種或兩種以上的混合物；反應 溫度為-10°030 。C;所述的通式II的5'-脫氧-5-氟-胞苷衍生物與通式IV<formula>formula see original document page 3</formula>r入o^^^^^的酰化試劑的?；磻?，其中通式IV的?；噭┻x 自以下三種<formula>formula see original document page 3</formula>所述的非質子性溶劑為二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、丙酮、N,N-二甲 基甲酰胺或其兩種或兩種以上的混合物；該?；磻玫膲A為碳酸 鉀、三乙胺或吡啶；反應溫度為-10。C 50。C;通式II的5'-脫氧-5-氟-胞苷衍生物與 通式 IV?；噭┑哪柋壤秊?:1 1:3。
6、 一種權利要求1-3中任一項所述的卡培他濱羥基衍生物的制備 方法，其特征是，所述的制備方法以5'-脫氧-5-氟-胞苷為起始原料，步 驟如下<formula>formula see original document page 4</formula>在酸性催化劑的存在下，5'-脫氧-5-氟-胞苷與原碳酸四烴基酯C(OR!)4進行縮合反應，得到通式II的5'-脫氧-5-氟-胞苷衍生物，其中A的定義如權利要求1-3中任一項所述；然后，在非質子性溶劑中，通式II的5'-脫氧-5-氟-胞苷衍生物與 o通式IV R入cr^^^"的?；噭┻M行?；磻玫酵ㄊ絤的卡培他濱羥基衍生物，其中R為離去基團，為卣素、硝基苯氧基或丁 二酰亞胺氧基。
7、根據(jù)權利要求6所述的卡培他濱羥基衍生物的制備方法，其特 征是，所述的5'-脫氧-5-氟-胞苷與原碳酸四烴基酯C(OR!)4的縮合反應 所用溶劑為曱苯、苯、丙酮、四氫呋喃、乙腈、二氯曱烷、二氯乙烷 或其混合物；所述的酸性催化劑為對曱苯磺酸、氯化鋅、氯化錫或三氟化硼；反應溫度為-20。C 120。C; 5'-脫氧-5-氟-胞苷與原碳酸四烴基 酯C(OR!)4摩爾比例為1:1~1:10;所述的通式II的5'-脫氧-5-氟-胞苷衍生物與通式IVRA0/^^^的酰化試劑的?；磻?，其中通式IV的?；噭┻x 自以下三種所述的非質子性溶劑為二氯曱烷、乙腈、四氫呋喃、丙酮、N,N-二曱 基甲酰胺或其兩種或兩種以上的混合物；該?；磻玫膲A為碳酸 鉀、三乙胺或吡，定；反應溫度為-10。C 50。C;通式II的5'-脫氧-5-氟-胞苷衍生物與通式 IV?；噭┑哪柋壤秊?:1 1:3。
8、 一種如下通式I所示的5'-脫氧-5-氟-尿苦衍生物，其中R,選自含有1~4個碳原子的炫基。
9、 根據(jù)權利要求8所述的5'-脫氧-5-氟-尿苷衍生物，其特征是， 所述的&為含有1 ~ 4個碳原子的烷基。
10、 根據(jù)權利要求9所述的5'-脫氧-5-氟-尿苷衍生物，其特征是， 所述的R!為曱基、乙基、丙基或丁基。
11、 一種如下通式II所示的5'-脫氧-5-氟-胞苷衍生物:<formula>formula see original document page 6</formula>其中R,選自含有1-4個碳原子的烴基。
12、 根據(jù)權利要求11所述的5'-脫氧-5-氟-胞苷衍生物，其特征是， 所述的R,為含有1 ~ 4個碳原子的烷基。
13、 根據(jù)權利要求12所述的5'-脫氧-5-氟-胞苷衍生物，其特征是， 所述的&為曱基、乙基、丙基或丁基。
14、 權利要求1-3中任一項所述的卡培他濱羥基^f汙生物的用途，其 特征是，所述的卡培他濱羥基衍生物經(jīng)水解得到卡培他濱。
15、 根據(jù)權利要求14所述的用途，其特征是，所述水解反應所用 溶劑為曱醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃、乙腈、二曱亞砜、N，N-二曱基 甲酰胺、丙酮、水或其混合物；該水解反應在鹽酸、硫酸、磷酸或對 曱苯磺酸存在下，控制pH值為l-6進行卡培他濱羥基衍生物的水解， 而后使用碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化 鉀^5威性試劑調(diào)節(jié)pH值為7 11促使反應進行完全。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學領域，公開了一種結構式如右的卡培他濱羥基衍生物及其制備方法和在制備過程中的中間體，本發(fā)明還公開了所述卡培他濱羥基衍生物經(jīng)水解可以制得卡培他濱的用途。所述的卡培他濱羥基衍生物提供一種合適的保護基團，可以在較弱的酸性或堿性條件下經(jīng)水解將其保護基團脫去，得到卡培他濱。該步反應的工藝可控性強，粗品的純度高，不需要繁瑣的純化處理，所得到的卡培他濱即可以達到美國藥典的標準。
文檔編號C07H19/06GK101469008SQ20071017386
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月29日 優(yōu)先權日2007年12月29日
發(fā)明者何秀君, 朱富強, 洋 歐, 沈敬山, 蔣翔銳, 金 鄭, 陳偉銘 申請人:上海特化醫(yī)藥科技有限公司;中國科學院上海藥物研究所