專利名稱：一種三氟甲基苯乙酮化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種三氟曱基苯乙酮化合物的制備方法，尤其是一種以大 孔弱堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂作為固體堿、醋酸鈀為催化劑，在無有機(jī)膦配體和小分子有機(jī)胺或無機(jī)堿條件下，利用Hec暖應(yīng)由卣代芳烴與 乙烯醚化合物反應(yīng)制備三氟曱基苯乙酮化合物的制備方法。(二) 背景技術(shù)三氟曱基苯乙酮化合物是一類重要的藥物中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、 農(nóng)藥、化工等領(lǐng)域。當(dāng)前三氟曱基苯乙酮化合物的制備主要有1、三氟 曱基苯甲腈與碘曱烷的格氏反應(yīng)；2、三氟曱基苯曱酸經(jīng)酰氯化后，再與 碘甲烷的鎘試劑反應(yīng)；3、三氟曱基苯曱醛與重氮曱烷反應(yīng)；4、利用Heck 反應(yīng)，由卣代芳烴與乙烯醚化合物反應(yīng)制得。四種合成方法中，有的反應(yīng) 起始原料價格貴，來源困難，收率低，而且方法2用到的鎘試劑會增加廢 水的處理工作，方法3的重氮曱烷易爆且有劇毒，難以進(jìn)行大規(guī)才莫工業(yè)化 生產(chǎn)，方法4在Heck反應(yīng)中的有機(jī)胺回收尚需要解決。領(lǐng)域。由于Heck反應(yīng)中使用的有機(jī)胺難以回收，因此，在本發(fā)明中利用 大孔弱堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂固體堿替代有機(jī)胺，并且避免了使用 有機(jī)膦化合物作為反應(yīng)配體，提高了反應(yīng)的活性?？梢越鉀Q化學(xué)反應(yīng)過程 出現(xiàn)的污染問題。便于反應(yīng)操作和處理，易回收。是綠色化學(xué)合成技術(shù)的 一個重要發(fā)展方向，也是一種有應(yīng)用前景的的綠色合成技術(shù)。(三)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種制備工藝簡單、催化效果好，工藝路線新穎， 以大孔弱堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂作為堿，無膦配體存在下，利用Heck反應(yīng)高活性地制備三氟曱基苯乙酮化合物的新方法。 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種式(I )所示的三氟曱基苯乙酮化合物的制備方法，所述方法包 括以式(II )所示的三氟曱基卣代苯和式(III)所示的乙烯基醚類化合 物為原料，在非質(zhì)子極性溶劑中，在式(IV)所示的大孔弱堿性苯乙烯系 陰離子交換樹脂和醋酸鈀催化劑存在下，于50 ~ 15(TC下攪拌反應(yīng)1 ~ 50 小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)分離純化得三氟曱基苯乙酮化合物；<formula>formula see original document page 5</formula>!(II)(III)(IV)式(II )中，X為氯或溴；式(III)中，R,為C1 C4的烷基；式(IV)中，R2、 R3各自獨(dú)立為曱基或氫原子。n表示聚合物大分子鏈上所含重復(fù)單元數(shù)目的平均值，為衡量聚合物分子大小的指標(biāo),在本發(fā)明中為Styrene-DVB D3 01型樹脂。0下<formula>formula see original document page 5</formula>所述三氟曱基卣代苯、乙烯基醚類化合物、醋酸把催化劑、大孔弱堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂物質(zhì)的量之比為1: 1 5: 0.005 0.01: 1~2,
優(yōu)選為1: 2: 0.005: 1.5。所述大孔弱44性苯乙烯系陰離子交換樹脂可采用市購產(chǎn)品，本發(fā)明中 推薦為Styrene-DVB D301型樹脂中的下列之一Styrene-DVB(D301 R)、 Styrene-DVB(D301 T) 、 Styrene-DVB(D301 G) 、 Styrene-DVB(D392)、 Styrene畫DVB(D380)。所述非質(zhì)子極性溶劑為本領(lǐng)域常用的非質(zhì)子極性溶劑，本發(fā)明中優(yōu)選 為下列之一二曱基曱酰胺、二曱基亞砜、1-曱基吡咯烷酮。所述非質(zhì)子極性溶劑用量為10 100mLmL/mmol三氟曱基卣代苯。 所述分離純4b方法如下反應(yīng)液冷卻，加入一希鹽酸或,希石克酸至pH為 1 3,曱苯萃取，萃取液干燥、濃縮，柱層析分離，得所述三氟曱基苯乙 酮化合物。具體的，所述方法如下將三氟曱基卣代苯、乙烯基醚類化合物、醋 酸釔催化劑、大孔弱堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂、l-曱基吡咯烷酮，置 于三口燒瓶中，攪拌加熱，在IO(TC反應(yīng)15個小時，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻， 加入10。/。稀硫酸酸化至pH二3，用曱苯萃取，萃取液干燥，濃縮，柱層析 分離得三氟曱基苯乙酮化合物；所述三氟曱基卣代苯、乙烯基醚類化合物、 醋酸鈀催化劑、大孔弱堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂物質(zhì)的量之比為1: 2: 0.005: 1.5, 1-甲基吡咯烷酮用量為50mL/mmol三氟曱基卣代苯。本方法制備工藝新穎，成本低，易操作，產(chǎn)物純度高，樹脂可回收再生使用，對環(huán)境污染小。 具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍 并不僅限于此 實施例1:間三氟曱基苯乙酮的制備將間三氟曱基氯苯0.18克(1毫摩爾)，乙烯基丁醚0.5克(5毫摩爾)， 醋酸鈀0.0012克(0.005毫摩爾)，Styrene-DVB (D301 R)樹脂0.3克(1.5 毫摩爾)，二甲基亞砜10毫升，置于200毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在 IO(TC反應(yīng)1個小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入10%的稀鹽酸酸化至pH=3, 攪拌30分鐘，用曱苯(3x50毫升)萃取(即萃取3次，每次50mL，下 同)，萃取液干燥，濃縮，柱層析分離得產(chǎn)物0.095克，收率50%。沸點(diǎn)198~ 202。C，純度^98%， MS(m/z): 188(M+)。實施例2:間三氟曱基苯乙酮的制備將間三氟曱基溴苯0.22克(1毫摩爾)，乙烯基丁醚0.2克(2毫摩爾)， 醋酸鈀0.0012克(0.005毫摩爾),Styrene-DVB ( D301 R)樹脂0.4克(2 毫摩爾)，二曱基曱酰胺100毫升，置于200毫升三口燒瓶中，攪拌加熱， 在150。C反應(yīng)IO個小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入10%的稀鹽酸酸化至 pH=3,攪拌30分鐘，用曱苯(3x50毫升)萃取，萃取液干燥，濃縮， 柱層析分離得產(chǎn)物0.13克，收率70%。沸點(diǎn)198~202°C,純度^98%, MS(m/z): 188(M+)。實施例3:對三氟甲基苯乙酮的制備將對三氟曱基溴苯0.22克(1毫摩爾)，乙烯基丁醚0.2克(2毫摩爾)， 醋酸鈀0.0012克(0.005毫摩爾)，Styrene-DVB ( D301 R)樹脂0.3克(1.5 毫摩爾)，1-曱基吡咯烷酮50毫升，置于200毫升三口燒瓶中，攪拌加熱， 在50。C反應(yīng)50個小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入10%的稀鹽酸酸化至 pH=3，攪拌30分鐘，用曱苯(3x50毫升)萃取，萃取液干燥，濃縮， 柱層析分離得產(chǎn)物0.155克，收率80%。熔點(diǎn)30~32°C，純度^98%, MS(m/z): 188(M+)。實施例4:對三氟曱基苯乙酮的制備將對三氟曱基氯苯0.18克(1毫摩爾)，乙烯基丁醚0.5克(5毫摩爾), 醋酸鈀0.0022克(0.01毫摩爾),Styrene-DVB (D301 G)樹脂0.24克(1 毫摩爾)，1-曱基吡咯烷酮50毫升，置于200毫升三口燒瓶中，攪拌加熱， 在100。C反應(yīng)5個小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入10%的稀鹽酸酸化至 pH=3,攪拌30分鐘，用曱苯(3x50毫升)萃取，萃取液干燥，濃縮， 柱層析分離得產(chǎn)物0.095克，收率50%。熔點(diǎn)30~32°C,純度〇98%, MS(m/z): 188(M+)。實施例5:鄰三氟曱基苯乙酮的制備將鄰三氟曱基溴苯0.22克(1毫摩爾)，乙烯基丁醚0.2克(2摩爾), 醋酸鈀0.0012克(0.005毫摩爾),Sty腿-DVB ( D301 T)樹脂0.3克(1.5 毫摩爾)，二曱基亞砜50毫升，置于200毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在 IO(TC反應(yīng)15個小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入10。/。的稀鹽酸S吏化至pH二3， 攪拌30分鐘，用曱苯(3x50毫升)萃取，萃取液干燥，濃縮，柱層析分 離得產(chǎn)物0.17克，收率90%。沸點(diǎn)162~165°C,純度〇98%, MS(m/z): 188(M+)。實施例6:間三氟曱基苯乙酮的制備將間三氟甲基溴苯0.22克(1毫摩爾)，乙烯基丁醚0.5克(5毫摩爾), 醋酸鈀0.0012克(0.005毫摩爾)，Styrene-DVB (D301 R)樹脂0.3克(1.5毫摩爾)，二曱基亞砜20毫升，置于200毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在 100。C反應(yīng)15個小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入10。/o的稀鹽酸酸化至pH二3， 攪拌30分鐘，用曱苯(3x50毫升)萃取，萃取液干燥，濃縮，柱層析分 離得產(chǎn)物0.17克，收率92%。沸點(diǎn)198~202°C,純度^98%, MS(m/z): 188(M+)。實施例7:鄰三氟曱基苯乙酮的制備將鄰三氟曱基溴苯0.22克(1毫摩爾)，乙烯基乙醚18克(2毫摩爾)， 醋酸鈀0.0022克(0.01毫摩爾)，Styrene-DVB ( D301 G)樹脂0.36克(1.5 毫摩爾)，二曱基亞砜10毫升，置于50毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在 IO(TC反應(yīng)15個小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入10%的稀硫酸酸化至pH=3, 攪拌30分鐘，用曱苯(3x50毫升)萃取，萃取液干燥，濃縮，柱層析分 離得產(chǎn)物0.17克，收率88%。沸點(diǎn)162~165°C,純度^98%, MS(m/z): 18寧+)。實施例8:對三氟曱基苯乙酮的制備將對三氟曱基溴苯0.22克(1毫摩爾)，乙烯基乙醚0.2克(2毫摩爾), 醋酸鈀0.0022克(0.01毫摩爾)，Styrene-DVB (D301 G)樹脂0.36克(1.5 毫摩爾)，二曱基亞砜10毫升，置于500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在 100。C反應(yīng)15個小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入10。/。的稀硫酸酸化至pH-3， 攪拌30分鐘，用曱苯(3x50毫升)萃取，萃取液干燥，濃縮，柱層析分 離得產(chǎn)物0.13克，收率70%。熔點(diǎn)30~32°C,純度^98%, MS(m/z): 188(M+)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的三氟甲基苯乙酮化合物的制備方法，其特征在于所述方法包括以式(II)所示的三氟甲基鹵代苯和式(III)所示的乙烯基醚類化合物為原料，在非質(zhì)子極性溶劑中，在式(IV)所示的大孔弱堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂和醋酸鈀催化劑存在下，于50～150℃下攪拌反應(yīng)1～50小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)分離純化得三氟甲基苯乙酮化合物；式(II)中，X為氯或溴；式(III)中，R1為C1～C4的烷基；式(IV)中，R2、R3各自獨(dú)立為甲基或氫原子。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述三氟曱基卣代苯、乙烯基 醚類化合物、醋酸把催化劑、大孔弱堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂物 質(zhì)的量之比為1: 1 5: 0.005-0.01: 1~2。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述三氟曱基卣代苯、乙烯基 醚類化合物、醋酸鈀催化劑、大孔弱堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂物 質(zhì)的量之比為1: 2: 0.005: 1.5。
4. 如權(quán)利要求1 3之一所述的方法，其特征在于所述大孔弱堿性苯乙烯 系陰離子交換樹脂為下列之一 Styrene-DVB(D301 R)、 Styrene畫DVB(D301 T)、 Styrene-DVB(D301 G)、 Styrene-DVB(D392)、 Styrene-DVB(D380)。
5. 如權(quán)利要求1~3之一所述的方法，其特征在于所述非質(zhì)子極性溶劑為 下列之一二曱基甲酰胺、二曱基亞砜、1-曱基吡咯烷酮。
6. 如權(quán)利要求1 3之一所述的方法，其特征在于所述非質(zhì)子極性溶劑用 量為10 100mL/mmol三氟曱基卣代苯。
7. 如權(quán)利要求1 3之一所述的方法，其特征在于所述分離純化方法如下 反應(yīng)液冷卻，加入稀鹽酸或稀硫酸至pH為1 3,曱苯萃取，萃取液干 燥、濃縮，柱層析分離，得所述三氟甲基苯乙酮化合物。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下將三氟曱基囟 代苯、乙烯基醚類化合物、醋酸鈀催化劑、大孔弱堿性苯乙烯系陰離 子交換樹脂、l-曱基吡咯烷酮，置于三口燒瓶中，攪拌加熱，在100。C 反應(yīng)15個小時，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入10%稀硫酸酸化至pH=3， 用曱苯萃取，萃取液干燥，濃縮，柱層析分離得三氟曱基苯乙酮化合 物；所述三氟甲基卣代苯、乙烯基醚類化合物、醋酸鈀催化劑、大孔 弱堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂物質(zhì)的量之比為1: 2: 0.005: 1.5, 1-曱基吡咯烷酮用量為50mL/mmol三氟曱基卣代苯。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種式(I)所示的三氟甲基苯乙酮化合物的制備方法，所述方法包括以式(II)所示的三氟甲基鹵代苯和式(III)所示的乙烯基醚類化合物為原料，在非質(zhì)子極性溶劑中，在式(IV)所示的大孔弱堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂和醋酸鈀催化劑存在下，于50～150℃下攪拌反應(yīng)1～50小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)分離純化得三氟甲基苯乙酮化合物；本方法制備工藝新穎，成本低，易操作，樹脂可回收利用，不使用有機(jī)膦配體和小分子有機(jī)胺或無機(jī)堿，對環(huán)境污染小。
文檔編號C07C49/80GK101161621SQ200710156850
公開日2008年4月16日 申請日期2007年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月15日
發(fā)明者吳香梅, 忱 沈, 勤 王, 王菊華, 文 裴 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)