專利名稱：一種-4-三氟甲基-3-酮甾體化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種4-三氟甲基-3-酮甾體化合物及其合成，包括雄甾、孕甾或螺甾化合物。
在甾體分子中引入氟原子、三氟甲基可顯著改變?cè)心阁w分子的生物活性及其生物活性強(qiáng)度。如氟代可的松的活性是可的松的10-12倍[J Fried and E.F.Sabo，J.Am.Chem.Soc.，1954，76，1455]。因此在甾體分子中引入氟原子或三氟甲基是尋找新的甾體藥物的一個(gè)重要途徑。但是目前尚缺乏有效地合成三氟甲基甾體的方法。尤其缺乏在甾體骨架上直接引入三氟甲基的方法。雖然CF3I和甾體的光反應(yīng)可以用于三氟甲基甾體化合物的合成，但反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、操作困難、反應(yīng)收率低(轉(zhuǎn)化率32-42％)[A.F.Pascual and M.E.Wolff J.Med.Chem.，1971，14，164；G.H.Rasmusson et al J.Org.Chem.，1975，40，672]。甾體-4-烯-3-酮為常見的甾體化合物，它們經(jīng)加溴(碘)和脫溴化氫(或氯化氫)反應(yīng)即可得到4-溴代(或碘代)甾體-4-烯-3-酮化合物(D.N.Kirk，etal，J.Chem.Soc.，1956，627)在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下鹵素被三氟甲基取代即獲得4-三氟甲基甾體-4-烯-3-酮化合物。它們可用于合成和篩選新型的甾體藥物。
本發(fā)明的目的是提供一類4-三氟甲基甾體-3-酮化合物。
本發(fā)明提供的4-三氟甲基甾體-3-酮化合物具有如下分子通式
其中R1＝H或CH3，R2＝H或O，R3＝H、CH3或C2H5，R4＝OH、CH3CO、CH3COO、CONR7R8或C1-10的烷基，R5＝H、CH3或CH3COO，R4和R5＝O、OCH2CH2O或
，R6＝H或CH3，R5和R6＝O，R7或R8＝H、C1-10的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)，R7和R8＝(CH2)n，n＝1-6，
或
其可以是4-烯、1、4-二烯或4、6-二烯的雄甾、孕甾或螺甾化合物。如4-三氟甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮、4-三氟甲基-17β-羥基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯、4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，11，17-三酮、4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺、4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4-烯-3，17-二酮、4-三氟甲基-13-乙基雄甾-1，4-烯-3，17-二酮、4-三氟甲基-17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮、4-三氟甲基-16α，17α-環(huán)氧孕甾-4-烯-3-酮、4-三氟甲基-17β-羥基-16α-甲基孕甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯、17β-羥基-4-三氟甲基孕甾-4-烯-3-酮-21-羥酸內(nèi)酯、4-三氟甲基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮-、4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酰胺、4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮、4-三氟甲基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮、4-三氟甲基雌甾-1，4-二烯-3，17-二酮、4-三氟甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮、4-三氟甲基-N-叔丁基雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-甲酰胺、4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-甲酰胺、4-三氟甲基-N-異丙基雌甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酰胺、(25R)-4-三氟甲基螺甾-4-烯-3-酮等。
本發(fā)明還提供了一種簡(jiǎn)便高效制備上述4-三氟甲基-3-酮甾體化合物的方法，即以分子式為
的甾體化合物原料，其中R1＝H、CH3，R2＝H或O，R3＝H、CH3或C2H5，R4＝OH、CH3CO、CH3COO、CONR7R8或C1-10的烷基，R5＝H、CH3或CH3COO，R4和R5＝O、OCH2CH2O或
，R6＝H或CH3，R5和R6＝O，R7或R8＝H、C1-10的烷基或環(huán)烷基，R7和R8＝(CH2)n，n＝1-6，
。在溶劑中，以CuI或Cu粉為催化劑，將4-溴(或碘)-3-酮-4-烯-甾體與三氟甲基化試劑反應(yīng)，由于三氟甲基化試劑能與烯鹵、芳香鹵和烯丙基鹵反應(yīng)生成相應(yīng)的三氟甲基化產(chǎn)物，因此得產(chǎn)物4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾體，產(chǎn)率良好(得率為70～93％)。反應(yīng)式如下所示
a三氟甲基化試劑，CuI或Cu粉，溶劑，40-80℃.R＝C2H5，CH3，Hb苯或二氧六環(huán)、四氯苯醌。c叔丁醇，二氯二腈基苯醌。其中溶劑是乙醚、石油醚、苯、四氯化碳、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。推薦溶劑為六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。4-溴(或碘)甾-4-烯-3-酮、CuI或Cu粉和三氟甲基化試劑的克分子比為1∶0.1-5∶1-5，反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)。在本發(fā)明的方法中加熱是有利于反應(yīng)的進(jìn)行，而反應(yīng)溫度又取決于反應(yīng)物和溶劑，本反應(yīng)的反應(yīng)溫度通?？刂圃?0-120℃，推薦反應(yīng)溫度為40-80℃。
4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾體在叔丁醇溶劑中與二氯二腈基苯醌加熱反應(yīng)生成4-三氟甲基-3-酮-1，4-二烯甾體，其中4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾體和二氯二腈基苯醌反應(yīng)的克分子比1∶1-5，在叔丁醇溶劑中加熱反應(yīng)時(shí)間為2-8小時(shí)。
4-三氟甲基-3-酮斗烯甾體在苯或二氧六環(huán)溶劑中與四氯苯醌加熱反應(yīng)生成4-三氟甲基-3-酮-4，6-二烯甾體化合物。其中4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾體和四氯苯醌反應(yīng)的克分子比1∶1-5，在苯或二氧六環(huán)溶劑中加熱反應(yīng)時(shí)間為2-15小時(shí)。
本發(fā)明的方法中，關(guān)鍵在于三氟甲基化反應(yīng)，本發(fā)明所用的三氟甲基化試劑可以以通式表示，即X(CF2CF2O)m(CF2)kCO2Y，其中X＝Cl、Br、I或FO2S，Y＝H、CH3、C2H5或K，m＝0或1，k＝1或2。如FO2SCF2CO2CH3，F(xiàn)O2SCF2CO2C2H5、FO2SCF2CF2OCF2CO2CH3、FO2SCF2CF2OCF2CO2K、FO2SCF2CF2OCF2CF2CO2CH3、XCF2CO2CH3、XCF2CO2C2H5、XCF2CO2K等。
綜上所述，本發(fā)明的三氟甲基甾體化合物可望具有一定生物活性，并且成為潛在的藥物。本發(fā)明涉及的合成方法方法反應(yīng)步驟簡(jiǎn)短，操作方便，產(chǎn)率良好。所需的三氟甲基化試劑易于制備。
下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容實(shí)施例I取化合物4-溴膽甾-4-烯-3-酮(200mg，0.43mmol)，Cu粉或CuI(0.05-2mmol)，F(xiàn)O2SCF2CO2Me或FO2SCF2CF2OCF2CO2K或BrCF2CO2CH3(0.2-2mmol)，在苯或乙腈或DMF溶劑(20ml)中，在N2下60-80℃反應(yīng)4-8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用乙醚稀釋，用硅澡土濾去固體，濾液倒入50ml水中分出有機(jī)層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4干燥后，減壓蒸去溶劑，初產(chǎn)物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯50/1)后，得白色固體4-三氟甲基膽甾-4-烯-3-酮176mg，得率為90％。m.p.111.0～112.0℃.IR(KBr pellet)2980，2800，2690，1600，1468，1370，1346，1160，1124cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.71(s，3H，C18-H)，0.85(d，J＝6.85，Hz，3H，C26-H或C27-H)，0.86(d，J＝6.85，Hz，3H，C26-H或C27-H)，0.91(d，J＝6.49Hz，3H，C21-H)，1.25(s，C19-H)，3.30(d，br，J＝14.69Hz，1H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.7(s)ppm.MS m/z453(M++1，25.62)，452(M+，17.27)，437(M+-CH3，7.667)，383(M+-CF3，12.35)，367(7.14)，339(8.88)，297(31.25)，260(64.29)，247(334.44)，192(61.29)，95(66.47)，69(47.91)，43(100).元素分析C28H43OF3計(jì)算值C74.30，H9.57實(shí)測(cè)值C74.59，H9.97.實(shí)施例2取化合物4-溴雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.50mmol)，CuI(0.05-2mmol)，F(xiàn)O2SCF2CO2C2H5(0.3-2.5mmol)，在N，N-二甲基乙酰胺(DMA)溶劑(20ml)中，在N2下50-75℃反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用乙醚稀釋，用硅澡土濾去固體，濾液倒入40ml水中分出有機(jī)層，水層再用乙醚萃取(30m×3)，合并有機(jī)相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4干燥后，減壓蒸去溶劑，初產(chǎn)物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯50/1)后，得白色固體4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮.得率為81％。m.p.150.0～151.0℃.IR(KBr pellet)3000，1750，1600，1350，1160，1120cm-1.1HNMR(300MHz、CDCl3)δ0.93，(s，3H，C18-H)，1.29(s，C19-H)，3.12(d，br，J＝14.82Hz，1H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.7(s)ppm.MS m/z355(M++1，7.22)，354(M+，30.31)，339(M+-CH3，7.72)，310-16.16)，285(M+-CF3，25.44)，268(15.88)，241(17.87)，192(100)，107(78.92)，69(17.69).元素分析C20H25O2F3計(jì)算值C67.78，H7.11實(shí)測(cè)值C67.54，H7.37.實(shí)施例3取化合物4-溴孕甾-4-烯-3，21-二酮(0.50mmol)，Cu粉(1mmol)，F(xiàn)O2SCF2CF2OCF2CO2CH3(2mmol)，在六甲基磷酰胺(HMPA)溶劑(20ml)中，在N2下90-110℃反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用乙醚稀釋，用硅澡土濾去固體，濾液倒入50ml水中分出有機(jī)層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4干燥后，減壓蒸去溶劑，初產(chǎn)物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯5/1)后，得白色固體4-三氟甲基孕甾-4-烯-3，21-二酮。得率為74％m.p.124.5～125.5℃.IR(KBr pellet)2950，2800，1700，1600，1460，1364，1120cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.68(s，3H，C18-H，1.26(s，C19-H)，2.21(s，C21-H)，3.05(d，br，J＝14.65Hz，1H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.3(s)ppm.MS m/z382(M+，5.97)，367(M+-Me，10.78)，364(4.26)，339(4.29)，192(49.85)，190(59.01)，173(27.37)，147(64.39)，133(37.37)，43(100).元素分析C22H29O2F3計(jì)算值C69.09，H7.64實(shí)測(cè)值C69.00，H8.11.實(shí)施例4
取17-羥基-4-溴孕甾-4-烯-3-酮-21-羧酸內(nèi)酯(0.40mmol)，Cu粉(2mmol)，BrCF2CO2K(0.2.mmol)，在六甲基磷酰胺(HMPA)溶劑(20ml)中，在N2下40-60℃反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用乙醚稀釋，用硅澡土濾去固體，濾液倒入50ml水中分出有機(jī)層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4干燥后，減壓蒸去溶劑，初產(chǎn)物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯5/1)后，得固體17-羥基-4-三氟甲基孕甾-4-烯-3-酮-21-羧酸內(nèi)酯.得率為70％。m.p.124.0～125.0℃.IR(KBr pellet)2900，1770，1700，1638，1600，1340，1180，1120cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.00，s，C18-H)，1.28(s，C19-H)，2.21(s，C21-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)-21.3(s)ppm.MS m/z410(M+，5.10)，341(M+-CF3，3.95)，337(7.90)，310(6.96)，219(12.31)，203(30.74)，149(15.35)，134(100)，55(64.44).高分辨質(zhì)譜C22H29O2F3計(jì)算值410.2069實(shí)測(cè)值410.2082.實(shí)施例5取4-溴螺甾-4-烯-3-酮(0.60mm.)，CuI(0.06mm.)，ClCF2CO2K(2.mmol)，在二甲基亞砜溶劑(30ml)中，在N2下100-120℃反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用乙醚稀釋，用硅澡土濾去固體，濾液倒入60ml水中分出有機(jī)層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4干燥后，減壓蒸去溶劑，初產(chǎn)物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯50/1)后，得固體4-三氟甲基螺甾-4-烯-3-酮。得率為71％。m.p.218.0～219.0℃.IR(KBr pellet)2900，1780，1600，1456，1346，1120，1056，980cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79(s，3H，C18-H)，0.83(d，J＝7Hz，3H，C21-H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H，C26-H)，1.27(s，3H，C19-H)，2.40～2.48(m，2H)，3.05(d，br，J＝14.85Hz，1H)，3.35～3.50(m，2H)，4，42(dd，J＝14，72，7.48Hz，1H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.6(s)ppm.MS m/z382(M+，1.2)，450(0.86)，421(4.21)，411(M+-CF3，6.74)，408(10.56)，366(18.95)，366(18.95)，351(6.44)，337(25.76)，139(100)，69(37.38).元素分析C28H39O3F3計(jì)算值C69.97，H8.18實(shí)測(cè)值C69.47，H8.27.實(shí)施例6取4-溴雄甾-4-烯-3，17-二酮0.80mmol)，Cu粉(4mmol)，無水KF(2mmol)，ClCF2CO2CH3(2.mmol)，在四氯化碳溶劑(40ml)中，在N2下70-80℃反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用乙醚稀釋，用硅澡土濾去固體，濾液倒入40ml水中分出有機(jī)層，水層再用乙醚萃取(40ml×3)，合并有機(jī)相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4干燥后，減壓蒸去溶劑，初產(chǎn)物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯5/1)后，得固體4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮。得率為82％。數(shù)據(jù)與實(shí)施例2相同。實(shí)施例7取N-叔丁基-4-溴雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酰胺(0.20mmol)，Cu粉(0.2mmol)，F(xiàn)O2SCF2CF2OCF2CF2CO2CH3(1.mmol)，在六甲基磷酰胺(HMPA)溶劑(30ml)中，在N2下80-100℃反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用乙醚稀釋，用硅澡土濾去固體，濾液倒入40ml水中分出有機(jī)層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4干燥后，減壓蒸去溶劑，初產(chǎn)物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯4/1)后，得固體N-(叔丁基)-4-三氟甲基-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酰胺。得率為91％。m.p.158.0～159.0℃.IR(KBr pellet)3499(br，N-H)，2900，1680(br)，1590，1510，1450，1360，1260，1230，1120cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74(s，3H，C18-H)，1.26(s，3H，C19-H)，1.35(s，9H，t-Bu)，5.08(s，NH)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-20.8(s)ppm.MS m/z439(M+，30.73)，424(M+-CH3，11.6)，404(22.75)，384(11.05)，368(7.5)，339(7.95)，248(19.67)，149(51.94)，69(63.88)，57(100).元素分析C25H36O2NF3計(jì)算值C68.31，H8.25，N3.19.
實(shí)測(cè)值C68.22，H8.31，N2.98.實(shí)施例8取4-碘-13-乙基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.55mmol)，Cu粉(1mmol)，BrCF2CO2C2H5(2.mmol)，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶劑(30ml)中，在N2下50-80℃反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用乙醚稀釋，用硅澡土濾去固體，濾液倒入40ml水中分出有機(jī)層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4干燥后，減壓蒸去溶劑，初產(chǎn)物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯5/1)后，得固體4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4-烯-3，17-二酮。得率為93％。IR(KBr pellet)3000，1750，1600，1346，1160，1120cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(t，3H，J＝8.0Hz，C18-CH3)，1.29(s，3H，C19-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.8(s)ppm.MS m/z368(M+，42.7)，353(M+-CH3，11.5)，324(17.2)，299(M+-CF3，28.4)，270(16.7)，194(100)。元素分析C21H27O2F3計(jì)算值C68.46，H7.38.
實(shí)測(cè)值C68.14，H7.20實(shí)施例9取4-碘-13-乙基-17β-羥基-17α-甲基雄甾-4-烯-3酮(0.5mmol)，Cu粉(1mmol)，ClCF2CO2C2H5(2mmol)，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶劑(30ml)中，在N2下60-100℃反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用乙醚稀釋，用硅澡土濾去固體，濾液倒入50ml水中分出有機(jī)層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4干燥后，減壓蒸去溶劑，初產(chǎn)物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯3/1)后，得固體4-三氟甲基-13-乙基-17β-羥基-17α-甲基雄甾-4-烯-3酮。得率為83％。IR(KBr pellet)3300(br)，1690，1600，1340，1120cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(t，3H，J＝8.0Hz，C18-CH3)，1.29(s，3H，C19-H)，1.40(s，3H，C20-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-20.6(s)ppm.MS m/z384(M+，17.6)，369(M+-CH3，4.5)，366(M+-H2O，19.2)，297(43.5)，194(100)。元素分析C22H31O2F3計(jì)算值C68.73，H8.13.
實(shí)測(cè)值C69.00，H8.03.實(shí)施例10取4-碘-N-異丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺(0.3mmol)，Cu粉(1mmol)，F(xiàn)O2SCF2CF2OCF2CO2CH3(2.mmol)，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶劑(30ml)中，在N2下80-100℃反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用乙醚稀釋，用硅澡土濾去固體，濾液倒入50ml水中分出有機(jī)層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4干燥后，減壓蒸去溶劑，初產(chǎn)物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯5/1)后，得固體4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺.得率為83％。IR(KBr pellet)3500(br，N-H)，2900，1680，1594，1510，1455，1356，1260cm-1。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(s，3H，C18-H)，1.26(s，3H，C19-H)，1.36(d，6H，J＝6.0Hz，(CH3)2CH-)，4.50(q，1H，J＝6.1Hz，(CH3)2CH-N)，5.09(s，N-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-20.9(s)ppm。MS m/z425(M+，42.6)，410(M+-CH3，15.3)，390(20.7)，38(12.0)，366(7.6)，337(8.0)，43(100).元素分析C24H34O2NF3計(jì)算值C67.74，H8.05，N3.29.
實(shí)測(cè)值C67.68，H7.96，N3.32.實(shí)施例11取4-碘-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮(0.6mmol)，Cu粉(0.6mmol)，F(xiàn)O2SCF2CF2OCF2CO2CH3(3.0mmol)，在乙酮或丙酮溶劑(30ml)中，在N2下70-80℃反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用乙醚稀釋，用硅澡土濾去固體，濾液倒入50ml水中分出有機(jī)層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4干燥后，減壓蒸去溶劑，初產(chǎn)物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯2/1)后，得固體4-三氟甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮。得率為78％。IR(KBr pellet)3300(br，OH)，2900，1680，1600，1110，1040cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(s，3H，C18-H)，1.28(s，3H，C19-H)，4.62(t，J＝4.5Hz，C17-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)(-21.8(s)ppm.MS m/z356(M+，16.4)，341(M+-CH3，23.2)，338(M+-H2O，8.6)，294(78.5)，192(100)。元素分析C20H27O2F3計(jì)算值C67.40，H7.63.
實(shí)測(cè)值C67.62，H7.80.實(shí)施例12取4-溴-17β-羥基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯(0.2mmol)，Cu粉(0.3mmol)，F(xiàn)O2SCF2CF2OCF2CO2K(1mmol)，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶劑(30ml)中，在N2下80℃反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用乙醚稀釋，用硅澡土濾去固體，濾液倒入50ml水中分出有機(jī)層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4干燥后，減壓蒸去溶劑，初產(chǎn)物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯3/1)后，得固體4-三氟甲基-17β-羥基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯。得率為70％。IR(KBr pellet)2950，1750，1680，1600，1340，1110cm-1。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(s，3H，C18-H)，1.29(s，3H，C19-H)，1.40(s，3H，C20-H)，2.04(s，3H，CH3CO)ppm19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.8(s)ppm.MS m/z412(M-，13.4)，397(M+-CH3，4.0)，352(M+-HOAc，24.2)，283(32.0)，197(100).元素分析C23H31O3F3計(jì)算值C66.97，H7.57.
實(shí)測(cè)值C66.60，H7.46.實(shí)施例13取4-溴雄甾-4-烯-3，11，17-三酮(0.6mmol)，CuI(0.6mmol)，F(xiàn)O2SCF2CF2OCF2CF2CO2CH3(3.mmol)，在N，N-二甲基甲酰胺DMF溶劑(30ml)中，在N2下100℃反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物用乙醚稀釋，用硅澡土濾去固體，濾液倒入50ml水中分出有機(jī)層，水層再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，用水洗滌三次。乙醚層用無水MgSO4干燥后，減壓蒸去溶劑，初產(chǎn)物用快速柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯3/1)后，得固體4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，11，17-三酮。得率為82％。IR(KBr pellet)3000，1750，1600，1340，1160，1120cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(s，3H，C18-H)，1.30(s，3H，C19-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-22.0(s)ppm.MS m/z368(M+，32.4)，353(M+-CH3，11.4)，324(23.6)，366(M+-CF3，28.7)，282(23.4)，204(100)。元素分析C20H23O3F3計(jì)算值C65.21，H6.29.
實(shí)測(cè)值C65.36，H5.90.實(shí)施例14反應(yīng)條件同實(shí)施例13，從4-溴-17β-羥基-17α-甲基雄甾-3-酮得到。4-三氟甲基-17β-羥基-17α-甲基雄甾-3-酮。得率為75％。μ為75％。IR(KBr pellet)3300(br)，1680，1600，1320，1120cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(s，3H，C18-H)，1.30(s，3H，C19-H)，1.39(s，3H，C20-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.0(s)ppm.MSm/z356(M+，17.8)，355(M+-1，26.3)，338(M+-H2O，36.5)，310(76.4)，270(90)，107(100).元素分析C20H27O2F3計(jì)算值C67.40，H7.63.
實(shí)測(cè)值C67.02，H7.70.實(shí)施例15反應(yīng)條件同實(shí)施例12，從4-溴-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮得4-三氟甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮。得率為87％。IR(KBr pellet)3300(br，-OH)，2800，1686，1600，1106，1050cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(s，3H，C18-H)，1.30(s，3H，C19-H)，4.62(t，1H，J＝8.5Hz，C17-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.0(s)ppm.MS m/z343(M++1，16.4)，342(M+，4.6)，324(M+-H2O，18.0)，297(65.4)，271(82.0)，107(100)。元素分析C19H25O2F3計(jì)算值C66.65，H7.36.
實(shí)測(cè)值C66.90，H7.30.實(shí)施例16反應(yīng)條件同實(shí)施例2，從4-溴-16α，17α-環(huán)氧孕甾-4-烯-3-酮得產(chǎn)物4-三氟甲基-16α，17α-環(huán)氧孕甾-4-烯-3-酮，得率為58％。IR(KBr pellet)3000，2900，1760，1700，1600，1440，1116cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.70(s，3H，C18-H)，1.26(s，3H，C19-H)，2.22(s，3H，C21-H)，4.0(d，J＝4.0Hz，C16-H)ppm.，19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-20.8(s)ppm.MS m/z396(M+，26.3)，381(M+-CH3，6.32)，378(M+-H2O，28.9)，327(M+-CF3，5.42)，284(17.4)，197(100).元素分析C22H27O3F3計(jì)算值C66.65，H6.86.
實(shí)測(cè)值C66.98，H6.66.實(shí)施例17反應(yīng)條件同實(shí)施例3，從4-溴-17β-羥基-16α-甲基孕甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯得到4-三氟甲基-17β-羥基-16α-甲基孕甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯。得率為85％。IR(KBr pellet)2950，2800，1760，1700，1600，1460，1120cm-1。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.70(s，3H，C18-H)，1.08(d，3H，J＝6.0Hz，C16-CH3)，1.26(s，3H，C19-H)，2.13(s，3H，CH3COO-)，2.21(s，3H，C21-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21.6(s)ppm。MS m/z454(M+，22.4)，439(M+-CH3，5.6)，394(M+-H2O，84.0)，325(43.6)，147(100)。元素分析C25H33O4F3計(jì)算值C66.06，H7.32.
實(shí)測(cè)值C66.31，H7.40.實(shí)施例18取4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.1mmol)，四氯苯醌(0.5mmol)，在二氧六環(huán)(20ml)溶劑中，加熱回流2小時(shí)，過濾，濾液減壓蒸除溶劑后，固體用CH2Cl2溶解后，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機(jī)相干燥后，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產(chǎn)物4-三氟甲基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮，得率為85％。IR(KBr pellet)2900，1750，1660，1600，1270，1160，1110cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(s，3H，C18-H)，1.30(s，3H，C19-H)，6.31(d，J＝11Hz，1H，C6-H)，6.71(d，J＝11Hz￡1H，C7-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-22.6(s)ppm.MS m/z352(M+，40.6)，337(M+-CH3，10.0)，308(26.6)，283(M+-CF3，35.3)，266(18.0)，190(100)。元素分析C20H23O2F3計(jì)算值C68.17，H6.58.
實(shí)測(cè)值C68.07，H6.46.實(shí)施例19取4-三氟甲基-N-叔丁基-雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺(1mmol)，四氯苯醌(0.8mmol)，在苯(30ml)溶劑中，加熱回流15小時(shí)，過濾，濾液減壓蒸除溶劑后，固體用CH2Cl2溶解后，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機(jī)相干燥后，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產(chǎn)物4-三氟甲基-N-叔丁基雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-甲酰胺，得率為75％。IR(KBr pdlet)3450(br，N-H)，2900，1680，1580，1260，1180，1120cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74(s，3H，C18-H)，1.30(s，3H，C19-H)，1.35(s，9H，t-Bu)，6.31(d，J＝11Hz，1H，C6-H)，6.71(d，J＝11Hz，1H，C7-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-23.5(s)ppm。MS m/z437(M+，52.0)，422(M+-CH3，23.5)，402(27.0)，384(10.5)，346(23.8)，57(100).元素分析C25H34O2NF3計(jì)算值C68.63，H7.83，N3.20.
實(shí)測(cè)值C68.70，H7.90，N3.35.實(shí)施例20取4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.5mmol)，四氯苯醌(2mmol)，在苯(30ml)溶劑中，加熱回流10小時(shí)，過濾，濾液減壓蒸除溶劑后，固體用CH2Cl2溶解后，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機(jī)相干燥后，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產(chǎn)物4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮，得率為90％。IR(KBr pellet)3000，1750，1580，1340，1160，1110cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(t，J＝8.0Hz，3H，C18-CH3)，1.28(s，3H，C19-H)，6.30(d，J＝11Hz，C6-H)，6.71(d，J＝11Hz，C7-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-24.0(s)ppm.MS m/z366(M+，28.2)，351(M+-CH3，7.4)，337(M+-Et，4.4)，297(M+-CF3，32.5)，194(100).元素分析C21H25O2F3計(jì)算值C68.83，H6.88.
實(shí)測(cè)值C69.10，H7.02.實(shí)施例21取4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺(0.4mmol)，四氯苯醌(1.2mmol)，在二氧六環(huán)(30ml)溶劑中，加熱回流12小時(shí)，過濾，濾液減壓蒸除溶劑后，固體用CH2Cl2溶解后，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機(jī)相干燥后，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產(chǎn)物4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-甲酰胺，得率為85％。IR(KBr pellet)3500(br)，2900，1690，1600，1340，1160cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(s，3H，C18-H)，1.28(s，3H，C19-H)1.35(d，6H，J＝6.0Hz，(CH3)2CH)，4.50(q，J＝6.0Hz￡1H，(CH3)2CH-N)，5.10(s，N-H)，6.30(d，J＝11Hz，1H，C6-H)，6.71(d，J＝11Hz，1H，C7-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-24.8(s)ppm。MS m/z423(M+，62.3)，408(M+-CH3，14.2)，388(2.10)，365(18.0)，337(21.5)，43(100)。元素分析C24H32O2NF3計(jì)算值C28.06，H；7.16，N3.31.
實(shí)測(cè)值C27.98，H7.40，N3.11.實(shí)施例22取4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.1mmol)，二氯二腈基苯醌(0.5mmol)，在叔丁醇(20ml)溶劑中，加熱回流2小時(shí)，過濾，濾液減壓液和水洗滌，有機(jī)相干燥后，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產(chǎn)物4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-甲酰胺，得率為85％。IR(KBr pellet)3500(br)，2900，1690，1600，1340，1160cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(s，C18-H)，1.28(s，C19-H)1.35(d，J＝6.0Hz，(CH3)2CH)，4.50(q，J＝6.0Hz，(CH3)2CH-N)，5.10(s，N-H)，6.30(d，J＝11Hz，C6-H)，6.71(d，J＝11Hz，C7-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-24.8(s)ppm。MS m/z423(M+，62.3)，408(M+-CH3，14.2)，388(2.10)，365(18.0)，337(21.5)，43(100)。元素分析C24H32O2NF3計(jì)算值C28.06，H7.16，N3.31.
實(shí)測(cè)值C27.98，H7.40，N3.11.實(shí)施例23取4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.1mmol)，二氯二腈基苯醌(0.5mmol)，在叔丁醇(20ml)溶劑中，加熱回流2小時(shí)，過濾，濾液減壓蒸除溶劑后，固體用EtOAc溶解后，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機(jī)相干燥后，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產(chǎn)物4-三氧甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，得率為82％。IR(KBr pellet)3000，1750，1600，1596，1340，1110cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(s，C18-H)，1.48(s，C19-H)，6.40(d，J＝10Hz，C2-H)，7.54(d，J＝10Hz，C1-H)ppm.19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-25.0(s)ppm.MS m/z352(M+，72.5)，337(M+-CH3，8.5)，307(18.0)，283(M+-CF3，32.6)，190(100)。元素分析C20H23O2F3計(jì)算值C68.17，H6.58.
實(shí)測(cè)值C68.39，H6.34.實(shí)施例24取4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.4mmol)，二氯二腈基苯醌(1mmol)，在叔丁醇(30ml)溶劑中，加熱回流4小時(shí)，過濾，濾液減壓蒸除溶劑后，固體用EtOAc溶解后，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機(jī)相干燥后，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產(chǎn)物4-三氟甲基雌甾-1，4-二烯-3，17-二酮，得率為77％。IR(KBr pellet)2810，1740，1660，1600，1100，1020cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(s，C18-H)，6.38(d，J＝10Hz，C2-H)，7.48(dd，J＝10，5.2Hz，C1-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-24.2(s)ppm.MS m/z339(M++1，32.0)，338(M+，86.4)，320(23.4)，269(92.0)107(100)。元素分析C19H21O2F3計(jì)算值C67.44，H6.26.
實(shí)測(cè)值C67.40，H6.28.實(shí)施例25取4-三氟甲基-N-叔丁基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺(0.5mmol)，二氯二腈基苯醌(0.4mmol)。在叔丁醇(30ml)溶劑中，加熱回流8小時(shí)，過濾，濾液減壓蒸除溶劑后。固體用EtOAc溶解后，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機(jī)相干燥后，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產(chǎn)物4-三氟甲基-N-叔丁基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酰胺，得率為71％。IR(KBr pellet)3500(br，N-H)，2900，1680(br)，1590，1500，1440，1230，1120cm-1。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.74(s，C18-H)，1.35(s，t-Bu)1.90(s，C19-H)，6.66(dd，J＝4.0，2.0Hz，C2-H)，7.70(d，J＝10Hz，C1-Hppm19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-24.6(s)ppm.MS m/z437(M+，42.7)，422(M+-CH3，16.6).402；24.6)，382(10.5)，246(22.0)，57(100).元素分析C25H34O2NF3計(jì)算值C68.63.H7.83，N3.20.
實(shí)測(cè)值C68.40.H7.51，N3.10.實(shí)施例26取4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4-烯-3，17-二酮(1mmol)，二氯二腈基苯醌(4mmol)，在叔丁醇(30ml)溶劑中，加熱回流3小時(shí)，過濾，濾液減壓蒸除溶劑后，固體用EtOAc溶解后，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機(jī)相干燥后，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產(chǎn)物4-三氟甲基-13-乙基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，得率為73％。IR(KBr pellet)3000，1750，1680，1600，1340，1120cm-1.1HNMR(300MHz，CDCL3)δ1.00(t，J＝8.0Hz，CH3CH2-)，1.50(s，C19-H)，6.30(dJ＝10Hz，C2-H)，7.46(d，J＝10Hz，C1-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-25.0(s)ppm.MS m/z366(M+，32.3)，351(M+-CH3，8.6)，337(M+-Et，6.8)，297(M+-CF3，26.7)，194(100).元素分析C21H25O2F3計(jì)算值C68.83，H6.88實(shí)測(cè)值C68.70，H6.90.實(shí)施例27取4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺(0.4mmol)，二氯二腈基苯醌(1.2mmol)，在叔丁醇(30ml)溶劑中，加熱回流6小時(shí)，過濾，濾液減壓蒸除溶劑后，固體用EtOAc溶解后，分別用5％的NaHCO3溶液和水洗滌，有機(jī)相干燥后，減壓蒸去溶劑，快速柱層析分離得產(chǎn)物4-三氟甲基-N-異丙基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酰胺，得率為81％。IR(KBr pellet)3500(br)，2900，1690，1600，1340，1120cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(s，C18-H)，1.50(s，C19-H)1.36(d，J＝6.0Hz，(CH3)2CH)，4.50(q，J＝6.0Hz，(CH3)2CH-N)，5.09(s，N-H)，6.45(d，J＝10Hz，C2-H)，7.46(d，J＝10Hz，C1-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-25.2(s)ppm。MS m/z423(M+，58.6)，408(M+-CH3，23.2)，388(22.80)368(80.0)，339(23.6)，43(100)。元素分析C24H32O2NF3計(jì)算值C28.06，H7.16，N3.31.
實(shí)測(cè)值C28.43，H7.46，N3.10.
權(quán)利要求
1.一種4-三氟甲基-3-酮-甾體化合物，其特征在于具有如下分平式
其中R1＝H或CH3，R2＝H或O，R3＝H、CH3或C2H5，R4＝OH、CH3CO、CH3COO、CONR7R8或C1-10的烷基，R5＝H、CH3或CH3COO，R4和R5＝O，OCH2CH2O或
，R6＝H或CH3，R5和R6＝O，R7或R8＝H、C1-10的烷基、環(huán)烷基芳基或雜環(huán)，R7和R8＝(CH2)n，n＝1-6，
或
2.一種如權(quán)利要求1所述的4-三氟甲基-3-酮-甾體化合物，其特征在于是4-三氟甲基-3-酮-4-烯、4-三氟甲基-3-酮-1，4-二烯或4-三氟甲基-3-酮-4，6-二烯的雄甾、孕甾或螺甾化合物。
3.一種如權(quán)利要求1所述的4-三氟甲基-3-酮-甾體化合物的制備方法，其特征在于是分別以下述方法的步驟進(jìn)行。(1)、采用分子式為
的甾體化合物原料，其中R1＝H、CH3，R2＝H或O，R3＝H、CH3或C2H5，R4＝OH、CH3CO、CH3COO、CONR7R8或C1-10的烷基，R5＝H、CH3或CH3COO，R4和R5＝O、OCH2CH2O或
，R6＝H或CH3，R5和R6＝O，R7或R8＝H、C1-10的烷基或環(huán)烷基，R7和R8＝(CH2)n，n＝1-6，
，在溶劑和催化劑存在下，與三氟甲基化試劑反應(yīng)制得4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾體化合物，4-溴或碘-3-酮-4-烯-甾體化合物、催化劑和三氟甲基化試劑的克分子比為1∶0.1-5∶1-5，反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)，反應(yīng)溫度為30-120℃。(2)、4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾體化合物與二氯二腈基苯醌在叔丁醇溶劑中加熱反應(yīng)2-8小時(shí)得到4-三氟甲基-3-酮-1、4-二烯甾體化合物，其中、4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾體化合物與二氯二腈基苯醌的克分子比為1∶1-5，
(3)、4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾體化合物與四氯苯醌在苯或二氧六環(huán)溶劑中加熱反應(yīng)2-15小時(shí)，得到4-三氟甲基-3-酮-4、6-二烯甾體化合物，其中4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾體化合物與四氯苯醌的克分子比是1∶1-5，
4.一種如權(quán)利要求3所述的4-三氟甲基-3-酮-甾體化合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)中所用的溶劑是乙醚、石油醚、苯、四氯化碳、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。
5.一種如權(quán)利要求3所述的4-三氟甲基-3-酮-甾體化合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)中所用的甲基化試劑是X(CF2CF2O)m(CF2)kCO2Y，其中X＝Cl、Br、I或FO2S，Y＝H、CH3、C2H5或K，m＝0或1，k＝1或2。
6.一種如權(quán)利要求3所述的4-三氟甲基-3-酮-甾體化合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)中所用的催化劑是Cu粉或CuI。
7.一種如權(quán)利要求3所述的4-三氟甲基-3-酮-甾體化合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為30-120℃。
全文摘要
本發(fā)明是一種4-三氟甲基-3-酮-甾體化合物及其制備方法。該類化合物是4-烯，1，4-二烯或4，6-二烯的雄甾、孕甾或螺甾化合物。它們是由4-溴或碘-3-酮-4-烯-甾體化合物經(jīng)三氟甲基化反應(yīng)得中間產(chǎn)物4-三氟甲基-3-酮-4-烯-甾體化合物，該產(chǎn)物與苯醌類化合物進(jìn)一步反應(yīng)即得取4-三氟甲基-3-酮-1，4或4，6-二烯-甾體化合物。本發(fā)明提供的合成三氟甲基甾體化合物的方法簡(jiǎn)便有效。
文檔編號(hào)C07J3/00GK1161972SQ9611659
公開日1997年10月15日 申請(qǐng)日期1996年11月29日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月29日
發(fā)明者費(fèi)向曙, 田偉生, 陳慶云 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所