一種簡單高效制備依法韋侖中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種簡單高效制備依法韋侖中間體的方法，其屬于有機化合物催化化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。該方法以銅為催化劑，以三氟甲基酮和端炔為原料，高收率的制備了一系列依法韋侖中間體。該方法的特點是操作簡單，無需任何惰性氣體保護；成本較低，無需外加任何配體。因此該方法將在醫(yī)藥、農(nóng)藥、有機功能材料合成等方面有著廣泛的應(yīng)用前景。
【專利說明】一種簡單高效制備依法韋侖中間體的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種簡單高效制備依法韋侖中間體的方法，其屬于有機化合物催化化 學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 三氟甲基酮和端炔的加成反應(yīng)廣泛應(yīng)用于藥物、農(nóng)藥和有機功能材料的合成中， 這類反應(yīng)之所以重要的原因有兩個：（1)產(chǎn)物中有一個炔鍵，可以進一步進行功能化，因 此是一類重要的有機合成中間體；（2)在形成一個碳-碳的同時，向目標分子中引入一個 CF3基團，這是一個潛在的具有生物活性和特殊物理性能的一個基團，因為目前人工合成的 30%的藥物和20%的農(nóng)藥中均含有氟原子。其中這類化合物就是制備抗艾滋病毒特效藥依 法韋侖的重要中間體。
[0003] 目前，國際上合成依法韋侖中間體的方法有四種。如圖1所示，第一類方法是 德國Merk公司以炔基鋰試劑和2, 2, 2-三氟苯乙酮為原料，首次成功合成了依法韋侖中 間體（Organic Synthesis Workbookll，2001，Wiley-VCH，71-84·),這也是目前應(yīng)用最 廣泛的方法（〇rg. Process Res. Dev. ,2003, 7, 324-328 ;Angew.Chem. Int. Ed. ,2011，50， 2957-2961.)。金屬炔化合物需要用格氏試劑或有機鋰試劑來制備，但是，這些金屬有機試 劑對水、氧氣敏感，并且合成操作復(fù)雜，并產(chǎn)生大量副產(chǎn)物。第二類方法是以三烷基硅炔和 三氟甲基酮為原料，但是三烷基硅炔需經(jīng)兩步復(fù)雜合成過程才得以制備，從而導(dǎo)致成本較 高和原子經(jīng)濟性較低（Tetrahedron Lett.，2006,47,8083-8086 J.Org.Chem.，2011，76， 4482-4488.)。第三類方法是通過炔基酮的三氟甲基化反應(yīng)制備依法韋侖中間體，這種方 法需要三氟甲基化試劑Me 3SiCF3或HCF3，這類試劑的制備會用到破壞臭氧層的BrCF3，并 且 HCF3 本身就是一種溫室氣體（Org. Lett.，2010,12,5104-5107 ;Eur. J. Org. Chem.，2011， 5959-5961 ；0rg. Biomol. Chem. ,2013,11,1446-1450. )〇
[0004] 為了解決上述三種方法的不足，2007年日本科學(xué)家Shibasaki等首次報道了三氟 甲基酮直接炔基化制備依法韋侖中間體的方法，此方法需要銅作催化劑，膦配體和二胺作 為配體（〇rg. Lett.，2007,9,2997-3000·)。Shibasaki的發(fā)現(xiàn)引起了化學(xué)工作者的廣泛關(guān) 注，近期一系列Ag/PCy 3、CuI/卡賓、Ti/金雞納堿和銀納米非均相催化劑成功應(yīng)用于三氟甲 基酮的炔基化反應(yīng)（Synlett，2008,1571-1573 ;Adv. Synth. Catal.，2013, 355, 3517-3521 ; Angew. Chem. Int. Ed.，2011，50, 3538-3542 ;ChemCatChem，2014,6, 580-591.)。三氟甲基酮 的直接炔基化反應(yīng)確實體現(xiàn)了原子經(jīng)濟性的原則，具有較高學(xué)術(shù)意義和應(yīng)用背景。但是，這 種方法還存在限制其工業(yè)應(yīng)用的因素，例如：需要成本昂貴、對水或氧氣敏感的配體。因此， 我們發(fā)展了一種無須任何外加配體制備依法韋侖中間體的簡單高效的方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是發(fā)明了一種簡單高效制備依法韋侖中間體的方法，旨在為依法韋 侖中間體的制備提供一種簡單、高效、易于工業(yè)化的方法。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種簡單高效制備依法韋侖中間體的方法，其特征在于： 首先依次將三氟甲基酮（〇· 5mmol)、端炔（1. Ommol)、銅（lOmol% )、堿OOmol% )和lmL有 機溶劑加入許林克瓶中，在50°C下攪拌反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束后，加入15mL飽和食鹽水淬滅反 應(yīng)，反應(yīng)混合物用二氯甲烷（15mLX3)萃取反應(yīng)產(chǎn)物，合并有機相，在旋蒸儀下除去有機溶 齊U，用柱層析分離，得到分析純的依法韋侖中間體。
[0007] 上述制備方法中，所述銅選自 Cul、CuCl、Cu20、CuOH、Cu、CuO、CuS04、Cu(N03) 2、 Cu(0H)2、Cu(CH3C00)2。
[0008] 上述制備方法中，所述堿選自 K2C03、K3P04 ·3Η20、Κ0Η、Ν&0Η、Ν&2α)3、Ν&ΗΟ) 3、〇82α)3、 KOtBu、NaOtBu。
[0009] 上述制備方法中，所述有機溶劑選自四氫呋喃（THF)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、乙醇、異丙醇、乙二醇。
[0010] 上述制備方法中，所述三氟甲基酮選自2,2,2_三氟苯乙酮、1-(4'-氯苯基）-2， 2,2_二氣乙麗、l-(f -漠苯基）_2,2,2_二氣乙麗、l-(f -甲苯基）_2,2,2_二氣乙麗、 3,3,3_二氟丙酮酸乙酯、1_(2'-氨基-5'-氯苯基）_2,2,2_二氟乙酮。
[0011] 上述制備方法中，所述端炔化合物選自苯乙炔、4-甲基苯乙炔、4-甲氧基苯乙炔、 4-苯基苯乙炔、4-溴苯乙炔、4-氟苯乙炔、4-氯苯乙炔、3-甲基苯乙炔、3-氟苯乙炔、環(huán)丙 基乙炔、環(huán)己基乙炔、環(huán)己烯基乙炔、庚炔、3-乙炔基噻吩。
[0012] 本發(fā)明的有益效果是：首次發(fā)展了一種簡單高效制備依法韋侖中間體的方法。該 方法將在醫(yī)藥、農(nóng)藥、有機功能材料合成等方面有著廣泛的應(yīng)用前景。

【專利附圖】

【附圖說明】 附圖1為依法韋侖中間體的四種合成方法

【具體實施方式】
[0013] 具體實施例1

【權(quán)利要求】
1. 一種簡單高效制備依法韋侖中間體的方法，其特征在于：首先依次將三氟甲基酮 (0· 5mmol)、端炔（1. Ommol)、銅（lOmol% )、堿（20Π 1Ο11% )和lmL有機溶劑加入許林克瓶中， 在50°C下攪拌反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束后，加入15mL飽和食鹽水淬滅反應(yīng)，反應(yīng)混合物用二氯甲 烷（15mLX3)萃取反應(yīng)產(chǎn)物，合并有機相，在旋蒸儀下除去有機溶劑，用柱層析分離，得到 分析純的依法韋侖中間體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種簡單高效制備依法韋侖中間體的方法，其特征在于：所 述銅選自 Cul、CuCl、Cu20、CuOH、Cu、CuO、CuS04、Cu (N03) 2、Cu (0H) 2、Cu (CH3C00) 2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種簡單高效制備依法韋侖中間體的方法，其特征在于：所 述堿選自 K2C03、Κ3Ρ04 · 3H20、KOH、NaOH、Na2C03、NaHC03、Cs 2C03、KOtBu、NaOtBu。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種簡單高效制備依法韋侖中間體的方法，其特征在于： 所述有機溶劑選自四氫呋喃（THF)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺 (DMA)、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、乙醇、異丙醇、乙二醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種簡單高效制備依法韋侖中間體的方法，其特征在于：所 述二氟甲基酮選自2,2,2_二氟苯乙酮、1_(4'-氯苯基）_2,2,2_二氟乙酮、1_(4'-溴 苯基）_2,2,2_二氟乙酮、1_(4'-甲苯基）_2,2,2_二氟乙酮、3,3,3_二氟丙酮酸乙酯、 1-C -氛基-5'-氣苯基）_2,2,2_二氣乙麗。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種簡單高效制備依法韋侖中間體的方法，其特征在于：所 述端炔化合物選自苯乙炔、4-甲基苯乙炔、4-甲氧基苯乙炔、4-苯基苯乙炔、4-溴苯乙炔、 4-氟苯乙炔、4-氯苯乙炔、3-甲基苯乙炔、3-氟苯乙炔、環(huán)丙基乙炔、環(huán)己基乙炔、環(huán)己烯基 乙炔、庚炔、3-乙炔基噻吩。
【文檔編號】C07B41/02GK104193567SQ201410325953
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年7月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月7日
【發(fā)明者】劉寧, 代斌, 王磊 申請人:石河子大學(xué)