專利名稱：吡嗪衍生物及其作為pi3k抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的吡嗪衍生物在治療和/或預(yù)防自體免疫失調(diào)和/或炎癥性疾病，心血管疾病，神經(jīng)衰弱，細(xì)菌或病毒傳染，過敏，哮喘，胰腺炎，多器官衰竭，腎病，血小板凝聚，癌癥，移植，精子活動，紅血球缺陷，移植排斥或者肺損傷中的應(yīng)用。更具體地，本發(fā)明涉及吡嗪衍生物調(diào)節(jié)特別是抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)的活性或者功能。

背景技術(shù)：
磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)在細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活、血管化、膜通透、糖運(yùn)輸、神經(jīng)突生長、膜皺褶、超氧化物產(chǎn)生、肌動蛋白重組和趨化作用中起到關(guān)鍵性的信號作用(Cantley，2000，Science，296，1655-1657)。
術(shù)語PI3K，用于命名脂肪激酶家族，該脂肪家族包括已經(jīng)鑒定的八種哺乳動物的PI3Ks，根據(jù)結(jié)構(gòu)和底物特異性分成3個亞家族。
I類PI3Ks包括兩個亞群，IA型和IB型。
IA型是一組異源二聚體脂肪激酶，由一個85kD的調(diào)節(jié)單位(負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，經(jīng)由Src同源2(SH2)結(jié)構(gòu)域與其它蛋白磷酸化酪氨酸殘基的相互作用)和一個110kD的催化亞單位組成，能產(chǎn)生下游調(diào)節(jié)酪氨酸激酶的第二信使信號，因此控制細(xì)胞代謝、生長、增殖、分化、運(yùn)動和存活。該型中存在三個催化型(p110α、p110β和p110γ)和五個調(diào)節(jié)同工型(p85α、p85β、p55γ、p55α和p50α)。
IB型由異源二聚體G蛋白的G蛋白βγ亞單位激動。已經(jīng)鑒定的IB型的唯一成員是PI3K γ(p110γ催化亞單位和一個101-kD的調(diào)節(jié)蛋白p101復(fù)合而成)。
II類PI3K包括α、β和γ同工型，大約170kDa，以C-末端C2域的存在為特征。
III類PI3K包括磷酸磷脂酰肌醇特異性的3-激酶。
進(jìn)化上保守的同工型P110α和β是普遍表達(dá)的，而P110δ和γ特異性地在造血細(xì)胞系統(tǒng)、平滑肌細(xì)胞、肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)(Vanhaesebroeck et al.，2001，Annu.Rev.Biochem.，70，535-602)。其表達(dá)可能也可以誘導(dǎo)型的模式受到調(diào)控，這取決于細(xì)胞的、組織的類型或刺激以及疾病的情況。
PI3Ks是涉及磷脂信號傳輸?shù)拿割?，對多種細(xì)胞外信號諸如生長因子、分裂素、整合素(細(xì)胞-細(xì)胞相互作用)、激素、細(xì)胞因子、病毒和神經(jīng)遞質(zhì)應(yīng)答而激活，同時也被其它信號分子諸如小GTP酶、激酶或磷酸酯酶的細(xì)胞內(nèi)交叉調(diào)控(串話(cross-talk)，其中原發(fā)信號能激活某些平行通路，它們在第二個步驟中通過新胞內(nèi)的信號事件把信號傳遞給PI3K)而被激活。
磷脂酰肌醇(PtdIns)是真核細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)肌醇脂類的基本構(gòu)件，由D-肌醇-1-磷酸(InslP)通過其磷酸基團(tuán)連接到甘油二酯組成。PtdIns的肌醇頭部基團(tuán)有五個自由羥基基團(tuán)，其中三個被發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)是不同組合形式的磷酸化的。PtdIns及其磷酸化的衍生物統(tǒng)稱肌醇磷酸脂類或磷酸肌醇(PIs)。據(jù)證明在真核細(xì)胞中有八種PI(Vanhaesebroeck et al.，2001，同上)。Pis都定居在膜上，使激酶、磷酸酯酶和脂肪酶的底物。
在體外，PI3Ks使三種不同底物的肌醇環(huán)的3’-羥基基團(tuán)磷酸化磷脂酰肌醇(PtdIns)、磷脂酰肌醇-4-磷酸(PI(4)P)和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PI(4，5)P2)，分別產(chǎn)生三種脂產(chǎn)物，即磷脂酰肌醇-3-單磷酸(PI(3)P)、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸(PI(3，4)P2)和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PI(4，5)P3)(見下面圖A)。

I類PI3Ks的優(yōu)選底物是PI(4，5)P2。II類PIKs更偏好PtdIns作為底物，而不是PI(4)P和PI(4，5)P2。III類PI3Ks在體內(nèi)只能把PtdIns作為底物，并且可能是細(xì)胞中最多的PI(3)P產(chǎn)生的原因(Vanhaesebroeck et al.，2001，同上)。
磷酸肌醇細(xì)胞內(nèi)信號途徑從信號分子(細(xì)胞外配體、刺激、受體二聚作用、異源受體轉(zhuǎn)錄激活(例如受體酪氨酸激酶))與G蛋白連接的融合到質(zhì)膜的跨膜受體的結(jié)合開始。
一旦被激活，PI3K把膜磷脂PIP(4，5)2轉(zhuǎn)化為PIP(3，4，5)3，后者繼而進(jìn)一步被5’-特異性磷酸肌醇磷酸酶轉(zhuǎn)化為另一種3’磷酸化形式的磷酸肌醇，因此，PI3K的酶活性直接或者間接導(dǎo)致兩種3’-磷酸肌醇亞型的產(chǎn)生，它們在細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)中行使第二信使的功能(Toker et al.，2002，Cell Mol.Life Sci.59(5)761-79)。
PtdIns的磷酸化產(chǎn)物參與多種信號傳導(dǎo)通路，起到第二信使的作用，這些通路包括對于細(xì)胞增殖、細(xì)胞生長、細(xì)胞大小、細(xì)胞存活、凋亡、黏附、細(xì)胞死亡、細(xì)胞運(yùn)動、趨化作用、侵襲、細(xì)胞骨架重建、細(xì)胞形狀改變、膜泡運(yùn)輸和代謝非常重要的通路(Stein，2000，Mol.Med.Today 6(9)347-57)。趨化作用——細(xì)胞向化學(xué)誘導(dǎo)劑(也稱趨化因子)濃度梯度的方向的定向運(yùn)動，與多種重要疾病有關(guān)，這些疾病如炎癥/自身免疫、神經(jīng)變性、血管形成、侵襲/轉(zhuǎn)移和傷口愈合(Wyman et al.，2000，Immunol Today 21(6)260-4and Gerard et al.，2001，Nat Immunol.2(2)108-15)。
因此，PI3激酶激活被認(rèn)為參與了一些細(xì)胞反應(yīng)，包括細(xì)胞生長、分化、運(yùn)動和凋亡(Parker et al.，1995，Current Biology，5.577-99；Yao et al.，1995，Science，267，2003-05)。
近期的生物化學(xué)研究揭示，I類PI3Ks(IB類同工型PI3Kγ)是雙重特異性的激酶，即它們既表現(xiàn)脂類激酶的活性(磷酸肌醇的磷酸化)，也表現(xiàn)蛋白激酶的活性，因為它們能誘導(dǎo)其它蛋白質(zhì)底物的磷酸化，包括作為分子內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制的自磷酸化。
PI3Ks看來還參與了白細(xì)胞激活的許多方面。已經(jīng)表明，一種p85-相關(guān)的PI3-激酶活性與CD28的胞漿結(jié)構(gòu)域?qū)嶋H相關(guān)，后者在T-細(xì)胞應(yīng)答抗原的激活中是重要的協(xié)同刺激分子。這些作用與包括白介素-2(IL-2)(一種重要的T細(xì)胞生長因子)在內(nèi)的一些基因的轉(zhuǎn)錄增加相關(guān)聯(lián)(Fraser et al.，1991，Science，251，313-16)。CD28的突變因而使其更長時間地與PI3相互作用，導(dǎo)致不能引發(fā)IL-2產(chǎn)生，提示PI3-激酶在T-細(xì)胞激活中的關(guān)鍵作用。PI3Ks在其中起重要作用的細(xì)胞過程包括凋亡抑制、肌動蛋白骨架重建、心肌細(xì)胞生長、由胰島素產(chǎn)生的糖元合成酶刺激、TNFα-介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化和超氧化物產(chǎn)生、以及白細(xì)胞遷移并黏附到內(nèi)皮細(xì)胞。
最近，有文獻(xiàn)描述了PI3K γ通過各種G(i)-耦聯(lián)受體傳遞炎癥信號(Laffargue et al.，2002，Immunity 16(3)441-51)，及它對肥大細(xì)胞功能、白細(xì)胞相關(guān)刺激和包括例如細(xì)胞因子、趨化因子、腺苷、抗體、整合素、聚集因子、生長因子、病毒或激素等的免疫學(xué)的中心作用(Lawloret al.，2001，J.Cell.Sci.，114(Pt 16)2903-1)。
兩種化合物，LY294002和渥曼青霉素(wortmannin，見后)是廣泛應(yīng)用的PI3-激酶抑制劑。這些化合物是非特異性的PI3K抑制劑，因為它們不能區(qū)分I類PI3-激酶的四個成員。

渥曼青霉素對各個I類PI3-激酶的IC50值在1-10nM的范圍內(nèi)，而LY294002對這些PI3-激酶的IC50值約為15-20μM(Fruman etal.，1998，Ann.Rev.Biochem.，67，481-507)，對CK2蛋白激酶和對一些磷脂酶的抑制活性也在5-10mM。
渥曼青霉素是一種真菌代謝物，通過共價結(jié)合到該酶的催化結(jié)構(gòu)域而不可逆地抑制PI3K活性。渥曼青霉素對PI3K活性的抑制，消除了隨后的細(xì)胞對細(xì)胞外因子的反應(yīng)(Thelenet al.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，4960-64)。例如使用渥曼青霉素實驗表明，在造血細(xì)胞譜系細(xì)胞中，特別是在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和其它類型的白細(xì)胞中的PI3K活性和許多預(yù)計性和慢性炎癥有關(guān)的非記憶性免疫應(yīng)答有關(guān)。
基于使用渥曼青霉素的研究，有證據(jù)表明，通過G-蛋白耦聯(lián)受體的白細(xì)胞信號傳導(dǎo)的某些方面也需要PI3-激酶功能(Thelen et al.，1o94，above)。而旦，已經(jīng)證明，渥曼青霉素和LY294002阻斷中性粒細(xì)胞遷移和超氧化物釋放。
一些結(jié)果已經(jīng)顯示，PI3K抑制劑，例如LY294002，可以提高某些細(xì)胞毒性藥物(如紫杉醇)的體內(nèi)抗腫瘤活性(Grant，2003，Current Drugs，6(10)，946-948)。
然而，由于這些化合物不能區(qū)分PI3K的各種異構(gòu)體，哪一個或哪幾個具體的PI3K異構(gòu)體參與了這些現(xiàn)象還不清楚。針對一個酶家族各個成員的特異性抑制劑，對于解碼各個酶與疾病應(yīng)用相關(guān)的功能提供了有價值的工具，改變對PI3K異構(gòu)體的選擇程度變得很有意義。
p110δ主要在造血細(xì)胞源的細(xì)胞如白細(xì)胞中表達(dá)。
為了評估PI3Ks的p110催化亞單位的δ異構(gòu)體的作用，最近開發(fā)了PI3Kδ-缺失的小鼠(Jou et al.，2002，Molecular and Cellular biology，22(4)，8580-8591)，其免疫表型也得到了表征(Vanhaesebroeck et al.，2005，Trends in Biochemical Sciences，30(4)，194-204)。這些實驗表明PI3Kδ-缺失的動物能夠生存，而且PI3Kδ的缺失會導(dǎo)致B細(xì)胞抗原特異性受體復(fù)合物功能的非常特異性的缺失，而通過細(xì)胞因子受體復(fù)合物的信號傳導(dǎo)不受影響(Jou et al.，2002，above)。
同時文獻(xiàn)還表明，肥大細(xì)胞PI3K的p110δ異構(gòu)體的失活導(dǎo)致干細(xì)胞因子介導(dǎo)的體外增殖、黏附和運(yùn)動缺陷，以及過敏原-IgE-誘導(dǎo)的脫顆粒和細(xì)胞因子釋放的削弱。p110δ失活使小鼠免受過敏性變態(tài)反應(yīng)，顯示p110δ在過敏和肥大細(xì)胞相關(guān)的病理學(xué)中可以作為治療干預(yù)的靶標(biāo)。(Ali.et al.，2004，Nature，431，1007～1010) 已經(jīng)顯示肥大細(xì)胞作為特異性免疫細(xì)胞參與多種炎癥性疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)(如多發(fā)性硬化癥)、皮膚、關(guān)節(jié)和心肺、腸道以及泌尿系統(tǒng)(Theoharides et al.，2004，J. ofNeuroimmunology，146，1-12)。
PI3K通路在某些廣泛傳播的疾病中的高度相關(guān)性，增加了開發(fā)抑制劑的需要，包括PIK同工酶的選擇性抑制劑，以便各種同工酶的功能能夠得到更好表征。
最近，開發(fā)了PI3K抑制劑噻唑衍生物(WO 2005/021519和WO 04/078754)、噻唑烷衍生物(WO 2004/007491和WO 2004/056820)以及喹唑酮衍生物(WO 03/035075)。


發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供了一些物質(zhì)，適于治療和/或預(yù)防磷酸肌醇-3激酶(PI3Ks，例如PI3Kα或PI3Kγ或PI3Kδ)相關(guān)性疾病。
另一方面，本發(fā)明提供了一些物質(zhì)，適于治療和/或預(yù)防自身免疫和/或炎癥性疾病。
另一方面，本發(fā)明提供了一些物質(zhì)，適于治療和/或預(yù)防心血管疾病。
另一方面，本發(fā)明提供了一些物質(zhì)，適于治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病。
另一方面，本發(fā)明提供了一些物質(zhì)，適于治療和/或預(yù)防癌癥。
另一方面，本發(fā)明提供了一些物質(zhì)，適于治療和/或預(yù)防選自細(xì)菌和病毒感染、過敏癥、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎病、血小板凝聚、癌癥、移植、精子活動、紅細(xì)胞缺陷、移植物排斥、肺損傷、呼吸疾病和缺血狀態(tài)的疾病。
另一方面，本發(fā)明提供了一些化合物，能夠調(diào)節(jié)，特別是抑制動物特別是人類疾病狀態(tài)中磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)活性或功能。
另一方面，本發(fā)明提供了一類新的藥物制劑，用于治療和/或預(yù)防選自以下介導(dǎo)的疾病自身免疫疾病、炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細(xì)菌和病毒感染、過敏癥、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎病、血小板凝聚、癌癥、移植、精子活動、紅細(xì)胞缺陷、移植物排斥、肺損傷、呼吸疾病和缺血狀態(tài)的疾病。
另一方面，本發(fā)明提供了一種方法，用于治療和/或預(yù)防選自以下介導(dǎo)的疾病自身免疫疾病、炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細(xì)菌和病毒感染、過敏癥、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎病、血小板凝聚、癌癥、移植、精子活動、紅細(xì)胞缺陷、移植物排斥、肺損傷、呼吸疾病和缺血狀態(tài)的疾病。
第一方面，本發(fā)明提供了通式(I)的吡嗪衍生物
其中n，A，B，D，E，R，R1，R2，R3和R4在下面具體描述中定義。
第二方面，本發(fā)明提供了通式(I)化合物作為藥物的用途。
第三方面，本發(fā)明提供通式(I)的化合物在制備治療下列疾患的藥物中的應(yīng)用自身免疫性疾病，和/或炎癥性疾病，心血管疾病，神經(jīng)退行性疾病，細(xì)菌或病毒感染，過敏癥，哮喘，胰腺炎，多器官衰竭，腎病，血小板凝聚，癌癥，移植，精子活動，紅血球缺陷，移植排斥、肺損傷、呼吸疾病和缺血狀態(tài)，以及與磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks包括PI3Kα，γ或δ)相關(guān)的疾患。
第四方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包含至少一種通式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或者其賦形劑。
第五方面，本發(fā)明提供一種治療病人的方法，該病人患有自身免疫性疾病，和/或炎癥性疾病，心血管疾病，神經(jīng)退行性疾病，細(xì)菌或病毒感染，過敏癥，哮喘，胰腺炎，多器官衰竭，腎病，血小板凝聚，癌癥，移植，精子活動，紅血球缺陷，移植排斥、肺損傷、呼吸疾病和缺血狀態(tài)，以及與磷酸肌醇-3-激酶PI3Ks相關(guān)的疾患。本方法包含給予通式(I)的化合物。
第六方面，本發(fā)明提供了一種通式(I)的化合物的合成方法。
第七方面，本發(fā)明提供了一種通式(II)化合物。
第八方面，本發(fā)明提供了一種通式(XI)化合物。

具體實施例方式 下列段落提供組成本發(fā)明的化合物的不同化學(xué)基團(tuán)的定義，將在本說明書和權(quán)利要求書中統(tǒng)一應(yīng)用，除非另外明確給出定義提供一個更廣的定義。
“C1-C6-烷基”指含1-6個碳原子的單價烷基基團(tuán)?？梢耘e例為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正己基以及相似基團(tuán)。類似的，“C1-C12-烷基”指含1-12個碳原子的單價烷基基團(tuán)，包含“C1-C6-烷基”的基團(tuán)和庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基以及十二烷基，“C1-C10-烷基”指含1-10個碳原子單價烷基基團(tuán)，“C1-C8-烷基”指含1-8個碳原子單價烷基基團(tuán)，“C1-C5-烷基”指含1-5個碳原子單價烷基基團(tuán)。
“雜烷基”指C1-C12-烷基，更適合的是C1-C6-烷基，其中至少一個碳原子被雜原子(由O，N，S原子中選取)取代，包括2-甲氧基乙基。
“芳基”指一種從6-14個碳原子的不飽和的芳香碳環(huán)，可以是一個環(huán)(例如苯環(huán))或者多環(huán)(例如萘環(huán))。芳基包含苯基，萘基，菲基及其類似物。
“C1-C6-烷基芳基”指含有C1-C6-烷基取代的芳基基團(tuán)，包括甲基苯基，乙基苯基及其類似物。
“芳基C1-C6-烷基”指含有芳基取代的C1-C6-烷基基團(tuán)，包括3-苯基丙基，芐基及其類似物。
“雜芳基”指單環(huán)雜環(huán)芳香基團(tuán)，或者二環(huán)，三環(huán)稠環(huán)雜環(huán)芳香基團(tuán)。具體的雜芳環(huán)的例子包括任意取代的吡啶基，吡咯基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-氧雜重氮基，1，2，4-氧雜重氮基，1，2，5-氧雜重氮基，1，3，4-氧雜重氮基，1，3，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，苯并呋喃基，[2，3-二氫]苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，異苯并噻吩基，吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，苯并咪唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹啉基，奎寧基，菲嚀基(pthalazinyl)，喹喔啉基，噌啉基(cinnolinyl)，1，5-二氮雜萘基(napthyridinyl)，吡啶并[3，4-b]吡啶，吡啶并[3，2-b]吡啶，吡啶并[4，3-b]吡啶，喹啉基，異喹啉基，四唑基，5，6，7，8-四氫喹啉基，5，6，7，8-四氫異喹啉基，嘌啉基，喋啶基(pteridinyl)，咔唑，夾氧雜蒽基或者苯并喹啉基。
“C1-C6-烷基雜芳基”指有C1-C6-烷基取代的雜環(huán)芳基，包括甲基呋喃基及其類似物。
“雜芳基C1-C6-烷基”指雜環(huán)芳基取代的C1-C6-烷基，包括呋喃甲基及其類似物。
“C2-C6-烯基”指烯基，優(yōu)選具有2-6碳原子的至少有一個到兩個烯基不飽和位點的烯基基團(tuán)，更優(yōu)選的烯基基團(tuán)包括乙烯基(-CH＝CH2)，正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)及其類似物。
“C2-C6-烯基芳基”指含有C2-C6-烯基取代的芳香基，包括乙烯基苯基及其類似物。
“芳基C2-C6-烯基”指含有芳基取代的C2-C6-烯基，包含苯基乙烯基及其類似物。
“C2-C6-烯基雜芳基”指含有C2-C6-烯基取代的雜芳香基，例如乙烯基吡啶基及其類似物。
“雜芳基C2-C6-烯基”指含有雜芳基取代的C2-C6-烯基，包含吡啶基乙烯基及其類似物。
“C2-C6-炔基”指炔基，更適合的是2-6碳原子的至少1-2個炔基不飽和位置，更適合的炔基基團(tuán)包括乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)及其類似物。
“C3-C8-環(huán)烷基”指含3-8個碳原子飽和碳環(huán)，可以是單環(huán)(例如環(huán)己基)或者是稠環(huán)(例如冰片基)，C3-C8-環(huán)烷基包括環(huán)戊基，環(huán)己基，冰片基及其類似物。
“雜環(huán)烷基”依據(jù)上面的定義指C3-C8-環(huán)烷基，其中最多3個碳原子被從O，S，NR(R可以是氫或者甲基)選取的雜原子取代，雜環(huán)烷基包括吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉基，四氫呋喃及其類似物。
“C1-C6-烷基環(huán)烷基”指含有C1-C6烷基取代的C3-C8-環(huán)烷基，包括甲基環(huán)戊基及其類似物。
“烷基環(huán)烷基C1-C6-烷基”指含有C3-C8-環(huán)烷基取代的C1-C6-烷基，包括3-環(huán)戊基丙基及其類似物。
“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基”指含有C1-C6-烷基取代的雜環(huán)烷基，包含1-甲基哌啶基及其類似物。
“雜環(huán)烷基C1-C6-烷基”指含有雜環(huán)烷基取代基的C1-C6-烷基基團(tuán)，包括4-甲基哌嗪基及其類似物。
“羧基”指基團(tuán)-C(O)OH。
“羧基C1-C6-烷基”指有羧基取代的C1-C6烷基，包括2-羧基乙基及其類似物。
“酰基”指-C(O)R，其中R包括H，“C1-C12-烷基”，優(yōu)選“C1-C6-烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基C1-C6-烷基”，“雜芳基C1-C6-烷基”，“C3-C8-環(huán)烷基C1-C6-烷基”或者“雜環(huán)烷基C1-C6-烷基” “酰基C1-C6-烷基”指含有?；〈腃1-C6-烷基，包括乙?；?-乙?；一捌漕愃莆?。
“?；蓟敝负絮；〈姆蓟?，包括2-乙?；交捌漕愃莆铩?br> “酰氧基”指-OC(O)R，其中R包括氫，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“雜芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“雜芳基C2-C6-炔基”，“環(huán)烷基C1-C6-烷基”，“雜環(huán)烷基C1-C6-烷基”。
“酰氧基C1-C6-烷基”指含有?；腃1-C6-烷基，包括丙酸乙酯及其類似物。
“烷氧基”指-O-R基團(tuán)，其中R包括“C1-C6-烷基“或者“芳基”或者“雜芳基”或者“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”。優(yōu)選的烷氧基保括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。
“烷氧基C1-C6-烷基”指含有C1-C6-烷基取代的烷氧基，包括甲氧基，甲氧乙基及其類似物。
“烷氧基羰基”指-C(O)OR，其中R包含氫，“C1-C6-烷基”或者“芳基”或者“雜芳基”或者“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”或者“雜烷基”。
“烷氧基羰基C1-C6-烷基”指含有烷氧羰基取代的C1-C5-烷基，包括2-苯氧基羰基乙基及其類似物。
“氨基羰基”指-C(O)NRR’，其中R，R’獨立地包括氫，或C1-C6-烷基或者芳基或者雜芳基或者“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”，包括N-苯基甲酰胺。
“氨基羰基C1-C6-烷基”指含有氨基羰基取代基的C1-C6-烷基，包括2-二甲基氨基羰基乙基，N-乙基乙酰胺，N，N-二乙基-乙酰胺及其類似物。
“酰基氨基”指-NRC(O)R’，其中R，R’獨立地指氫，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“雜芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“雜芳基C2-C6-炔基”，“環(huán)烷基C1-C6-烷基”，“雜環(huán)烷基C1-C6-烷基”。
“酰基氨基C1-C6-烷基”指含有?；被腃1-C6-烷基，包括2-丙酰胺基乙基及其類似物。
“脲基”指-NRC(O)NR’R”，其中R，R’，R”獨立地為氫，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“雜芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“雜環(huán)芳基C2-C6-炔基”，“環(huán)烷基C1-C6-烷基”，“雜環(huán)烷基C1-C6-烷基”，其中R’和R”以及和它們相連的氮原子可以任意形成3-8元的雜環(huán)烷環(huán)。
“脲基C1-C6-烷基”指含有酰脲取代的C1-C6-烷基，包括2-(N’-甲基脲基)乙基及其類似物。
“氨基甲酸酯”指-NRC(O)OR’基團(tuán)，其中R，R’獨立地是氫，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“雜芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“雜環(huán)芳基C2-C6-炔基”，“環(huán)烷基C1-C6-烷基”，“雜環(huán)烷C1-C6-烷基”。
“氨基”指-NRR’基團(tuán)，其中R，R’獨立地是氫，“C1-C6-烷基”或者“芳基”或者“雜芳基”或者“C1-C6-烷基芳基”或者“C1-C6-烷基雜芳基”，或者“環(huán)烷基”，或者“雜環(huán)烷基”，其中R與R’，以及與它們相連的氮原子可以任意的形成3-8元雜環(huán)烷環(huán)。
“氨基C1-C6-烷基”指含有氨基取代的C1-C5-烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基及其類似物。
“銨”指陽離子基團(tuán)-N+RR’R”，其中R，R’，R”各自獨立地是“C1-C6-烷基”或者“C1-C6-烷基芳基”或者“C1-C6-烷基雜芳基”，或者“環(huán)烷基”，或者“雜環(huán)烷基”，R和R’以及與它們相連的氮原子可以任意形成3-8元的雜環(huán)烷環(huán)。
“C1-C6-烷基銨”指含有銨鹽取代的C1-C6-烷基，包括1-乙基吡咯銨鹽及其類似物。
“鹵素”指氟，氯，溴，碘原子。
“磺酰氧基”指-OSO2-R，其中R選自氫，鹵素取代的“C1-C6-烷基”如-OSO2-CF3基團(tuán)，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“雜芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“雜環(huán)芳基C2-C6-炔基”，“環(huán)烷基C1-C6-烷基”，“雜環(huán)烷C1-C6-烷基”。
“磺酰氧基C1-C6-烷基”指含有磺酰氧基取代的C1-C6-烷基，包括2-甲基磺酰氧乙基以及類似物。
“磺?；敝浮?SO2-R”，其中R包括氫，“C1-C6-烷基”，鹵素取代的“C1-C6-烷基”，例如，三氟甲磺酰基，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“雜芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“雜芳基C2-C6-炔基”，“環(huán)烷基C1-C6-烷基”，“雜環(huán)烷基C1-C6-烷基”。
“磺?；鵆1-C6-烷基”指含有磺?；〈腃1-C6-烷基，包括2-(甲基磺?；?乙基以及類似物。
“亞磺?；敝浮?S(O)-R”，其中R選自氫，“芳基”，“雜芳基”，“C1-C6-烷基”，鹵素取代的“C1-C6-烷基”，例如，三氟甲亞磺?；癈2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“雜芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“雜芳基C2-C6-炔基”，“環(huán)烷基C1-C6-烷基”，“雜環(huán)烷基C1-C6-烷基”. “亞磺酰基C1-C6-烷基”指含有亞磺?；〈腃1-C6-烷基，包括2-甲基亞磺?；一约邦愃莆铩?br> “硫烷基”指-S-R，其中R包括氫，“芳基”，“雜芳基”，“C1-C6-烷基”，鹵素取代的“C1-C6-烷基”，例如，三氟甲巰基，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“雜芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“雜芳基C2-C6-炔基”，“環(huán)烷基C1-C6-烷基”，“雜環(huán)烷基C1-C6-烷基”。優(yōu)選的硫烷基基團(tuán)包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。
“硫烷基C1-C6-烷基”指含有巰基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(乙基巰基)乙基及其類似物。
“磺?；被敝?NRSO2-R’基團(tuán)，其中R，R’獨立地包括氫，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“雜芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“雜芳基C2-C6-炔基”，“環(huán)烷基C1-C6-烷基”，“雜環(huán)烷基C1-C6-烷基” “磺?；被鵆1-C6-烷基”指含有磺?；被〈腃1-C6-烷基，包括2-乙基磺酰胺基乙基以及其類似物。
″氨基磺?；逯?SO2-NRR′，其中，R，R’獨立地包括氫，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“芳基”，“雜芳基”，“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”，“芳基C2-C6-烯基”，“雜芳基C2-C6-烯基”，“芳基C2-C6-炔基”，“雜芳基C2-C6-炔基”，“環(huán)烷基C1-C6-烷基”，“雜環(huán)烷基C1-C6-烷基”。
“氨基磺酰基C1-C6-烷基”指含有氨基磺?；〈腃1-C6-烷基，包括2-環(huán)己基氨基磺酰乙基以及其類似物。
“取代的或未取代的”除非用個別取代基的定義另行限定，上面所列出來的基團(tuán)，像“烯基“，“炔基“，“芳基“，“雜芳基“，“環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”等基團(tuán)可以任意被1-5個從“C1-C6-烷基“，“C2-C6-烯基“，“C2-C6-炔基“，“環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“C1-C6-烷基芳基“，“C1-C6-烷基雜芳基“，“C1-C6-烷基環(huán)烷基“，“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基“，“氨基”，“銨鹽”，“?；埃磅Ｑ趸?，“?；被?，“氨基羰基“，“烷氧基羰基“，“脲基”，“芳基“，“氨基甲酸鹽”，“雜芳基“，“亞磺?；保盎酋；?，“烷氧基”，“硫烷基”，“鹵素”，“羧基”，三鹵素甲基、氰基，羥基，巰基，硝基和其類似物中所選取的取代基所取代。
“取代”是指被1-5個從“C1-C6-烷基“，“C2-C6-烯基“，“C2-C6-炔基“，“環(huán)烷基”，“雜環(huán)烷基”，“C1-C6-烷基芳基“，“C1-C6-烷基雜芳基“，“C1-C6-烷基環(huán)烷基“，“C1-C6-烷基雜環(huán)烷基“，“氨基”，“銨鹽”，“乙?；?，“乙酰氧基“，“酰胺基“，“胺羰基“，“烷氧羰基“，“酰脲基”，“芳基“，“氨基甲酸鹽”，“雜芳基“，“亞磺基”，“磺酸基”，“烷氧基”，“磺胺基”，“鹵素”，“羧基”，三鹵素甲基氰基，羥基，巰基，硝基和其類似物中選出的取代基所取代的官能團(tuán)。
“藥學(xué)可接受的鹽或復(fù)合物”指標(biāo)識如通式(I)的化合物的鹽或者復(fù)合物，其保持了需要的生物學(xué)活性的。這樣的鹽例子包括但不限于與無機(jī)酸(舉例來說，鹽酸，氫溴酸，硫磺酸，磷酸，硝酸，和相似酸)一起形成的酸加成鹽，和與有機(jī)酸(如醋酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，蘋果酸，富馬酸，馬來酸，維C酸，安息香酸，單寧酸，撲酸，褐藻酸，多谷胺酸，萘磺酸，萘二磺酸和多-半乳糖醛酸)形成的鹽。所述的化合物也可以本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道藥學(xué)上可接受的季鹽給藥，特別包括式的季銨鹽-NR，R′，R″+Z-，其中R，R′，R″獨立地是氫，烷基或苯甲基，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烴基的芳基，C1-C6-烴基的雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，Z是抗衡離子，包括氯化物，溴化物，碘化物，-O-烴基，甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽或羧酸鹽.(像是安息香酸鹽，琥珀酸鹽，醋酸鹽，乙醇酸鹽，馬來酸鹽，蘋果酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，抗壞血酸鹽，肉桂酸，扁桃酸鹽和二苯乙酸鹽)。
也包括通式(I)的化合物和有機(jī)或者無機(jī)堿形成的鹽，例如和從堿金屬(鈉，鉀或者鋰)或者堿土金屬(如鈣和鎂)中選取的氫氧化物，碳酸鹽或者碳酸氫鹽，或者與有機(jī)伯仲叔烷基胺反應(yīng)形成的鹽。從甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺，嗎啉基，銨鹽，N-甲基-D-谷氨酸，N，N’-二(苯基甲基)-1，2-乙烷二胺，(羥甲基)氨基甲烷，乙醇胺，二乙醇胺，乙烯基二胺，N-甲基嗎啉基，普魯卡因，哌啶，哌嗪和其類似物形成胺鹽也被理解為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
“藥物活性衍生物”指給接受者使用后，能直接或間接提供此處所揭示的活性的任何化合物。“間接”也包括通過內(nèi)源性酶或代謝能被轉(zhuǎn)化為藥物活性形式的前體藥物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)，包括PI3Kα、γ或δ的調(diào)節(jié)劑。當(dāng)磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)受到本發(fā)明的化合物抑制時，PI3K不能發(fā)揮其酶的、生物的和/或藥學(xué)的作用。
因此，本發(fā)明的化合物，可有效治療和/或預(yù)防自身免疫疾病、炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細(xì)菌和病毒感染、過敏癥、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎病、血小板凝聚、癌癥、移植、精子活動、紅細(xì)胞缺陷、移植物排斥、肺損傷、呼吸疾病和缺血狀態(tài)的疾病。
根據(jù)本發(fā)明的通式(I)還包括其互變異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其作為對映體、非對映體及其外消旋的光學(xué)活性形式、以及藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)活性衍生物，優(yōu)選的通式(I)的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽，由通式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的堿如鈉、鉀或鈣的羥化物、銨或N-甲基-D-葡糖胺反應(yīng)形成。
通式(I)化合物適合用于調(diào)節(jié)，特別是抑制磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)的活性。因此可以相信，本發(fā)明的化合物也特別適用于治療和/或預(yù)防由PI3Ks，特別是PI3Kα和/或PI3Kγ和/或PI3Kδ介導(dǎo)的疾病。所述的治療包括調(diào)節(jié)，特別是抑制或下調(diào)磷酸肌醇-3-激酶。
按照通式(I)的化合物作為藥物的使用。
在一個實施方式中，本發(fā)明提供了通式(I)的吡嗪衍生物
其中 A，B，D和E獨立地選自碳和氮，以使環(huán)R是穩(wěn)定的芳環(huán)，包括任意取代苯基和任意取代的吡啶基； R1選自氫，鹵素，鹵素包括氯；硝基；任意取代C1-C6-烷基，包括甲基；任意取代的C2-C6-烯基和任意取代的C2-C6-炔基； R2選自氫；任意取代的C1-C6-烷基，包括甲基；任意取代的C2-C6-烯基和任意取代的C2-C6-炔基； R3選自氫；鹵素，包括氯；任意取代的C1-C6-烷基；任意取代的C2-C6-烯基；任意取代的C2-C6-炔基，任意取代的烷氧基，包括甲氧基；任意取代的芳基；任意取代的雜芳基，包括吡咯基； R4選自任意取代的C1-C6-烷基，包括甲基，乙基，丁基，丙基，羧基C1-C6-烷基(例如丁酸)，烷氧基羰基C1-C6-烷基(例如4-丁酸甲酯基)；任意取代的C2-C6-烯基；任意取代的C2-C6-炔基；任意取代的芳基，包括任意取代的苯基例如氰基苯基(例如4-氰基苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基)，苯基，鹵素苯基例如氰苯基(例如3-氰基苯基，4-氰基苯基，2-氰基苯基)，鹵素苯基如氟苯基(如3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟苯基)，氯苯基(例如2-氯苯基，3-氯苯基)，4-氯苯基)，碘苯基(例如4-碘苯基)和溴苯基(例如4-溴苯基)，磺?；交?例如4-甲基磺酰基苯基，3-甲基磺?；交?，任意取代C1-C6-烷基苯基(例如4-甲基苯基，3-甲基苯基，4-三氟甲基苯基)，羧基苯基(例如3-苯甲酸，4-苯甲酸，3-丙酸苯基)，任意取代的酰基氨基苯基(3-甲基乙酰胺基苯基)，任意取代烷氧基苯基(例如4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基)，任意取代?；交?如4-乙酰基苯基)，烷氧基羰基C1-C6-烷基苯基(例如3-丙酸甲酯基苯基，4-苯甲酸甲酯基，3-苯甲酸甲酯基，任意取代的雜芳基，包括任意取代的咪唑基(例如1-甲基咪唑基，1，2-二甲基-咪唑-5-基)，任意取代噻吩基，例如鹵素噻吩基(例如5-溴-噻吩基，4，5-二氯噻吩基)，噻吩-3-基，羧酸噻吩基(例如噻吩-2-羧酸)，烷氧基羰基C1-C6-烷基噻吩基(例如3-噻吩-2-羧酸甲酯基)和烷氧基羰基噻吩基(例如甲基3-噻吩-2-基)，任意取代吡啶基(例如6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)，任意吡唑基例如鹵素吡唑基(例如5-氯-1，3二甲基-吡唑-4-基)，任意稠雜芳基環(huán)例如任何取代的二氫-苯并二氧(雜)芑基(例如2，3-二氫-1，4-苯并二氧(雜)芑基)，任意取代氧雜二氫-苯并噻唑(例如3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑)，任意取代的二氫-苯并噻唑基(例如2，1，3-苯并噻唑基)，任意取代的苯并氧雜重氮基(例如2，1，3-苯并氧雜重氮基-4-基)；任意取代的C3-C8環(huán)烷基；任意取代的雜環(huán)烷基，包括任意取代的吡咯烷基；任意取代的芳基C1-C6-烷基；任意取代的雜芳基C1-C6-烷基，包括任意取代的C1-C6-烷基吡啶基例如吡啶基甲基(例如吡啶基-3-甲基，吡啶基-2-甲基)；任意取代的C3-C8環(huán)烷基C1-C6-烷基；任意取代的雜環(huán)烷基C1-C6-烷基；任意取代的芳基C2-C6-烯基，包括苯基乙烯基；任意取代的雜芳基C2-C6-烯基；n是從0，1，2，3和4選取的整數(shù)； 和其幾何異構(gòu)體，其作為對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，外消旋形式的光學(xué)活性形式，以及其藥學(xué)上可接受的鹽和它們在制藥方面的應(yīng)用。
本發(fā)明另一個具體體現(xiàn)在于提供通式(I)的吡嗪衍生物
其中A，B，D和E分別選自碳和氮，以使環(huán)R是穩(wěn)定芳環(huán)，包括任意取代的苯基和任意取代的吡啶基； R1選自氫；鹵素，包括氯；硝基；任意取代的C1-C6-烷基，包括甲基；任意取代的C2-C6-烯基和任意取代的C2-C6-炔基； R2選自氫；任意取代的C1-C6-烷基，包括甲基；任意取代的C2-C6-烯基和任意取代的C2-C6-炔基； R3選自氫；鹵素，包括氯；任意取代的C1-C6-烷基；任意取代的C2-C6-烯基；任意取代的C2-C6-炔基，任意取代的烷氧基，包括甲氧基；任意取代的芳基；任意取代的雜芳基，包括吡咯基； R4選自任意取代的C1-C6-烷基，包括甲基，乙基，丁基，丙基，羧基C1-C6-烷基(例如丁酸)，烷氧基羰基C1-C6-烷基(例如4-丁酸甲酯)；任意取代的C2-C6-烯基；任意取代的C2-C6-炔基；任意取代的芳基，包括任意取代的苯基例如氰基苯基(例如4-氰基苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基)，苯基，鹵素苯基，例如氟苯基(例如3-氟苯基，4-氟苯基，2-氟苯基)，氯苯基(例如2-氯苯基，3-氯苯基)，4-氯苯基)，碘苯基(例如4-碘苯基)和溴苯基(例如4-溴苯基)，磺酰基苯基(例如4-甲基磺?；交?-甲基磺?；交?，任意取代的C1-C6-烷基苯基(例如4-甲基苯基，3-甲基苯基，4-三氟甲基苯基)，羧基苯基(例如3-苯甲酸，4-苯甲酸，3-丙酸苯基)，任意取代的酰基氨基苯基(3-甲基乙酰胺苯基)，任意取代的烷氧基苯基(例如4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基)，任意取代的?；交?例如4-乙?；交?，烷氧基羰基C1-C6-烷基苯基(例如3-丙酸甲酯苯基，4-苯甲酸甲酯，3-苯甲酸甲酯)；任意取代的雜芳基，包括任意取代的咪唑基(例如1-甲基咪唑基，1，2-二甲基-咪唑-5-基)，任意取代的噻吩基，例如鹵素噻吩基(例如5-溴-噻吩基，4，5-二氯噻吩基)，噻吩-3-基，羧基噻吩基(例如噻吩-2-羧酸)，烷氧基羰基C1-C6-烷基噻吩基(例如-3-噻吩-2-羧酸甲酯)和烷氧基羰基噻吩基(例如甲基3-噻吩-2-基)，任意取代的吡啶基(例如6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)，任意取代的吡唑基例如鹵素吡唑基(例如5-氯-1，3二甲基-吡唑-4-基)，任意稠環(huán)雜芳基環(huán)例如任意取代的二氫-苯并二氧(雜)芑基(例如2，3-二氫-1，4-苯并二氧(雜)芑基)，任意取代的二氫-苯并噻唑(例如3-甲基-2，3-二氫-1，3苯并噻唑基)，任意取代的二氫-苯并噻唑基(例如2，1，3-苯并噻唑基)，任意取代的苯并氧雜重氮基(例如2，1，3-苯并氧雜重氮-4-基)；任意取代的C3-C8環(huán)烷基；任意取代的雜環(huán)烷基，包括任意取代的吡咯烷基；任意取代的芳基C1-C6-烷基；任意取代的雜芳基C1-C6-烷基，包括任意取代的C1-C6-烷基吡啶基，例如吡啶基甲基(例如吡啶基-3-甲基，吡啶基-2-甲基)；任意取代的C3-C8環(huán)烷基C1-C6-烷基；任意取代的雜環(huán)烷基C1-C6-烷基；任意取代的芳基C2-C6-烯基，包括苯基乙烯基；任意取代的雜芳基C2-C6-烯基； n是從0，1，2，3和4選取的整數(shù)； 其中第一個限制條件是當(dāng)R4是噻吩基，它不是選自未取代的噻吩基，未取代的氯-5-噻吩基或者未取代溴-5-噻吩基； 其中第一個限制條件是當(dāng)R4是苯基，當(dāng)它是單取代苯基，并且它不選自以下基團(tuán)對-溴苯基，對-甲氧基苯基，對-乙氧基苯基，鄰-，間-或?qū)?氯苯基；間-或?qū)?甲基苯基；鄰-或?qū)?氟苯基；鄰-三氟-苯基；對-或間-硝基苯基；對-乙酰氨基-苯基和對-氨基苯基；如它是多取代苯基，如二取代苯基則不選自下列基團(tuán)間-，對-二甲基苯基；間-，間-二甲基苯基；鄰-，對-二甲基苯基；鄰-，間-二甲基苯基；鄰-甲基對-氟苯基；間-，間-二氯苯基；鄰-，間-二氯苯基；對-氯間-硝基苯基；鄰-乙氧基間-溴-苯基； 第一個最后限制，當(dāng)R4是1，4苯并二氧(雜)芑，它是取代的苯并二氧(雜)芑； 和它的幾何異構(gòu)體，旋光對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，外消旋體以及藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個具體實施方式
中，本發(fā)明提供了通式(I)吡嗪衍生物，其中R1選自氫和鹵素，包括氯。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明提供了通式(I)吡嗪衍生物，其中R2是甲基。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明提供了通式(I)的吡嗪衍生物，中R3選自氫和H任意取代的烷氧基，包括甲氧基。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明提供了通式(I)吡嗪衍生物，其中R3選自鹵素，包括氯，任意取代的芳基和任意取代的雜芳基，包括吡咯基。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明提供了通式(I)吡嗪衍生物，其中R4選自任意取代的C1-C6-烷基，任意取代的C2-C6-烯基，任意取代的C2-C6-炔基，任意取代的芳基C1-C6-烷基和任意取代的雜芳基C1-C6-烷基。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明提供了通式(I)吡嗪衍生物，其中R4選自任意取代的芳基和任意取代的雜芳基。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明提供了通式(I)吡嗪衍生物，其中A，B，D和E是碳原子。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明提供了通式(I)吡嗪衍生物，其中A是氮；B，D和E是碳。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明另提供通式(I)吡嗪衍生物，其中A，B和E是碳；D是氮。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明提供通式(I)吡嗪衍生物其中R1選自氫和鹵素；R2是甲基；R3選自氫和任意取代的烷氧基；R，n，R4，A，B，D和E按照上面的定義。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明提供通式(I)吡嗪衍生物，其中R1從氫和鹵素選??；R2是甲基；R3選自氫和任意取代的烷氧基；A，B，D和E是碳；R，n和R4如上定義。
在另一個具體實施方式
中，本發(fā)明提供通式(I)吡嗪衍生物，其中R1是H；R2是甲基；R3選自氫和烷氧基；n是3；A，B，D和E分別選自碳和氮，環(huán)R是任意取代的吡啶基；R4如上定義。
本發(fā)明特別包括以下基團(tuán) 本發(fā)明的化合物是作為藥物使用的。它們可以作為藥劑預(yù)防和/或治療自身免疫性疾病，和/或炎癥性疾病，心血管疾病，神經(jīng)退行性疾病，細(xì)菌或病毒感染，過敏癥，哮喘，胰腺炎，多器官衰竭，腎病，血小板凝聚，癌癥，移植，精子活動，紅血球缺陷，移植排斥或者肺損傷。
在一個具體實施方式
中，通式(I)的化合物可用于治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病，和/或炎癥性疾病，例如多發(fā)性硬化癥，牛皮癬，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)的紅斑狼瘡，急性腸疾病，肺病，血栓癥或腦傳染/炎癥，像是髓膜炎或腦炎。
在另外的一個具體實施方式
中，通式(I)的化合物對治療和/或預(yù)防退行性疾病包括阿茨海默癥，亨廷頓舞蹈癥，CNS創(chuàng)傷，中風(fēng)或缺血狀態(tài)是有用的。
在本發(fā)明進(jìn)一步的具體實施方式
中，通式(I)的化合物對治療和/或預(yù)防心血管疾病，像是動脈硬化癥，心臟肥大，心肌功能不全，高血壓或血管收縮是有效的。
在本發(fā)明進(jìn)一步的具體實施方式
中，通式(I)的化合物對治療和/或預(yù)防紅血球缺陷，例如貧血，包括溶血性貧血，再生障礙性貧血和純粹的紅細(xì)胞貧血是有效的。
在本發(fā)明進(jìn)一步的具體實施方式
中，通式(I)的化合物對治療和/或預(yù)防癌癥包括非小的細(xì)胞肺(NSCL)癌，胰腺癌，子宮內(nèi)膜癌，卵巢癌，膀胱癌，精原細(xì)胞瘤，甲狀腺癌，乳癌，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，乳腺癌，胃癌和淋巴癌或者肺，前列腺，肝臟，大腸，乳腺，腎，腦部癌癥，皮膚癌包括包括噁性黑色素瘤和睪丸或者卵巢，或者白血病，包括骨髓，淋巴白血病(AML)，急性骨髓樣白血病，多骨髓瘤相關(guān)的骨骼疾患，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和噁性黑色素瘤和卡波西氏病的有效的。
在本發(fā)明另外一個的具體實施方式
中，通式(I)的化合物對治療和/或預(yù)防慢性阻塞性肺病、過敏性休克、纖維化、牛皮癬、過敏性疾病、哮喘、中風(fēng)或缺血狀態(tài)、缺血再灌注、血小板凝聚/激活、骨骼肌萎縮/肥厚、癌組織的白細(xì)胞募集、血管形成、侵襲、轉(zhuǎn)移、黑色素瘤、卡波西肉瘤、急性和慢性細(xì)菌和病毒感染、膿血癥、移植排斥、腎小球硬化癥、腎小球壞死、進(jìn)展性腎纖維化、肺炎或一般肺氣道感染的內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞損傷是有效的。
本發(fā)明另外的一個具體實施方式
在于提供一個依照通式(I)的吡嗪衍生物制備過程，包括通式(II)的氯衍生物和通式(III)的苯胺的反應(yīng)步驟，該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖?EtOH)或甲醇(MeOH)中，在無堿的條件下，采取傳統(tǒng)熱的方法或采取下文實施例中描述的微波技術(shù)的方法進(jìn)行。

其中n，A，B，D，E，R，R1，R2，R3，R4如上面所定義。
本發(fā)明另外的一個具體體現(xiàn)在于提供制備依據(jù)通式(I)的吡嗪衍生物的過程，其包括依據(jù)通式(XI)的氨基衍生物和依據(jù)通式(IX)的磺酰氯衍生物在堿如三乙胺，異丙胺，二異丙基乙胺存在條件下，在任意混合溶劑例如1，2-二氯苯存在條件下的反應(yīng)步驟。優(yōu)選的堿是吡啶。

其中n，A，B，D，E，R，R1，R2，R3，R4如上定義。

本發(fā)明另外一個具體體現(xiàn)在于提供了一種通式(II)的化合物，其中n，A，B，D，E，R，R1，R4如上定義，其中通式(II)選自下列化合物 4，5-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺； 4-乙?；?N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺； 4-氰基-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺； 5-溴-N-(3-氯喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺； 5-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺； 3-(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺?；鶀苯基)丙酸甲酯； 4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}丁酸甲酯； N-(2-氯吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基)苯磺酰胺； N-(3，6-二氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺； N-(3-氯-6-硝基喹喔啉-2-基)苯磺酰胺； N-(3-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)苯磺酰胺； N-(3-氯吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)-2，2-二甲基金剛烷-7-磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-氟苯磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-甲基苯磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氰基苯磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-碘苯磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)聯(lián)苯基-4-磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺； 5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯； 5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯； N-(3-氯喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺； 2-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]噻吩-2-磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-氰基-4-氟苯磺酰胺； 6-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]吡啶-3-磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺； 5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺?；?吡啶-2-羧酸甲酯； N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(嗎啉-4-基羰基)苯磺酰胺； N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺．本發(fā)明另外一個具體體現(xiàn)在于提供了一種通式(XI)的化合物
其中A，B，D，E，R，R1，R2，R3，R4如上定義，其中化合物不是N-(3-甲氧基苯基)-2，3-喹喔啉二胺(RN 165058-49-1)，也不是3-[(3-氨基-2-喹喔啉基)氨基]-苯酚(165058-51-5)。
本發(fā)明中更進(jìn)一步的具體實施方式
在于提供了選自下列化合物的通式(XI)的化合物 N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺； N-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)喹喔啉-2，3-二胺； N-(5-甲氧基-2-毗咯-1-基-苯基)喹喔啉-2，3-二胺； N-(5-甲氧基-2-氯-苯基)喹喔啉-2，3-二胺； N-(3-甲氧基-苯基)喹喔啉-2，3-二胺； N-(5-甲氧基-2-溴-苯基)喹喔啉-2，3-二胺； N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺． 本發(fā)明中作為實施例的吡嗪衍生物，可以采用以下的方法和程序從易于得到的起始物制備。可以理解，雖然提供了典型的或優(yōu)選的實驗條件(即反應(yīng)溫度、時間、試劑的摩爾數(shù)、溶劑等)，其它的實驗條件除非另有說明也可以使用。最佳反應(yīng)條件可以隨不同的反應(yīng)物或試劑而有所不同，但是這些條件可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用常規(guī)的優(yōu)化方法確定。
本發(fā)明的化合物，在作為藥物使用時，通常是以藥物組合物的形式給藥。因此，含有通式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物也包括在本發(fā)明的范圍。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員知悉所有適合制成藥物組合物的這種載體、稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明的化合物，和常用的載體、稀釋劑或賦形劑制成藥物組合物的形式及其單位劑型，并且以這種形式可以用作固體如片劑或填充膠囊或液體如溶液、懸濁液、乳液、西也劑或用它來填充的膠囊，都用于口服使用；或以無菌注射溶液的形式供注射使用(包括皮下使用)。這些藥物組合物及其單位劑型可以包含常用比例的成分，含有或不含有附加的活性化合物或組分，并且這種單位劑型可以含有任何適宜的與想要使用的單日劑量范圍相當(dāng)?shù)挠行┝康幕钚猿煞帧?br> 含有本發(fā)明的吡嗪衍生物的藥物組合物可以按照藥學(xué)領(lǐng)域熟知的方式制備，并且含有至少一種活性化合物。通常，本發(fā)明的化合物采用藥學(xué)有效的劑量使用。該化合物的實際給藥量常?？梢杂舍t(yī)生根據(jù)有關(guān)情況確定，這些情況包括需要處理的情況、所選擇的給藥途徑、所實際給予的化合物、年齡、體重以及患者的個體反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度等。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過多種途徑給藥，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈、肌肉和鼻腔。口服給藥的組合物可以采用大包裝液體溶液、懸浮液或大包裝藥粉的形式。然而，更普遍地，該組合物是以單位劑型存在以便精確給藥?！皢挝粍┬汀敝冈谖锢砩戏珠_的單位，適于給人或其它哺乳動物單一劑量使用，每個單位含有計算好了能夠產(chǎn)生預(yù)期治療效果的預(yù)先確定量的活性物質(zhì)和適合的藥學(xué)上的賦形劑。典型的單位劑型包括液體組合物的預(yù)裝的、預(yù)先測定的安瓿或注射劑，或固體組合物的丸劑、片劑、膠囊等。在這樣的組合物中，吡嗪衍生物通常為小量成分(約0.1-50重量％，優(yōu)選大約1-40％)，其余為不同的載藥媒介或載體和有助于形成預(yù)期劑型的加工助劑。
適合口服給藥的液體劑型可以包括適合的水相或非水相載體，含緩沖液、懸浮劑和分散劑、色素和增味劑等。固體劑型可以包括，例如，任何下列成分，或具有類似性質(zhì)的化合物，粘合劑諸如微晶纖維素、黃芪膠或明膠；賦形劑諸如淀粉或半乳糖，分散劑如褐藻酸，Primogel或玉米淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂；助流劑如膠體二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；或增味劑如薄荷、甲基水揚(yáng)酸或桔子香精。
注射用組合物通常是基于注射用無菌鹽水或磷酸緩沖液鹽或其它現(xiàn)有技術(shù)已知的注射用載體。如上所述，式(I)的吡嗪衍生物在這樣的組合物中，常常是小量成分，通常約為0.05-10重量％，其余為注射用載體等。
上述用于口服或注射組合物的成分只是代表性的。進(jìn)一步的材料和加工技術(shù)等見Part5of Remington’s Pharmaceutical Sciences，20th Edition，2000，Marck Publishing Company，Easton，Pennsylvania所述，結(jié)合在此作為參考。
本發(fā)明的化合物也可以持續(xù)釋放的形式給藥或從持續(xù)釋放藥物輸送系統(tǒng)給藥。代表性的持續(xù)釋放材料的敘述也可見上述Remington’s Pharma-ceutical Sciences。
本發(fā)明化合物的合成 依照通式(I)的吡嗪衍生物，可以依據(jù)下面的方法和程序從可以得到的原料開始制備得到?？梢岳斫?，雖然提供了典型的或者首選的實驗條件(也就是反應(yīng)溫度，時間，試劑用量，溶劑等等)，除非另有說明，其他的實驗條件也能使用。最適宜反應(yīng)條件可能因不同的反應(yīng)物或者使用的溶劑而改變，這些條件可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用常規(guī)的優(yōu)化方法確定。
下面的縮寫分別按照下述定義表示 min(分鐘)，hr(小時)，g(克)，mmol(毫摩爾)，m.p.(熔點)，eq.(當(dāng)量)，mL(毫升)，μL(微升)，ACN(乙腈)，AcOH，(醋酸)，CDCl3(氘代氯仿)，CsCO3(碳酸銫)，CuI(碘化亞銅)，DCM(二氯甲烷)，DMA(二甲基乙酰胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亞砜)，DMSO-d6(氘代二甲亞砜)，Et3N(三乙胺)，EtOAc(乙酸乙酯)，EtOH(乙醇)，Et2O(乙醚)，HPLC(高效液相色譜)，K2CO3(碳酸鉀)，MS(質(zhì)譜)，MgSO4(硫酸鎂)，NMP(N-甲基吡啶酮)，NMR(核磁共振)，MeOH(甲醇)，NaI(碘化鈉)，NaHCO3(碳酸氫鈉)，NH4Cl(氯化銨)，(NH4)2CO3(碳酸銨)，PIs(磷酸肌醇)，PI3Ks(磷酸肌醇3-激酶)，PI(3)P(磷脂酰肌醇3-單磷酸)，PI(3，4)P2(磷脂酰肌醇3，4-二磷酸)，PI(3，4，5)P3(磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸)，PI(4)P(磷脂酰肌醇4-磷酸)，PI(4，5)P2)(磷脂酰肌醇4，5-二磷酸)，POCl3(三氯氧磷)，PtdIns(磷脂酰纖維醇)，TDB pol(7-甲基-1，5，7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯附著在聚苯乙烯上)，THF(四氫呋喃)，TLC(薄層層析)，rt(室溫)，Rt(保留時間)。
根據(jù)A，B，D，E，R，R1，R2，R3，R4，R5和R6的不同特性，通式(I)的化合物的合成可以選擇不同的合成策略，在下面流程圖中闡述的過程中A，B，D，E，R，R1，R2，R3，R4和R5如上面描述的定義。
總的來說，按照通式(I)的喹喔啉磺酰胺和氮雜喹喔啉磺酰胺衍生物可以使用溶液相化學(xué)方案采取幾種過程得到。
根據(jù)一種方法，按照通式(I)的喹喔啉磺酰胺和氮雜喹喔啉磺酰胺，其中A，B，D，E和R，R1，R2，R3和R4如上定義，可以由通式(II)的氯衍生物和通式(III)的苯胺通過熟知的溶液相化學(xué)方案制備得到，如下面流程

圖1所示。在一個典型的程序中，親核取代在一個合適的溶劑(如乙醇，甲醇)中在無堿或者在酸(如醋酸)存在下，通過傳統(tǒng)加熱方法或者如后面實施例描述的微波方法進(jìn)行。
流程圖1
通式(III)的苯胺衍生物可以買到或者由本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法采用使用后面實施例描述的程序由已知化合物制備得到。
通式(II)的氯衍生物，其中A，B，D，E和R，R1，R2，R3，R4如上定義，由通式(IV)的二氯衍生物和通式(V)的磺酰胺通過熟知的溶液相化學(xué)方案制備得到，如下面流程圖2所示(Litvinenko et al.，1994，Chemistry of heterocyclic compounds，30(3)，340-344)。在一個典型程序中，親核取代反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?如DMF或者二甲基乙酰胺)中在堿(如碳酸鉀，碳酸銫，或者TDB)存在條件下進(jìn)行。根據(jù)通式(IV)的二氯衍生物和通式(V)的磺酰胺的內(nèi)部反應(yīng)，反應(yīng)可以在不同的溫度下在碘化鈉或者碘化亞銅存在或者不存在下，使用傳統(tǒng)加熱方法或者在后面實施例中描述的使用微波技術(shù)下進(jìn)行。
流程圖2
通式(IV)的二氯衍生物可以購買或者從相應(yīng)的式(VI)的二氨基衍生物使用為本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的如流程圖3所示的常規(guī)程序制備得到。在一個典型程序中，第一步在鹽酸中回流進(jìn)行，在接下來的步驟中，通式(VIII)的二酮在有機(jī)堿如Et3N存在下用三氯氧磷處理得到預(yù)期的通式(IV)的二氯衍生物。
流程圖3
通式(V)的磺酰胺可以購買或者由本領(lǐng)域的技術(shù)人員用相應(yīng)的通式(IX)的磺酰氯通過流程圖4所示的常規(guī)程序得到。在后面實施例描述的一個典型程序中，反應(yīng)在通式(X)的氨存在下在溶劑(乙醇，甲醇，二噁烷或者水)中進(jìn)行。
流程圖4
根據(jù)另一程序，按照通式(I)的喹喔啉磺酰胺和氮雜喹喔啉磺酰胺衍生物，其中A，B，D，E和R1，R2，R3，R4如上定義，可以由通式(XI)的氨基衍生物和通式(IX)的磺酰氯通過熟知的溶液相化學(xué)方案制備得到，如流程圖5所示，在一個典型程序中，磺?；磻?yīng)在吡啶存在下，在有或者沒有共溶劑如二氯苯的條件下進(jìn)行。根據(jù)通式(IX)的磺酰氯的內(nèi)部反應(yīng)，反應(yīng)可以在不同的溫度進(jìn)行，可以使用傳統(tǒng)的加熱方法或者使用后面實施例中描述的微波技術(shù)。
流程圖5
通式(XI)的氨基衍生物由式(XII)的2-氨基3-氯衍生物和通式(III)苯胺通過熟知的溶液相化學(xué)方案制備，如流程圖6所示，在如后面實施例描述的一個典型程序中，親核取代反應(yīng)在合適溶劑如NMP，DMF或者二甲基乙酰胺中在無堿的條件下進(jìn)行。
流程圖6
通式(XII)的2-氨基3-氯衍生物由通式(IV)的二氯衍生物銅鼓熟知的溶液相化學(xué)方案制備，如流程圖7所示，在后面實施例描述的一個典型程序中，反應(yīng)使用碳酸銨(XIII)或者氨水在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒MF，二甲基乙酰胺或者二噁烷中進(jìn)行。
流程圖7
如果上述一般合成方法對于獲得通式(I)的化合物不適用，本領(lǐng)域的技術(shù)人員要采取其他已知的合適的制備方法。
本發(fā)明中藥學(xué)上可接受的陽離子鹽化合物由酸形式和合適的堿反應(yīng)得到，通常采用等當(dāng)量的堿在助溶劑中反應(yīng)，典型的堿包括氫氧化鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，氫氧化鉀，甲醇鉀，氫氧化鎂，氫氧化鈣，N，N′-雙芐基乙二胺，膽堿，二乙醇胺，乙二胺，甲葡胺，苯基硫胺素，二乙胺，哌嗪，氨基丁三醇。鹽通過濃縮溶劑至干或者使用非溶劑分離。在一些實施例中，鹽可以由酸溶液和陽離子(乙基己酸鈉，油酸鎂)溶液混合，使用預(yù)期陽離子鹽可以在其中沉淀出來溶劑，還可以用濃縮和加非溶劑的方法分離。
按照進(jìn)一步的程序，通式(I)的化合物可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用合適的互變技術(shù)轉(zhuǎn)化為通式(I)的選擇性化合物。
如果上述一般合成方法對于通式(I)的化合物和/或必需的中間體不適用，本領(lǐng)域的技術(shù)人員要采取其他已知的合適的制備方法?？傊瑢τ谌魏我粋€個別通式(I)的化合物的合成路線都依賴于其自身的取代基和必需中間體的易得程度，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解這些因素。對于保護(hù)和去保護(hù)的方法，參見Philip J.Kocienski，in“Protecting Groups”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994 and，Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts in“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley Interscience，3rd Edition 1999. 本發(fā)明的化合物可以由通過從適合溶劑中蒸發(fā)來結(jié)晶的方法而和溶劑分子分離。藥學(xué)上可接受通式(I)的酸加成鹽，其含有堿性中心，可以通過常規(guī)方法制備得到。例如，游離堿的溶液可以無溶劑或者在合適溶劑中用合適酸處理，所產(chǎn)生的鹽可以過濾或者在真空下蒸去反應(yīng)溶劑得到。藥學(xué)上可接受堿加成鹽可以由相似的方式通過用合適的堿處理通式(I)化合物的溶液得到。兩種鹽都可以使用離子交換樹脂技術(shù)形成或者轉(zhuǎn)化。
下面是對本發(fā)明采用一些實施例進(jìn)行闡述，但是這些闡述不能視為對本發(fā)明范圍的限制。
實施例 除非特別說明，在下面試驗描述中使用的商業(yè)原料都購自Aldrich或者Fluka。
下面描述的實施例中提供的HPLC，NMR和MS值如下獲得HPLC柱子WatersSymmetry C850×4.6mm，條件MeCN/H2O，5 to 100％(8分鐘)，最大吸收峰230-400nm；LC/MS譜Waters ZMD(ES)；1H-NMRBruker DPX-300MHz。
制備性HPLC純化使用HPLC Waters Prep LC 4000系統(tǒng)，使用XTerra

PrepMS

m，50×300mm柱子，所有純化使用乙腈/H2O 0.1％TFA的梯度進(jìn)行。
微波化學(xué)在單模式的微波反應(yīng)器EmrysTM Optimiser(Personal Chemistry)的進(jìn)行。中間體13-氯喹啉-2-胺(通式XII)
2，3-二氯喹啉(4g，20mmol，購自Aldrich)溶于20ml干DMF中并與9.7g(101mmol)固體碳酸銨反應(yīng)。所得混合物在60℃攪拌三天(反應(yīng)顯示完成60％)，反應(yīng)混合物用水稀釋，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層干燥，減壓蒸去溶劑，所得的粗產(chǎn)物用柱層析(洗脫液為石油醚∶乙酸乙酯)純化得到1.9g(53％)淺黃色固體。LC/MS(ES+)180.1。
中間體2N-(3，5-二甲氧基苯基)喹啉-2，3-二胺(通式XI)
3-氯喹啉-2-胺(1.8g，10mmol)和3，5-二甲氧基苯胺(4.6g，30mmol，購自Aldrich)在NMP(4.5ml)中反應(yīng)，并在氮氣氛下封管加熱到145℃并保持3小時，TCL證實原料完全消耗，反應(yīng)被冷卻到室溫，用4ml乙酸乙酯處理，第一撥固體先過濾出來，隨后過濾第二撥，第一撥使用氯仿乙酸乙酯重結(jié)晶，第二撥固體使用乙酸乙酯洗滌，總共得到1.8g(60％)的純目標(biāo)化合物。LC/MS(ES+)297.1，(ES-)295.1。
中間體3N-(2，5-二甲氧基苯基)喹啉-2，3-二胺(通式XI)
根據(jù)得到2的合成程序，N-(2，5-二甲氧基苯基)喹啉-2，3-二胺從3-氯喹啉-2-胺(1.6g，8.9mmol)和2，5-二甲氧基苯胺(4.1g，26.8mmol，購自Aldrich)得到，目標(biāo)化合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水(4X 20ml)和鹽水(25ml)洗滌，干燥。減壓蒸去溶劑，剩余物使用二氯甲烷∶MeOH為洗脫液使用柱層析純化得到1.1g(42％)的黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.40-8.50(brs，2H)，7.95-7.20(m，5H)，7.15-6.95(m，1H)，6.85-6.55(m，1H)，3.77(s，3H)，3.73(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間2.56分鐘.LC/MS(ES+)297.1，(ES-)295.1。
程序A 中間體4苯磺酰胺(通式V)
200ml氨水冷卻到-10℃并與13g(73mmol)苯磺酰氯反應(yīng)，反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌3小時，TCL證實反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)混合物升溫到室溫，產(chǎn)生的固體過濾，用水洗滌，并在真空下干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物(11.1g，96％).LC/MS(ES+)158.2，(ES-)156.2。
中間體5丙烷-1-磺酰胺(式V)
按照步驟A所列的方案，丙烷-1-磺酰胺由丙烷-1-磺酰氯(0.3g，2.1mmol)和氨水反應(yīng)得到230mg(88％)目標(biāo)化合物。LC/MS(ES+)124.2，(ES-)122.2。
程序B 中間體6甲基3-[4-氨基磺酰劑苯基]丙酸甲酯(通式V)
向3-(4-氯磺?；?苯基丙酸甲酯(1000mg，3.81mmol，1eq.，購自Lancaster)的四氫呋喃溶液(5ml)加入0.5M的氨-二噁烷(38.1ml，0.5M，19mmol，5eq.)的溶液，所得的反應(yīng)懸浮液在室溫攪拌一小時，除去溶劑，剩余物溶于二氯甲烷，有機(jī)層用飽和氯化銨和鹽水洗滌，減壓除去二氯甲烷，所得固體在40℃下真空干燥得到831.4mg(90％)的白色粉末狀目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31(s，2H)，3.56(s，3H)，2.90(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(t，J＝7.6Hz，2H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間1.80分鐘。
中間體73-甲基苯磺酰胺(通式V)
按照程序B所列的方案，中間體7由間甲苯磺酰氯(761μl，5.25mmol，1eq.)和2M的氨-乙醇溶液(13.1ml，2M，26.2mmol，5eq.)在5ml四氫呋喃中在室溫下攪拌2小時得到898mg(100％)目標(biāo)產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.67-7.59(m，2H)，7.50-7.38(m，2H)，7.29(s，2H)，2.39(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間1.29分鐘.LC/MS(ES-)170.2。
中間體84-乙?；交酋０?通式V)
按照程序B所列的方案，中間體8由4-乙?；交酋Ｂ?1000mg，4.57mmol，1eq.)和0.5M氨-二噁烷溶液(45.7ml，0.5M，22.9mmol，5eq.)在四氫呋喃(5ml)中室溫反應(yīng)1小時得到715mg(78％)的目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.13-8.10(m，2H)，7.95-7.92(m，2H)，7.53(br s，2H)，2.62(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間1.04分鐘.LC/MS(ES-)198.2。
中間體94，5-二氯噻吩-2-磺酰胺(通式V)
按照程序B所列的方案，中間體9由2，3-二氯噻吩-5-磺酰氯(1000mg，3.98mmol，1eq.，購自Lancaster)和0.5M氨-二噁烷溶液(39.7ml，0.5M，19.9mmol，5eq.)在四氫呋喃(5ml)在室溫下反應(yīng)-小時得到802mg(87％)目標(biāo)產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(br s，2H)，7.44(s，1H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間2.50分鐘.LC/MS(ES-)230.0。
中間體104-碘苯磺酰胺(通式V)
按照程序B所列的方案，中間體10由4-碘苯磺酰氯(2000mg，6.61mmol，1eq.)和2M氨-乙醇溶液(66.1ml，0.5M，33.1mmol，5eq.)在8ml四氫呋喃中室溫反應(yīng)3小時得到1336.3mg(71％)目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(s，2H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留時間2.19分鐘.LC/MS(ES+)116.2，(ES-)282.0。
中間體11吡啶-3-苯磺酰胺(通式V)
按照程序B所列的方案，中間體11由吡啶-3-苯磺酰氯(1000mg，5.6mmol，1eq.，購自Davos)和0.5M氨-二噁烷(23.9ml，2M，47.9mmol，8.5eq.)在5ml四氫呋喃中室溫攪拌1小時，得到636.6mg(71％)黃色粉末的目標(biāo)產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.20-8.90(m，1H)，8.85-8.75(m，1H)，8.40-8.05(m，1H)，7.80-7.40(m，3H)。
中間體125-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(通式V)
按照程序B所列的方案，中間體12由5-氯-1.3-二甲基吡唑-4-磺酰氯(1000mg，4.4mmol，1eq，購自Maybridge)和0.5M氨-二噁烷溶液(43.6ml，0.5M，21.8mmol，5eq.)在5ml四氫呋喃中室溫攪拌-小時得到345.3mg(38％)白色粉末的目標(biāo)產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(s，2H)，3.74(s，3H)，2.28(s，3H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留時間0.98分鐘。
中間體135-溴噻吩-2-磺酰胺(通式V)
按照程序B所列的方案，中間體13由5-溴噻吩-2-磺酰氯(1000mg，3.82mmol，1eq.，購自Maybridge)和0.5M氨-二噁烷溶液(38.2ml，0.5M，19.1mmol，5eq.)在5ml四氫呋喃中室溫攪拌一小時得到904mg(98％)目標(biāo)產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(br s，2H)，7.37(d，J＝4.1Hz，1H)，7.29(d，J＝4.1Hz，1H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間1.60分鐘.LC/MS(ES-)240.0。
中間體145-氨基磺?；?4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(通式V)
按照程序B所列的方案，中間體14由5-(氯磺酸基)-4-甲基-2-噻吩羧酸甲酯(600mg；2.36mmol；1eq，購自Acros)和2M氨-甲醇溶液(5.89ml；2M；11.78mmol；5eq)在3ml四氫呋喃中室溫攪拌3小時得到413.7mg(75％)目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(brs，2H)，7.68(s，1H)，3.84(s，3H)，2.41(s，3H).HPLC(最大吸收峰)96.66％；保留時間1.79分鐘.LC/MS(ES-)234.1。
中間體15噻吩-2-磺酰胺(通式V)
按照程序B所列的方案，中間體15由2-噻吩磺酰氯(1000mg；5.47mmol；1eq，購自Aldrich)和2M氨-乙醇溶液(13.7ml；2M；27.4mmol；5eq)在10ml四氫呋喃中室溫攪拌3小時得到540mg(60％)灰色粉末的目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(dd，J＝1.5，4.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.5，3.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝3.8，4.9Hz，1H).HPLC(最大吸收峰)92％；保留時間1.56分鐘.LC/MS(ES-)162.1。
中間體162-氯-4氟苯磺酰胺(通式V)
按照程序B所列的方案，中間體1由2-氯-4-氟苯磺酰氯(1000mg；4.37mmol；1eq，購自ABCR)，和2M氨-甲醇溶液(10.91ml；2M；21.83mmol；5eq)在4ml四氫呋喃中室溫攪拌3小時得到784mg(86％)目標(biāo)產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝9.7，2.7Hz，1H)，7.64(br s，2H)，7.40(dt，J＝8.7，2.7Hz，1H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間1.29分鐘.LC/MS(ES-)208.2。
中間體175-[1，3-二氧雜-1，3-二氫-異吲哚-2-基]甲基噻吩-2-磺酰胺(通式V)
按照程序B所列的方案，中間體17由5-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-噻吩-2-磺酰氯(2000mg；5.85mmol；1eq)和2M氨-乙醇溶液(14.63ml；2M；29.26mmol；5eq)在10ml四氫呋喃中室溫攪拌2小時得到1428mg(76％)目標(biāo)產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.93-7.84(m，4H)，7.37(d，J＝3.8Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.09(d，J＝3.8Hz，1H)，4.96(s，2H).HPLC(最大吸收峰)96％；保留時間2.65分鐘.LC/MS(ES-)321.1。
中間體183-氰基-4-氟苯磺酰胺(通式V)
按照程序B所列的方案，中間體18由4-氟-3-氰基苯磺酰氯(2000mg；9.11mmol；1eq，購自Aldrich)，和2M氨-乙醇溶液(22.77ml；2M；45.53mmol；5eq)在8ml四氫呋喃在-10℃攪拌30分鐘得到1625.5mg(89％)白色固體的目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.32(dd，J＝6.0，2.3Hz，1H)，8.22-8.15(m，1H)，7.76(t，J＝9.0Hz，1H)，7.59(br s，2H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間1.10分鐘.LC/MS(ES-)199.2。
中間體196-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(通式V)
按照程序B所列的方案，中間體19由6-甲氧基-吡啶-3-磺酰氯(1000mg；4.82mmol；1eq，購自Anichem)和2M氨-甲醇溶液(12.04ml；2M；24.08mmol；5eq)在8ml四氫呋喃中室溫攪拌3小時得到474.5mg(52％)目標(biāo)產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(d，J＝2.6Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，7.34(s，3H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留時間0.88分鐘.LC/MS(ES+)189.1，(ES-)187.2。
程序C 中間體203-(氨基磺?；?苯甲酸(通式V)
向用冰冷卻的氨水中(25％，250ml)分批加入3-氯磺酰基苯甲酸(25g，購自Aldrich)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時，減壓濃縮溶劑至50ml，混合物用濃縮酸化，所得沉淀物過濾收集并真空干燥得到22g(96％)目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ13.44(br s，1H)，8.38(s，1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(t，J＝7.9Hz，1H)，7.49(s，2H)，HPLC(最大吸收峰)97％；保留時間0.68分鐘.LC/MS(ES-)199.8。
中間體216-氯吡啶-3-磺酰胺(通式V)
按照程序C所列的方案，中間體21由氨水(150ml，25％w/v)和6-氯吡啶-3-磺酰氯(19.3g，購自Aldrich)在室溫下攪拌12個小時，得到14.5g(83％)白色固體的目標(biāo)化合物。mp151-154℃，HPLC(最大吸收峰)99％，保留時間4.77分鐘，LC/MS(ES-)190.7，1HNMR(DMSO-d6400MHz)δ8.80(1H，s)，8.20-8.23(1H，d)，7.76-7.78(1H，d)，7.72(2H，bs)。
中間體226-甲基吡啶-3-磺酰胺(通式V)
按照程序C的方案，中間體22由氨水(25ml，25％w/v)和6-甲基吡啶-3-磺酰氯(2.5g)在室溫下攪拌3小時，得到1g(41％)白色固體的目標(biāo)化合物。mp151-155℃，LC/MS(ES+)172.9，HPLC(最大吸收峰)95％，保留時間4.05分鐘，1H NMR(DMSO-d6400MHz)δ9.10(1H，m)，8.04-8.06(1H，m)，7.53(2H，bs)，7.45-7.47(1H，m)，2.54(3H，s)。
程序D 中間體236-氰基吡啶-3-磺酰氯(通式IX)
在0℃下，氯化亞砜(34.1ml，0.467mol)在-小時內(nèi)加入到182ml的水中，同時保持溫度在5℃以下。反應(yīng)混合物在二十小時內(nèi)升溫到18℃。向混合物中加入氯化亞銅(0.143g，0.0014mol)，得到黃綠色溶液冷卻到-5℃。
同時5-氨基-2-氰基吡啶(10g，0.084mol)溶于98ml的濃鹽酸中，混合物冷卻到-5℃。在一小時內(nèi)向該混合物逐滴加入50ml亞硝酸鈉水溶液(8.2g，0.118mol)，保持-5℃到0℃之間。得到的混合物在一小時內(nèi)逐滴加入到上面所得到的反應(yīng)混合物(氯化亞砜/水混合物)中，同時保持-5℃到0℃之間。(注滴加過程中重氮化的混合物一直保持在-5℃)。在滴加過程中，會產(chǎn)生白色沉淀。當(dāng)?shù)渭油戤吅?，反?yīng)混合物繼續(xù)攪拌一小時。過濾得到沉淀物，用冷水洗滌，并在真空下干燥，得到淺黃色固體的目標(biāo)化合物(12.5g，收率73.5％)。1H NMR(DMSO-d6400MHz)δ14.49(1H，s)，8.87(1H，s)，8.11-8.14(1H，d)，8.0-8.03(1H，d)；HPLC(最大吸收峰)97％保留時間1.155分鐘；LCMSm/z，M+，202.8. 中間體246-氯吡啶-3-磺酰氯(通式IX)
按照程序D的方案，中間體24可以通過以下方法得到在0℃下二小時之內(nèi)向由氯化亞砜(42ml，0.575mol)和氯化亞銅(0.151g，0.00152mol)的水溶液(250ml)中加入5-氨基-2-氯吡啶(17.3g，0.134mol)(溶于135ml濃鹽酸)和亞硝酸鈉(10g，0.1449mol)的水溶液(40ml)在-5℃下混合物，得到19.7g(70％)的目標(biāo)化合物。mp48.3-49.3℃，LC/MS(ES-)192whichcorresponds to the sulfonic acid，1H NMR(CDCl3400MHz)δ9.05(1H，s)，8.26-8.29(1H，d)，7.62-7.64(1H，d)。
中間體256-甲基吡啶-3-磺酰氯(通式IX)
按照程序D的方案，中間體25在0℃下由向氯化亞砜(46.1ml，0.39mol)和氯化亞銅(0.118g，0.0012mol)的水溶液(160ml)中加入3-氨基-6-甲基吡啶(10g，0.094mol)(溶于80ml的濃鹽酸)和亞硝酸鈉(6.8g，0.0988mol)的水溶液(20ml)的混合物(滴加過程中混合物溫度保持在-5℃)，得到2.5g(14％)液狀的目標(biāo)產(chǎn)物，不需存放直接用于下一步反應(yīng)。LC/MS(ES-)172和其相應(yīng)的磺酸相一致。
中間體265-氨基磺?；?1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(通式V)
5-氨基磺酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1310mg；6.42mmol；1eq.購自ASDI)，溶于24ml甲醇，然后加入8ml甲苯，然后逐滴加入三甲硅基重氮甲烷(9.62ml；2M；19.25mmol；3eq)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌二小時，并在加入一當(dāng)量的三甲硅基重氮甲烷(3.21ml；2M；6.42mmol；1eq)。再攪拌一小時后，蒸干溶劑，所得到白色固體在甲醇中重結(jié)晶，得到851.1mg(61％)的目標(biāo)產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(d，J＝1.5Hz，1H)，7.13(s，2H)，7.06(d，J＝1.9Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.77(s，3H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留時間1.19分鐘.LC/MS(ES-)217.1。
中間體276-氰基吡啶-3-磺酰胺(通式V)
向冰冷卻的氨水(75ml，25％w/v)中分批加入6-氰基吡啶-3-磺酰氯(12.5g)，反應(yīng)混合物在0-5℃攪拌30分鐘，然后反應(yīng)混合物濃縮到原始體積的1/5并冷卻。沉淀通過過濾得到并真空干燥得到淺棕色固體的目標(biāo)化合物(9g，Yield 80％)。1H NMR(DMSO-d6400MHz)δ9.10(1H，s)，8.33-8.35(1H，m)，8.23-8.25(1H，d)；7.88-8.03(2H，bs)；HPLC(最大吸收峰)98％，保留時間4.67分鐘；LCMS(ES+)183.8。
中間體285-氨基磺酰基吡啶-2-甲酸甲酯(通式V)
在氮氣氛下，6-氰基吡啶-3-磺酰胺(10g，0.0545mol)溶于干燥的氯化氫(在400ml甲醇中)，反應(yīng)物加熱到50℃并在50℃攪拌15小時，反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用水(100ml)稀釋，用固體碳酸氫鈉堿化到pH6-7，反應(yīng)混合液攪拌15分鐘，過濾，所得固體用水(50ml)洗滌，真空干燥得到淺黃色固體目標(biāo)化合物(9g，76％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.08(d，J＝3Hz，1H)，8.38(dd，J＝9and 3Hz，1H)，8.26(d，J＝9Hz，1H)，7.79(m，2H)，3.93(s，3H).HPLC(最大吸收峰)94％；保留時間3.45分鐘；LC/MS(ES+)216.9。
中間體294-氨基磺酰基苯甲酸甲酯(通式V)
在0℃向4-氨基磺?；郊姿?500mg，2.5mmol)在2ml甲醇中的懸浮物中加入氯化亞砜(0.2ml，7.4mmol)，反應(yīng)混合物攪拌過夜，當(dāng)TLC顯示初始酸全部被消耗，減壓蒸去溶劑和過量的氯化亞砜得到400mg(75％)目標(biāo)化合物，該化合物在下一步反應(yīng)中不需進(jìn)一步純化即可使用。LC/MS(ES+)215.9，(ES-)214.1。
中間體303-氯磺?；郊姿峒柞?通式IX)
在向3-氯磺酰基苯甲酸在2ml二氯甲烷的懸浮物中加入氯化亞砜(0.3ml，4.1mmol)，反應(yīng)攪拌過夜，當(dāng)TLC顯示起始酸完全被消耗時，減壓除去溶劑和過量的氯化亞砜得到相應(yīng)的酰氯。酰氯在-5℃在2ml甲醇中懸浮攪拌2小時，減壓除去溶劑得到200mg(63％)目標(biāo)化合物，該化合物在下一步反應(yīng)中不需進(jìn)一步純化即可使用。LC/MS(ES-)233.1。
中間體313-氨基磺?；郊姿峒柞?通式V)
向3-氨基磺酰基苯甲酸(22g，0.109mol)在250ml甲醇溶液中加入氯化亞砜(25ml，0.328mol)，反應(yīng)混合物加熱回流16小時，蒸去溶劑，剩余物用200ml乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層分別用10％的碳酸氫鈉溶液，鹽水，水洗滌，減壓除去溶劑得到固體目標(biāo)產(chǎn)物17g(73％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.39(t，J＝1.5Hz，1H)，8.16-8.13(m，1H)，8.09-8.05(m，1H)，7.76(t，J＝7.9Hz，1H)，7.53(s，2H)，3.90(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間1.49分鐘.LC/MS(ES+)215.9，(ES-)214.1。
中間體323-嗎啉基-4-羰基苯磺酰胺(通式V)
在0℃下，向3-(氨基磺?；?苯甲酸(6g，0.029mol)的THF溶液(100ml)中加入CDI(5.8g，0.035mol)，反應(yīng)混合物攪拌4小時，向該混合物中加入嗎啉基(7.8ml，0.089mol)，反應(yīng)混合物攪拌在室溫下反應(yīng)15小時，減壓除去溶劑，剩余物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，分別用10％的碳酸氫鈉溶液，水，鹽水洗滌。減壓除去溶劑，剩余物用少量水(15ml)處理，攪拌15分鐘，過濾得到4g(50％)固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.88-7.90(1H，m)，7.83(1H，s)，7.64-7.65(2H，m)，7.47(2H，bs)，3.56-3.64(6H，m)，3.28-3.34(2H，m)；HPLC(Max polt)98％，保留時間，4.09分鐘；LCMS(ES+)206.2。
中間體336-二甲基氨基吡啶-3-磺酰胺(通式V)
6-氯吡啶-3-磺酰胺(5g，0.0259mol)和二甲胺水溶液(100ml，40％)混合物在室溫下攪拌13小時?；旌衔餄饪s至原體積的五分之一并冷卻。沉淀物通過過濾收集，用冰冷水(10ml)洗滌并在真空下干燥得到4.5g(95％)固體目標(biāo)化合物。mp133-138℃，LC/MS(ES+)201.9。
中間體346-[3-(甲氧基丙基)氨基]吡啶-3-磺酰胺(通式V)
6-氯吡啶-3-磺酰胺(5g，0.025mol)和3-甲氧基丙基胺(50ml)的混合物在100℃攪拌12小時。反應(yīng)物冷卻，過量的試劑通過蒸餾除去，剩余物在25ml二氯甲烷中懸浮，冷卻，過濾沉淀物，用冷氨水(2×50ml)洗滌，干燥得到5g(78％)白色固體目標(biāo)化合物。mp129-132℃，LC/MS(ES+)246。
程序E 中間體35N-3-氯-喹喔啉-2-基-3-氟-苯磺酰胺(通式II)
3-氟苯磺酰胺(250mg，1.4mmol)，2，3-二氯喹喔啉(284.1mg，1.4mmol)和干碳酸鉀(198.4mg，1.4mmol)溶解于干DMF(0.8ml)，封管加熱到135℃保持2.5小時。當(dāng)TCL確認(rèn)反應(yīng)完成時，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加水(4ml)和醋酸(0.03ml)淬滅。得到的剩余物磨成粉末，得到的固體過濾并用水洗滌直到中性pH，然后真空干燥得到400mg(83％)白色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.8-10.9(br s，1H)，8.05-7.62(m，7H)，7.54(td，J＝2.0，8.5Hz，1H).HPLC(最大吸收峰)94％；保留時間3.79分鐘.LC/MS(ES+)338.1，(ES-)336.1。
中間體36N-3-氯-2-喹喔啉基苯磺酰胺(通式II)
按照程序E給出的方案，中間體36由2，3-二氯喹喔啉(1000mg，5.0mmol，1eq.)和苯磺酰胺(789.8mg，5.0mmol；1eq.)在碳酸鉀(694.4mg，5.0mmol；1eq.)存在的條件下在二甲基乙酰胺(10ml)中得到1291mg(80％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.5-10-5(br s，1H)，8.25-8.08(m，2H)，7.95-7.50(m，7H).HPLC(最大吸收峰)90％；保留時間3.54分鐘.LC/MS(ES+)320.03，(ES-)318.02。
中間體37N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷1-磺酰胺(通式II)
按照流程E給出的方案，中間體37由2，3-二氯喹喔啉(0.2g，1mmol，1eq.)和丙烷-1-磺酰胺(123.8mg，1mmol，1eq.)在碳酸鉀(138.8mg，1mmol，1eq.)存在條件下在DMF(2ml)中得到187mg(65％)黃色粉末目標(biāo)化合物。LC/MS(ES+)286.7。
中間體384-{[(3-氯喹喔啉-2-基)胺]磺?；鶀丁酸甲酯(通式II)
按照流程E給出的方案，中間體38由2，3-二氯喹喔啉(0.2g，1mmol，1eq.)和4-磺?；∷峒柞?181.2mg，1mmol，1eq.)在K2CO3(138.8mg，1mmol，1eq.)存在條件下在DMF(2ml)中得到307mg(87％)黃色粉末目標(biāo)化合物。LC/MS(ES+)344.6。
中間體394-3-氯喹喔啉-2-基-氨基-磺?；郊姿峒柞?通式II)
按照程序E給出的檔案，中間體39由2，3-二氯喹喔啉(500mg，2.5mmol，1eq.)和4-(氨基磺?；?苯甲酸甲酯(538.1mg，2.5mmol，1eq.)在K2CO3(347.2mg，2.5mmol，1eq.)存在下在DMF(5ml)中得到757mg(80％)黃色粉末目標(biāo)化合物。LC/MS(ES+)378.8。
程序F 中間體40N-3-氯喹喔啉-2-基-3-甲基苯磺酰胺(通式II)
2，3-二氯喹喔啉(500mg；2.5mmol；1eq)，3-甲基苯磺酰胺(430.1mg，2.5mmol，1eq.)，干K2CO3(347.2mg，2.5mmol，1eq.)懸浮于5ml二甲基乙酰胺中，在常規(guī)吸收條件下微波加熱30分鐘，保持溫度為170℃。蒸干溶劑，加入20ml水，加入醋酸直到pH至酸性，剩余的懸浮物在4℃保持一小時，過濾沉淀物，用水洗滌直至中性，在40℃真空干燥過夜得到548.3mg(65％)目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.53(brs，1H)，7.99(m，2H)，7.87(t，J＝8.6Hz，2H)，7.77(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.67(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56-7.43(m，2H)，2.42(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間3.70分鐘.LC/MS(ES+)334.2，(ES-)332.2。
中間體414-氯-N-3-氯喹喔啉-2-基-苯磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體41由2，3-二氯喹喔啉(1000mg，5.0mmol，1eq.)和4-氯苯磺酰胺(962.8mg，5.0mmol，1eq.)在K2CO3(694.3mg，5.0mmol，1eq.)存在條件下在二甲基乙酰胺中(10ml)得到1.69g(95％)黃色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89-7.88(m，2H)，7.78-7.63(m，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H).HPLC(最大吸收峰)90％；保留時間4.15分鐘.LC/MS(ES+)354.2，(ES-)352.1。
中間體42N-3-氯喹喔啉-2-基-4-氟苯磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體42由2，3-二氯喹喔啉(1000mg，5.02mmol，1eq.)和4-氟苯磺酰胺(880.1mg，5.0mmol，1eq.)在K2CO3(694.3mg，5mmol，1eq.)存在條件下在二甲基乙酰胺(5ml)中得到540mg(32％)黃色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(dd，J＝5.28，9.05Hz，2H)，7.88(br dd，2H)，7.79-7.74(m，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.49-7.43(m，2H).HPLC(最大吸收峰)89％；保留時間3.87分鐘.LC/MS(ES+)338.1，(ES-)336.1。
中間體43N-3-氯喹喔啉-2-基-4-甲氧基苯磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體43由2，3-二氯喹喔啉(1000mg，5.0mmol，1eq.)和4-甲氧基苯磺酰胺(940.6mg，5.0mmol，1eq.)在K2CO3(694.3mg，5.0mmol，1eq.)存在條件下在二甲基乙酰胺(10ml)中得到782mg(44％)黃色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DM。SO-d6)δ8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79-7.74(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.15-7.10(m，2H)，3.81(s，3H).HPLC(最大吸收峰)92％；保留時間3.54分鐘.LC/MS(ES+)350.1；(ES-)348.1。
中間體44N-3-氯喹喔啉-2-基-4-甲基苯磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體44由2，3-二氯喹喔啉(500mg，2.51mmol，1eq.)和對甲苯磺酰胺(430.1mg，2.5mmol，1eq.)在K2CO3(347.2mg，2.5mmol，1eq.)存在條件下在二甲基乙酰胺(5ml)中得到680.6mg(81％)目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.51(brs，1H)，8.05(d，J＝7.9Hz，2H)，7.92-7.84(m，2H)，7.81-7.73(m，1H)，7.72-7.63(m，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，2.37(s，3H).HPLC(最大吸收峰)88％；保留時間3.70分鐘.LC/MS(ES+)334.0，(ES-)332.0。
中間體454-溴-N-3-氯喹喔啉-2-基苯磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體45由2，3-二氯喹喔啉(1000mg，5.0mmol，1eq.)和4-溴苯磺酰胺(1186mg，5.0mmol，1eq.)在K2CO3(694.3mg，5.0mmol，1eq.)存在條件下在二甲基乙酰胺(10ml)中得到1800mg(90％)黃色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.08(d，J＝8.67Hz，2H)，7.88-7.82(m，2H)，7.84(d，J＝8.67Hz，2H)，7.78-7.73(m，1H)，7.68-7.63(m，1H).HPLC(最大吸收峰)90％；保留時間4.21分鐘.LC/MS(ES+)400.0，(ES-)398.0。
中間體46N-3-氯喹喔啉-2-基吡啶-3-磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體46由2，3-二氯喹喔啉(165mg，0.8mmol，1eq.)和吡啶-3-磺酰胺(131.1mg，0.8mmol，1eq.)在K2CO3(114.6mg，0.8mmol，1eq.)存在下在二甲基乙酰胺(1.60ml)得到200mg(75％)橙色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.80(d，J＝4.1Hz，1H)，8.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95.-7.55(m，5H).HPLC(最大吸收峰)91％；保留時間2.54分鐘。
中間體47N-3-氯喹喔啉-2-基-4-氰基苯磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體47由2，3-二氯喹喔啉(600mg，3.0mmol，1eq.)和4-氰基苯磺酰胺(549.2mg，3.0mmol，1eq.，購自Maybridge)在K2CO3(416.6mg，3.0mmol，1eq.)存在條件下在二甲基乙酰胺(6.0ml)中得到660.3mg(64％)黃色固體目標(biāo)化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.29(d，J＝8.2Hz，2H)，8.09(d，J＝8.3Hz，2H)，7.92-7.57(m，4H).HPLC(最大吸收峰)93％；保留時間3.68分鐘.LC/MS(ES+)345.1，(ES-)343.1。
中間體48N-3-氯喹啉-2-基甲磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體48由2，3-二氯喹喔啉(300mg，1.5mmol，1eq.)和甲磺酰胺(143.4mg，1.5mmol；1eq.)在K2CO3(208.3mg，1.5mmol，1eq.)存在條件下在二甲基乙酰胺(3.0ml)中得到234.2mg(60％)黃色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(br s，1H)，8.04-7.88(m，2H)，7.85-7.61(m，2H)，3.49(s，3H).HPLC(最大吸收峰)90％保留時間2.35分鐘.LC/MS(ES+)258.0；(ES-)256.0。
中間體49N-3-氯喹喔啉-2-基-4-三氟甲基-苯磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體49由2，3-二氯喹喔啉(500mg，2.5mmol，1eq.)和三氟甲基苯磺酰胺(565.7mg，2.5mmol，1eq.，購自ABCR)在K2CO3(347.2mg；2.5mmol；1eq.)存在條件下在二甲基乙酰胺(5ml)中得到892.5mg(92％)目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(d，J＝8.3Hz，2H)，8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.90-7.84(m，2H)，7.79-7.71(m，1H)，7.69-7.62(m，1H).HPLC(最大吸收峰)83％；保留時間4.35分鐘.LC/MS(ES+)388.1，(ES-)386.2。
中間體50N-3-氯喹喔啉-2-基-4-碘苯磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體50由2，3-二氯喹喔啉(500mg，2.5mmol，1eq.)和4-碘代苯磺酰胺(711.1mg，2.5mmol，1eq.，購自Apollo)在K2CO3存在條件下(347.2mg，2.5mmol，1eq.)在二甲基乙酰胺(5ml)中得到989.6mg(88％)目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(d，J＝8.3Hz，2H)，7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(m，1H)，7.67(m，1H).HPLC(最大吸收峰)91％；保留時間4.26分鐘.LC/MS(ES+)446.1，(ES-)444.0。
中間體514，5-二氯-N-3-氯喹喔啉-2-基噻吩-2-磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體51由2，3-二氯喹喔啉(250mg，1.3mmol，1eq.)和4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺(291.5mg，1.3mmol，1eq.)在K2CO3(173.6mg，1.3mmol，1eq.)存在下在二甲基乙酰胺(3ml)中得到439mg(89％)目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.93-7.89(m，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.83(s，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.59-7.54(m，1H).HPLC(最大吸收峰)95％；保留時間4.25分鐘.LC/MS(ES+)395.9，(ES-)393.9。
中間體525-氯-N-3-氯喹喔啉-2-基-1，3-二甲基-1H吡唑-4-磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體52由2，3-二氯喹喔啉(300mg，1.5mmol，1eq.)和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(316mg，1.5mmol，1eq.)在K2CO3(208.3mg，1.5mmol，1eq.)的存在條件下在二甲基乙酰胺(3ml)中得到374.1mg(67％)黃色粉末狀目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.00-7.5(m，4H)，3.75(s，3H)，2.46(s，3H).HPLC(最大吸收峰)96％；保留時間3.09分鐘。
中間體534-乙?；?N-3-氯喹喔啉-2-基苯磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體53由2，3-二氯喹喔啉(250mg，1.3mmol，1eq.)和4-乙?；交酋０?250.24mg，1.3mmol，1eq.)在K2CO3(173.59mg，1.3mmol，1eq.)存在條件下，在二甲基乙酰胺(3ml)中，得到330mg(73％)目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(d，J＝8.7Hz，2H)，8.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89-7.84(m，2H)，7.78-7.72(m，1H)，7.68-7.62(m，1H)，2.61(s，3H).HPLC(最大吸收峰)94％；保留時間3.34分鐘.LC/MS(ES+)362.1，(ES-)360.1。
中間體543-(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)-胺]磺?；鶀苯丙酸甲酯(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體54由2，3-二氯喹喔啉(200mg，1mmol，1eq.)和3-[4-(氨基磺酰基)苯基]丙酸甲酯(244.5mg，1mmol，1eq.)在K2CO3(138.9mg，1mmol，1eq.)存在條件下，在二甲基乙酰胺(2ml)中，得到278.7mg(68％)黃色固體的目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.50(br s，1H)，8.07(d，J＝7.9Hz，2H)，8-7.58(m，4H)，7.47(d，J＝7.9Hz，2H)，3.52(s，3H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H).HPLC(最大吸收峰)81％；保留時間3.65分鐘。
中間體555-溴-N-(3-氯喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體55由2，3-二氯喹喔啉(740mg，3.7mmol，1eq.)和5-溴噻吩-2-磺酰胺(900.2mg，3.7mmol，1eq.)在K2CO3(513.8mg，3.7mmol，1eq.)存在條件下，在二甲基乙酰胺(7ml)中，得到235mg(16％)的目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.92-7.89(m，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.67(d，J＝4.1Hz，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.26(d，J＝4.1Hz，1H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留時間3.91分鐘.LC/MS(ES+)405.9，(ES-)403.8。
中間體562-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體56由2，3-二氯喹喔啉(700mg，3.5mmol，1eq.)和2-氯苯磺酰胺(674mg，3.5mmol，1eq.)在K2CO3(486mg，3.52mmol，1eq.)存在條件下，在二甲基乙酰胺(7ml)中，得到1184.9mg(95％)白色固體的目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.32-8.26(m，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75-7.57(m，7H).HPLC(最大吸收峰)90％；保留時間3.64分鐘.LC/MS(ES+)354.2，(ES-)352.2。
中間體573-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體57由2，3-二氯喹喔啉(500mg，2.5mmol，1eq.)和3-氯苯磺酰胺(481.4mg，2.5mmol，1eq.，購自Lancaster)在K2CO3(347.2mg，2.5mmol，1eq.)存在條件下，在二甲基乙酰胺(5ml)中，得到782mg(88％)白色粉末的目標(biāo)化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.18(t，J＝1.9Hz，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.83-7.71(m，3H)，7.68-7.63(m，2H).HPLC(最大吸收峰)93％；保留時間4.15分鐘.LC/MS(ES+)354.1，(ES-)352.1。
中間體58N-(3，6-二氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體58由2，3，6-三氯喹喔啉(300mg，1.3mmol，1eq.，購自Acros)和苯磺酰胺(202mg，1.3mmol，1eq.)在K2CO3(177.6mg，1.3mmol，1eq.)存在條件下，在二甲基乙酰胺(9ml)中，然后用熱乙腈洗滌，得到97.6mg(21％)淺褐色固體的目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8-30-8.10(m，2H)，8-7.75(m，2H)，7.70-7.50(m，4H)，保留時間3.85分鐘.HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間3.86分鐘。
中間體595-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺?；鶀-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體59由2，3-二氯喹喔啉(295mg；1.48mmol；1eq)和5-(氨基磺酰基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(348.22mg；1.48mmol；1eq)在K2CO3(204.54mg；1.48mmol；1eq)存在條件下，在二甲基乙酰胺(4ml)中，得到426.2mg(72％)的目標(biāo)化合物.1H NMR(DMSO-d6)δ7.90-7.58(m，5H)，3.84(s，3H)，2.51(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間4.05分鐘.LC/MS(ES+)398.1，(ES-)396.1。
中間體605-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體60由2，3-二氯喹喔啉(500mg；2.51mmol；1eq)和5-(氨基磺?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(548.22mg；2.51mmol；1eq)在K2CO3(347.18mg；2.51mmol；1eq)存在條件下，在二甲基乙酰胺(5ml)中，得到545.3mg(57％)的目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.21(br s，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(t，J＝7.4Hz，1H)，7.69(t，J＝7.4Hz，1H)，7.31(d，J＝1.9Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.76(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間3.32分鐘.LC/MS(ES+)381.2，(ES-)379.2。
中間體61N-(3-氯喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體61由2，3-二氯喹喔啉(650.00mg；3.27mmol；1.00eq)和噻吩-2-磺酰胺(533.03mg；3.27mmol；1.00eq)在K2CO3(451.33mg；3.27mmol；1.00eq)存在條件下，在二甲基乙酰胺(7ml)中，得到693mg(65.13％)的目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.99-7.97(m，3H)，7.91-7.88(m，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.19-7.16(m，1H).HPLC(最大吸收峰)87.42％；保留時間3.51分鐘.LC/MS(ES+)326.1，(ES-)324.1。
中間體622-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體62由2，3-二氯喹喔啉(300.00mg；1.51mmol；1eq)和2-氯-4-氟苯磺酰胺(315.96mg；1.51mmol；1eq)在K2CO3(208.31mg；1.51mmol；1eq)存在條件下，在二甲基乙酰胺(3ml)中，得到479.8mg(85.5％)淺褐色固體的目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(d，J＝4.9Hz，2H)，7.69-7.56(m，2H)，7.48(dt，J＝8.4，2.4Hz，1H)，(，H).HPLC(最大吸收峰)90.5％；保留時間3.76分鐘.LC/MS(ES+)372.2，(ES-)370.2。
中間體63N-(3-氯喹喔啉-2-基)-5-[(1，3-二氧雜-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]噻吩-2-磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體63由2，3-二氯喹喔啉(800mg；4.02mmol；1eq)和5-[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]噻吩-2-磺酰胺(1295.68mg；4.02mmol；1eq)在K2CO3(555.48mg；4.02mmol；1eq)存在條件下，在二甲基乙酰胺(8ml)中，得到647mg(33％)的目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.92-7.79(m，7H)，7.72-7.61(m，2H)，7.14(d，J＝3.8Hz，1H)，4.98(s，2H).HPLC(最大吸收峰)88％；保留時間3.95分鐘.LC/MS(ES+)485.2，(ES-)483.2。
中間體64N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-氰基-4-氟苯磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體64由2，3-二氯喹喔啉(1000mg；5.02mmol；1eq)和3-氰基-4-氟苯磺酰胺(1005.79mg；5.02mmol；1eq)在K2CO3(694.35mg；5.02mmol；1eq)的存在條件下，在二甲基乙酰胺(40ml)中，得到541mg(30％)黃色固體的目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(dd，J＝6.0，2.2Hz，1H)，8.54-8.47(m，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.79-7.71(m，2H)，7.67-7.59(m，1H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留時間3.57分鐘.LC/MS(ES+)363.2，(ES-)361.2。
中間體656-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體65由2，3-二氯喹喔啉(200mg；1mmol；1eq)和6-氯吡啶-3-磺酰胺(193.55mg；1mmol；1eq)在K2CO3(138.87mg；1mmol；1eq)存在條件下，在二甲基乙酰胺(2ml)中，得到292mg(82％)粉末狀的目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.09(d，J＝2.3Hz，1H)，8.52(dd，J＝2.6，8.3Hz，1H)，7.85(dd，J＝1.1，8.3Hz，2H)，7.77-7.71(m，2H)，7.65-7.60(m，1H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留時間3.45分鐘.LC/MS(ES+)355.2，(ES-)353.2。
中間體66N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體66由2，3-二氯喹喔啉(250mg；1.26mmol；1eq)和6-二甲基氨基-吡啶-3-磺酰胺(252.77mg；1.26mmol；1eq)在K2CO3(173.59mg；1.26mmol；1eq)存在條件下，在二甲基乙酰胺(3ml)中，得到252mg(55％)粉末狀的目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.26(br s，1H)，8.76(d，J＝2.3Hz，1H)，8.14(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，7.90-7.87(m，2H)，7.81-7.76(m，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，6.74(d，J＝9.0Hz，1H)，3.08(s，6H).HPLC(最大吸收峰)89.63％；保留時間2.39分鐘.LC/MS(ES+)364.3，(ES-)362.3。
中間體67N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]吡啶-3-磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體67由2，3-二氯喹喔啉(250mg；1.26mmol；1eq)和6-[(3-甲氧基丙基)氨基]吡啶-3-磺酰胺(308.11mg；1.26mmol；1eq)在K2CO3(173.59mg；1.26mmol；1eq)存在條件下，在二甲基乙酰胺(3ml)中得到388mg(76％)粉末狀目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ(，H)，11.29(br s，1H)，8.68(d，J＝1.9Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.79-7.74(m，1H)，7.67-7.62(m，2H)，6.56(d，J＝9.0Hz，1H)，3.35-3.27(m，4H)，3.19(s，3H)，1.76-1.67(m，2H).HPLC(最大吸收峰)84.5％；保留時間2.44分鐘.LC/MS(ES+)408.3，(ES-)406.3。
中間體68N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體68由2，3-二氯喹喔啉(250.00mg；1.26mmol；1eq)和6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(236.39mg；1.26mmol；1eq)在K2CO3(173.59mg；1.26mmol；1eq)存在條件下，在二甲基乙酰胺(3ml)中得到230mg(52％)粉末狀目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.92(d，J＝2.26Hz，1H)，8.43-8.39(m，1H)，7.91-7.86(m，2H)，7.80-7.75(m，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.02(d，J＝9.04Hz，1H)，3.91(s，3H).HPLC(最大吸收峰)80％；保留時間3.28分鐘.LC/MS(ES+)351.1，(ES-)349.2。
中間體69N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體69由2，3-二氯喹喔啉(500mg；2.51mmol；1eq.)和6-甲基-吡啶-3-磺酸吡啶(432.59mg；2.51mmol；1eq.)在K2CO3(347.18mg；2.51mmol；1eq.)存在條件下，在二甲基乙酰胺(5ml)中得到451mg(54％)紅色粉末目標(biāo)化合物。HPLC(最大吸收峰)94％；保留時間2.72分鐘.LC/MS(ES+)335.1，(ES-)333.1。
中間體705-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體70由2，3-二氯喹喔啉(92.06mg；0.46mmol；1eq.)5-(氨基磺?；?吡啶-2-羧酸甲酯(100mg；0.46mmol；1eq.)在K2CO3(63.92mg；0.46mmol；1eq.)存在條件下在二甲基乙酰胺(1.5ml中得到112mg(65％)褐色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，J＝3Hz，1H)，8.70(dd，J＝9and 3Hz，1H)，8.25(d，J＝9Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.60(m，2H)，3.90(s，3H).HPLC(最大吸收峰)83％；保留時間3.22分鐘.LC/MS(ES+)379and(ES-)377。
中間體71N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(嗎啉基-4-基羰基)苯磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體71由2，3-二氯喹喔啉(800mg；4.02mmol；1eq.)和3-(嗎啉基-4-羰基)-苯磺酰胺(1086.45mg；4.02mmol；1eq.)在K2CO3(555.48mg；4.02mmol；1eq.)條件下在二甲基乙酰胺(8ml)得到1267mg(73％)黃色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.22-8.18(m，2H)，7.89-7.83(m，2H)，7.78-7.73(m，1H)，7.70-7.63(m，3H)，3.63-3.27(m，8H).HPLC(最大吸收峰)92％；保留時間3.13分鐘.LC/MS(ES+)433.2，(ES-)431.2。
中間體72N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(通式II)
按照程序F給出的方案，中間體72由2，3-二氯喹喔啉(500mg；2.51mmol；1eq.)和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(404.9mg；2.51mmol；1eq.)在K2CO3(347.18mg；2.51mmol；1eq.)存在條件下，在二甲基乙酰胺(5ml)中得到3516mg(65.5％)目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.87(m，3H)，7.74(m，1H)，7.61(m，1H)，3.73(s，3H).HPLC(最大吸收峰)92％；保留時間2.41分鐘.LC/MS(ES+)324.0，(ES-)321.9。
中間體731，4-二氫吡啶[3，4-b]吡嗪-2，3-二酮(通式VIII)
在3，4-二氨基吡啶(10g，0.068mol)在4N的鹽酸(100ml)的懸浮物中加入草酸(10.4g，0.082mol)，反應(yīng)回流20小時，反應(yīng)冷卻，固體沉淀過濾，用水洗滌，并在真空下干燥得到9g(80％)的固體目標(biāo)化合物。HPLC(最大吸收峰)98％.LC/MS(ES+)164.3。
中間體742，3-二氯-吡啶并(3，4-b)吡嗪(通式IV)
在1，4-二氫吡啶并[3，4-b]吡嗪-2，3-二酮(9g，0.055mol)在POCl3(90ml)的溶液中加入三乙胺(6.7g，0.066mol)，反應(yīng)混合物在氮氣氛下回流20小時。冷卻反應(yīng)混合物，小心的用冰水(1kg)淬滅，產(chǎn)物用乙酸乙酯(3×150ml)萃取，有機(jī)層合并，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑得到6g(54％)固體目標(biāo)化合物。
中間體751，4-二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-2，3-二酮(通式VIII)
在2，3-二氨基吡啶(20g，0.136mol)在4N鹽酸(200ml)水溶液中，加入草酸(20.7g，0.164mol)，反應(yīng)混合物回流20小時，冷卻，過濾得到固體，固體用水洗滌，在真空下干燥得到20g(89％)固體目標(biāo)化合物。HPLC(最大吸收峰)98％。
中間體762，3-二氯-吡啶并(2，3-b)吡嗪(通式IV)
向1，4-二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-2，3-二酮(10g，00613mol)的POCl3(100ml)溶液加入三乙胺(9g，0.092mol)，反應(yīng)混合物在氮氣氛下回流18小時。冷卻，用冰水小心淬滅反應(yīng)，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑得到8g(65％)固體目標(biāo)產(chǎn)物。TLC-氯仿/甲醇(9/1)Rf＝0.8，HPLC(最大吸收峰)98％。
中間體77N-(2-氯-吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基)苯磺酰胺(通式II)
在氬氣氛下，2，3-二氯吡啶(3，4-b)吡嗪(300mg，1.5mmol，1eq.)，苯磺酰胺(235.8mg，1.5mmol，1eq.)和K2CO3(207.3mg，1.5mmol，1eq.)置于10ml無水二甲基乙酰胺中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)3天，然后加入15ml水，水相用乙酸乙酯(4×10ml)洗滌，然后凍干，固體剩余物用二氯甲烷萃取，蒸去有機(jī)溶劑至近干，然后用制備HPLC(使用H2O，TFA 0.1％/乙腈，TFA 0.1％梯度)純化得到21.7mg(5％)目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.42(d，J＝6.7Hz，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.56(d，J＝6.8Hz，1H)，7.51-7.45(m，3H).HPLC(最大吸收峰)95％；保留時間1.71分鐘.LC/MS(ES+)321.0，(ES-)319.0。
中間體78N-(3-氯吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯磺酰胺(通式II)
氬氣下，2，3-二氯-吡啶并(2，3-b)吡嗪(300mg；1.5mmol；1eq.)，苯磺酰胺(235.8mg，1.5mmol，1eq.)和K2CO3(207.3mg，1.5mmol，1eq.)放置于10ml二甲基乙酰胺中，反應(yīng)混合物室溫攪拌7天，蒸去溶劑，剩余物用制備HPLC(使用H2O，TFA 0.1％/乙腈，TFA 0.1％梯度)純化得到82.1mg(17％)目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.67(dd，J＝5.7，1.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.0Hz，1.8Hz，2H)，7.57(dd，J＝7.9，5.7Hz，1H)，7.54-7.46(m，4H).HPLC(最大吸收峰)94％；保留時間1.96分鐘.LC/MS(ES+)321.0，(ES-)319.0。
程序G 中間體79N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯磺酰胺(通式I)
4-[({3-[(3，5-二甲氧基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸(162mg；0.34mmol；1eq.)，EDC-氯化氫(71.10mg；0.37mmol；1.10eq.)和HOBT(50.11mg；0.37mmol；1.10eq.)置于二氯甲烷(6ml)中，然后加入二異丙基乙胺(84.89μl；0.51mmol；1.50eq.)和1-甲基哌嗪(37.52μl；0.34mmol；1eq.)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌5小時，反應(yīng)溶液先后用NaHCO3，NH4Cl和NaCl的溶液洗滌，有機(jī)層用無水MgSO4干燥，蒸去溶劑至近干得到171mg(90％)黃色粉末狀目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ10.06(br s，1H)，8.80(s，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44-7.41(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.31(br d，2H)，7.21-7.14(m，2H)，6.15(t，J＝2.3Hz，1H)，3.76(s，6H)，3.65-3.35(m，4H)，3.10-2.85(m，4H)，2.63(s，3H).HPLC(最大吸收峰)97.1％；保留時間3.55分鐘.LC/MS(ES+)563.4，(ES-)561.2。
中間體80N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(嗎啉基-4-基羰基)苯磺酰胺(通式I)
按照程序G給出的方案，實施例80由4-[({3-[(3，5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸(160mg；0.33mmol；1eq.)，EDC-氯化氫(70.22mg；0.37mmol；1.10eq.)，HOBT(49.49mg；0.37mmol；1.10eq.)，二異丙基乙胺(83.84μl；0.5mmol；1.50eq.)和嗎啉(29.01μl；0.33mmol；1eq.)在二氯甲烷(6ml)中得到目標(biāo)化合物的母體。母體在甲醇中用氯化氫處理得到165mg(90％)黃色粉末狀目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，8.94(s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90(br s，1H)，7.61-7.55(m，3H)，7.40-7.34(m，4H)，6.23(t，J＝2.3Hz，1H)，3.75(s，6H)，3.62-3.27(m，8H).HPLC(最大吸收峰)98.4％；保留時間4.19分鐘.LC/MS(ES+)550.2，(ES-)548.8。
中間體814-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵍-N，N-二甲基苯甲酰胺(通式I)
按照程序G給出的方案，例子81從4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸(166mg；0.35mmol；1eq.)，EDC-氯化氫(72.85mg；0.38mmol；1.1eq.)，HOBT(51.35mg；0.38mmol；1.1eq.)，二異丙基乙胺(86.98μl；0.52mmol；1.50eq.)和二甲胺(172.74μl；2M；0.35mmol；1eq.)在6ml二氯甲烷中得到155mg(88％)作為母體的目標(biāo)化合物(黃色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.36(br s，1H)，8.94(s，1H)，8.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90(br s，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.38-7.34(m，4H)，6.22(t，J＝2.3Hz，1H)，3.75(s，6H)，2.97(s，3H)，2.86(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間4.38分鐘.LC/MS(ES+)508.1，(ES-)506.1。
中間體823-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N，N-二甲基苯甲酰胺(通式I)
按照程序G給出的方案，實施例82由3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸(110mg；0.23mmol；1eq.)，EDC-氯化氫(48.28mg；0.25mmol；1.1eq.)，HOBT(34.03mg；0.25mmol；1.1eq.)，二異丙基乙胺(57.64μl；0.34mmol；1.5eq.)和二甲胺(114.46μl；2M；0.23mmol；1eq.)在4.5ml二氯甲烷中反應(yīng)得到102mg(88％)作為母體的目標(biāo)化合物(黃色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.34(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.17-8.12(m，2H)，7.90(br s，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.58-7.55(m，1H)，7.41-7.34(m，4H)，6.22(t，J＝2.3Hz，1H)，3.75(s，6H)，2.97(s，3H)，2.87(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間4.34分鐘.LC/MS(ES+)508.3，(ES-)506.1。
中間體838-氯甲基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺(通式I)
室溫下，N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-(羥基甲基)吡啶-3-磺酰胺(90mg；0.19mmol；1eq.)溶于10ml氯仿中，加入氯化亞砜(0.05ml；0.39mmol；2eq.)攪拌1.5小時，加入水和碳酸氫鈉，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑得到100mg(108％)粉末狀目標(biāo)化合物。HPLC(最大吸收峰)35％；保留時間4.78分鐘，LC/MS(ES+)486.22，(ES-)484.22. 中間體845-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；?]-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(通式I)
5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(100mg；0.25mmol；1eq)和3，5-甲氧基苯胺(42.35mg；0.28mmol；1.1eq)置于2mlEtOH中，所得懸浮物在微波高吸收下加熱到170℃6分鐘，形成沉淀，過濾，用熱乙醇和THF洗滌，冷卻到4℃，得到103.6mg(80％)粉末狀目標(biāo)化合物。
程序H 實施例1N-[3-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-喹喔啉-2-基]-3-甲烷基磺?；?苯磺酰胺(1)(流程圖5)
N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺(50mg，0.17mmol)，3-(甲基磺?；?苯磺酰氯(64mg，0.26mmol，購自Matrix)溶解于1∶1的吡啶和1，2-二氯苯(0.4ml)的共溶劑中，反應(yīng)混合物在微波中加熱到100℃20分鐘，當(dāng)TLC確認(rèn)起始原料消耗完畢，反應(yīng)冷卻到室溫，沉淀過濾，用柱層析純化，用氯仿和甲醇為洗脫液，得到18mg(21％)淡棕色固體目標(biāo)化合物。HPLC(最大吸收峰)84％，保留時間4.2分鐘.LC/MS(ES+)515。
實施例2N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-3-磺酰胺(2)(流程圖5)
按照程序H給出的一般方案，實施例2由N-(3，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和噻吩-3-磺酰氯(購自ABCR)在1∶2的吡啶二氯苯混合物中得到(黃色固體，8mg，11％)。HPLC(最大吸收峰)94％，保留時間4.51分鐘.LC/MS(ES+)443。
實施例3N-{3-[(2，5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-嗎啉-4-基吡啶-3-磺酰胺(3)(流程圖5)
按照程序H給出的一般方案，實施例3由N-(2，5-二甲氨基苯基)喹喔啉-2，3-二胺(65mg，0.22mmol，1eq.)和6-嗎啉基-4-磺酰氯(86.4mg，0.33mmol，1.5eq.，購自ASDI)在1∶2的吡啶和二氯苯的混合物中得到12.2mg(11％)的棕色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.40-12.20(br s，1H)，9.15(s，1H)，8.75-8.65(m，1H)，8.58-8.45(m，1H)，8.15-7.83(m，2H)，7.70-750(m，1H)，7.45-7.25(m，2H)，7.10-6.75(m，2H)，6.68-6.5(m，1H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，3.70-3.54(m，8H).HPLC(最大吸收峰)95％；保留時間4.36分鐘.LC/MS(ES+)523.3；(ES-)521.3。
程序I 實施例4N-{3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺(4)(流程圖5)
N-(3，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺(50mg，0.168mmol)，3-乙酰氨基苯磺酰氯(59mg，0.5mmol，購自INTERCHIM)溶于1∶2的吡啶和二氯苯(0.3ml)的混合物，反應(yīng)在軌道混合器中加熱到150℃過夜。當(dāng)TLC證實初始原料完全消耗時，反應(yīng)降至室溫，過濾沉淀，使用石油醚和乙酸乙酯為洗脫液，用柱層析純化得到20mg(24％)黃色固體目標(biāo)化合物。HPLC(最大吸收峰)89％，保留時間4.08分鐘.LC/MS(ES+)494。
實施例5N-{3-[(2，5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-(甲基磺?；?苯磺酰胺(5)(流程圖5)
按照程序I給出的一般方案，實施例5由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2-(甲基磺?；?苯磺酰氯(購自Acros)在1∶2的吡啶和二氯苯的混合溶劑中得到(深黃色固體，10mg，14％).HPLC(最大吸收峰)96％，保留時間4.48分鐘.LC/MS(ES+)515。
實施例6N-{3-[(3，5-二甲氧基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-(甲基磺?；?苯磺酰胺(6)(流程圖5)
按照程序I給出的一般方案，實施例6由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2-(甲磺?；?苯磺酰氯在吡啶中得到(黃色固體，20mg，24％)。HPLC(最大吸收峰)89％，保留時間4.47分鐘.LC/MS(ES+)515。
實施例7N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-磺酰胺(7)(流程圖5)
按照程序I給出的一般方案，實施例7由N-(2，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-磺酰氯(購自Acros)在1∶2的吡啶和二氯苯的混合溶劑中得到(棕色固體，30mg，36％).HPLC(最大吸收峰)98％，保留時間4.71分鐘.LC/MS(ES+)495.2。
實施例8N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯磺酰胺(8)(流程圖5)
按照程序I給出的一般方案，實施例8由N-(2，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和4-(吡咯烷-1基磺?；?苯磺酰氯(購自Acros)在1∶2的吡啶和二氯苯的混合物中得到(深褐色固體，18mg，19％).HPLC(最大吸收峰)94％，保留時間4.73分鐘.LC/MS(ES+)570。
實施例9N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-3-磺酰胺(9)(流程圖5)
按照程序I給出的一般方案，實施例9由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和噻吩-3-磺酰氯在1∶2的吡啶和二氯苯的混合溶劑中得到(黃色固體，15mg，20％).HPLC(最大吸收峰)98％，保留時間4.64分鐘.LC/MS(ES+))443。
實施例102-氰基-N-{3-[(2，5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(10)(流程圖5)
按照程序I給出的一般方案，實施例10由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2-氰基苯磺酰氯在1∶2的吡啶和二氯苯混合物中得到(黃色固體，15mg，19％).HPLC(最大吸收峰)95％，保留時間4.56分鐘.LC/MS(ES+)462.2。
實施例113-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(11)(流程圖5)
按照程序I給出的一般方案，實施例11由N-(2，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-氰基苯磺酰氯在1∶2混合的吡啶和二氯苯中得到(棕色固體，20mg，26％).HPLC(最大吸收峰)93％，保留時間4.65分鐘.LC/MS(ES+)462.2。
實施例12N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲氧基苯磺酰胺(12)(流程圖5)
按照程序I給出的一般方案，實施例12由N-(2，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-甲氧基苯磺酰氯在1∶2的吡啶和二氯苯的混合物中得到(棕色固體，20mg，25％).HPLC(最大吸收峰)88％，保留時間4.84分鐘.LC/MS(ES+)467.1。
程序J 實施例13N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H咪唑-4-磺酰胺(流程圖5)
N-(2，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺(50mg，0.17mmol)，1-甲基咪唑-4-磺酰氯(91.4mg，0.51mmol，購自Acros)溶于吡啶(0.3ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，TLC確認(rèn)N-(2，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺完全消耗時，產(chǎn)物用氯仿萃取，有機(jī)層用水，1.5N鹽酸，鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，剩余物用甲醇重結(jié)晶得到47mg(64％)黃色固體目標(biāo)化合物。HPLC(最大吸收峰)95％，保留時間3.91分鐘.LC/MS(ES+)441.2。
實施例14N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-氟苯磺酰胺(14)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例14由N-(2，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2-氟苯磺酰氯在吡啶中得到(淡棕色固體，18.3mg，30％).HPLC(最大吸收峰)91％，保留時間4.79分鐘.LC/MS(ES+)455.5。
實施例15N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-氟苯磺酰胺(15)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例15由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2-氟苯磺酰氯在吡啶中得到(淡棕色固體，20mg，30％).HPLC(最大吸收峰)98％，保留時間4.65分鐘.LC/MS(ES+)455.2。
實施例16N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(甲基磺?；?苯磺酰胺(16)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例16由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和4-(甲基磺?；?苯磺酰氯在吡啶中得到(黃色固體，5mg，9％)。HPLC(最大吸收峰)98％，保留時間6.21分鐘.LC/MS(ES+)515。
實施例17N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯磺酰胺17)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例17由N-(3，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯磺酰氯在吡啶中得到(黃色固體，32mg，33％).HPLC(最大吸收峰)89％，保留時間4.6分鐘.LC/MS(ES+)570。
實施例18N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基-3-(甲基磺?；?苯磺酰胺(18)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例18由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-(甲基磺?；?苯磺酰氯在吡啶中得到(深黃色固體，27mg，31％).HPLC(最大吸收峰)94％，保留時間4.31分鐘.LC/MS(ES+)515。
實施例19N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2，1，3-苯并噻重氮-4-磺酰胺(19)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例19由N-(2，5-甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2，1，3-苯并噻重氮-4-磺酰氯(重ACROS購買)在吡啶中得到(黃色固體，40mg，48％).HPLC(最大吸收峰)89％，保留時間4.79分鐘.LC/MS(ES+)495.1。
實施例20N-{3-[3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例20由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯在吡啶中得到(黃色固體，53mg，67％).HPLC(最大吸收峰)99％，保留時間3.81分鐘.LC/MS(ES+)441.2。
實施例21N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2，1，3-苯并氧雜二氮唑-4-磺酰胺(21)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例21由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2，1，3-苯并氧雜二氮唑-4-磺酰氯(從ACROS購買)在吡啶中獲得(黃色固體，20mg，25％).HPLC(最大吸收峰)90％，保留時間4.57分鐘.LC/MS(ES+)479。
實施例22N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-2-基甲磺酰胺(22)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例22由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和吡啶-2-基甲磺酰氯三氟甲磺酸鹽(購自ARRAY)在吡啶中得到(黃色固體，11mg，14％).HPLC(最大吸收峰)94％，保留時間3.85分鐘.LC/MS(ES+)452。
實施例23N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-2-基甲磺酰胺(23)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例23由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和吡啶-2-基甲磺酰氯三氟甲磺酸鹽(從ARRAY購買)在吡啶中得到(黃色固體，10mg，13％).HPLC(最大峰)94％，保留時間3.75分鐘.LC/MS(ES+)452。
實施例24N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-3-基甲基磺酰胺(24)(流程圖5)
按照程序J的一般方案，實施例24由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和吡啶-3-基甲磺酰氯三氟甲磺酸鹽(從ARRAY購買)在吡啶中得到(黃色固體，30mg，39％).HPLC(最大峰)97％，保留時間3.57分鐘.LC/MS(ES+)452。
實施例25N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-3-基甲磺酰胺(25)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例25由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和吡啶-3-基甲磺酰氯三氟甲磺酸鹽(購自ARRAY)在吡啶中得到(黃色固體，30mg，20％).HPLC(最大峰)96％，保留時間3.49分鐘.LC/MS(ES+)452.5。
實施例26N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1，2-二甲基-1H-咪唑-5-磺酰胺(26)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例26由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和1，2-二甲基-1H-咪唑-5-磺酰氯(從Apollo購買)在吡啶中得到(黃色固體，10mg，13％).HPLC(最大峰)95％，保留時間3.77分鐘.LC/MS(ES+)455.2。
實施例273-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-甲酸甲酯(27)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例27由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-(氯磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯在吡啶中得到(黃色固體，20mg，24％).HPLC(最大峰)94％，保留時間4.72分鐘.LC/MS(ES+)501。
實施例283-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠噻吩-2-羧酸甲酯(28)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例28由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-(氯磺?；?噻吩-2-甲酸甲酯在吡啶中得到(黃色固體，7mg，8％).HPLC(最大峰)91％，保留時間4.61分鐘.LC/MS(ES+)501.5。
實施例29N-{3-[(2，5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-6-磺酰胺(29)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例29由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-6-磺酰氯(從CBI購買)在吡啶得到(黃色固體，22mg，28％).HPLC(最大峰)98％，保留時間4.62分鐘.LC/MS(ES+)524.5。
實施例30N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-6-磺酰胺(30)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例30由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-甲基1-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-6-磺酰氯在吡啶中得到(黃色固體，110mg，62％).HPLC(最大吸收峰)92％，保留時間4.47分鐘.LC/MS(ES+)524.5。
實施例312-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(31)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例31由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和2-氰基苯磺酰氯在吡啶中得到(黃色固體，10mg，13％).HPLC(最大吸收峰)94％，保留時間4.5分鐘.LC/MS(ES+)462.2。
實施例323-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(32)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例32由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-氰基苯磺酰氯在吡啶中得到(黃色固體，15mg，19％).1H NMR(DMSO-d6)δ12.45(br s，1H)，8.97(s，1H)，8.63(t，J＝1.5Hz，1H)，8.39(dt，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.11(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.89(br d，J＝6.7Hz，1H)，7.81(t，J＝7.9Hz，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.35(d，J＝2.3Hz，2H)，6.24(t，J＝2.3Hz，1H)，3.76(s，6H)；HPLC(最大吸收峰)86％，保留時間4.5分鐘.LC/MS(ES+)462.5。
實施例33N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲氧基苯磺酰胺(33)(流程圖5)
按照程序J給出的一步方案，實施例33由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-甲氧基苯磺酰氯在吡啶中得到(深黃色固體，10mg，13％).HPLC(最大吸收峰)92％，保留時間4.71分鐘.LC/MS(ES+)467.1。
實施例343-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸甲酯(34)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例34由N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-(氯磺?；?苯甲酸甲酯在吡啶中得到(棕色固體，8mg，27％)。HPLC(最大吸收峰)90％，保留時間4.79分鐘.LC/MS(ES+)495.1。
實施例353-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯(35)(流程圖5)
按照程序J給出的一般方案，實施例35由N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺和3-(氯磺?；?苯甲酸甲酯在吡啶中得到(黃色固體，5mg，17％)。HPLC(最大吸收峰)99％，保留時間4.65分鐘.LC/MS(ES+)495.1。
程序K 實施例36N-[3-(2，5-二甲氧基苯基氨基)-喹喔啉-2-基]-3-氟苯磺酰胺(36)(流程圖1)
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-氟苯磺酰胺(125mg，0.4mmol)和2，5-甲氧基苯胺(170.4mg，1.1mmole)置于0.5ml乙醇，所得懸浮物在軌道搖動器中加熱到100℃攪拌過夜。所得沉淀物過濾，用乙醇及乙醚洗滌，得到深綠色固體(163mg，97％)。HPLC(最大吸收峰)96％，保留時間4.88分鐘.LC/MS(ES+)455.2。
實施例37N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-氟苯磺酰胺(37)(流程圖1)
按照過程K給出的一般方案，實施例37由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-氟苯磺酰胺和3，5-甲氧基苯胺在乙醇中得到(黃色固體，105mg，90％).HPLC(最大吸收峰)96％，保留時間4.71分鐘.LC/MS(ES+)455.2。
實施例382-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(38)(流程圖1)
按照程序K給出的一般方案，實施例38由2-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺和3，5-甲氧基苯胺在乙醇中得到(黃色固體，52mg，78％).HPLC(最大吸收峰)93％，保留時間4.82分鐘.LC/MS(ES+)471。
實施例394-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(39)(流程圖1)
按照程序K給出的一般方案，實施例39由4-氰基-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺和3，5-甲氧基苯胺在乙醇中得到(黃色固體，22mg，50％).1H NMR(DMSO-d6)δ12.44(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，2H)，8.06(d，J＝8.3Hz，2H)，7.95-7.80(m，1H)，7.62-7.50(m，1H)，7.45-7.25(m，4H)，6.23(s，1H)，3.75(s，6H).HPLC(最大吸收峰)87％，保留時間4.45分鐘.LC/MS(ES+)462.5。
實施例403-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(40)(流程圖1)
按照程序K給出的一般方案，實施例40由3-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺和2，5-二甲氧基苯胺在乙醇中得到(綠黑色固體，66mg，83％).HPLC(最大吸收峰)97％，保留時間5.1分鐘.LC/MS(ES+)471.5。
實施例413-綠-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(41)(流程圖1)
按照程序K給出的一般方案，實施例41由3-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺和3，5-二甲氧基苯胺在乙醇中得到(黃色固體，66mg，83％).HPLC(最大吸收峰)99％，保留時間4.89分鐘.LC/MS(ES+)471.5。
實施例422-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(42)
按照程序K給出的一般方案，實施例42由2-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺和3，5-二甲氧基本案在乙醇中得到(綠黑色固體，50mg，98％).HPLC(最大吸收峰)94％，保留時間4.94分鐘.LC/MS(ES+)471.5。
實施例43N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}丙烷-1-苯磺酰胺(43)(流程圖1)
按照程序K給出的一般方案，實施例43由N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺和2，5-甲氧基本案在乙醇中得到(淡綠色固體，12mg，40％).HPLC(最大吸收峰)97％，保留時間4.62分鐘，LC/MS(ES+)403.5。
實施例44N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}丙烷-1-磺酰胺(44)(流程圖1)
按照程序K給出的一般方案，實施例44由N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺和3，5-甲氧基苯胺在乙醇中得到(黃色固體，15mg，43％).HPLC(最大吸收峰)98％，保留時間4.47分鐘.LC/MS(ES+)403.5。
實施例45N-(3-{[5-甲氧基-2-(1H-吡咯-1-基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(45)(流程圖1)
按照程序K給出的一般方案，實施例45由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-苯磺酰胺和5-甲氧基-2-(1H-吡咯-1-基)苯胺(購自Bionet)在乙醇中得到(黃色固體，25mg，34％)。HPLC(最大吸收峰)99％，保留時間5.11分鐘.LC/MS(ES+)472。
實施例46N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(46)(流程圖1)
按照程序K給出的一般方案，實施例46由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-苯磺酰胺和2-氯-5-甲氧基苯胺(從Pflatz Bauer購買)在乙醇中得到(淡綠色固體，10mg，10％)。HPLC(最大吸收峰)100％，保留時間5.09分鐘.LC/MS(ES+)441.2。
實施例47N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(47)(流程圖1)
按照程序K給出的一般方案，實施例47由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-苯磺酰胺和5-甲氧基-2-甲基苯胺在乙醇中得到(黃色固體，35mg，53％).HPLC(最大吸收峰)99％，保留時間12.2分鐘.LC/MS(ES+)421。
實施例484-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸甲酯(48)(流程圖1)
按照程序K給出的一般方案，實施例48由4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺?；鶀苯甲酸甲酯和2，5-甲氧基苯胺在乙醇中得到(綠黑色固體，57mg，60％)。HPLC(最大吸收峰)96％，保留時間4.8分鐘.LC/MS(ES+)495.5。
實施例494-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸甲酯(49)(流程圖1)
按照程序K給出的一般方案，實施例49由4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯和3，5-二甲氧基苯胺在乙醇中得到(黃色固體，8mg，35％).HPLC(最大吸收峰)89％，保留時間4.64分鐘.LC/MS(ES+)495.5。
實施例50甲基4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠丁酸甲酯(50)(流程圖1)
按照程序K的一般方案，實施例50由4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺?；鶀丁酸甲酯和2，5-二甲氧基苯胺在乙醇中得到(綠黑色固體，10mg，45％)。HPLC(最大吸收峰)98％，保留時間4.32分鐘.LC/MS(ES+)460.5。
實施例514-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠丁酸甲酯(51)(流程圖1)
按照程序K給出的一般方案，實施例51由4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺?；鶀丁酸甲酯和3，5-二甲氧基苯胺在乙醇中得到(黃色固體，10mg，23％)。HPLC(最大吸收峰)94％，保留時間4.2分鐘.LC/MS(ES+)460.5。
程序L 實施例52N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(52)-鉀鹽(流程圖1)
N-(3-氯-2-喹喔啉基)苯磺酰胺(500mg，1.6mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(263.5mg，1.7mmol，1.1eq.)置于7ml EtOH中，所得懸浮物在微波中高吸收下加熱到170℃，加熱6分鐘。形成的沉淀過濾，用乙醇洗滌，然后在40℃真空干燥一天，用熱乙醇和四氫呋喃洗滌固體，冷卻至4℃得到397mg(58％)的目標(biāo)化合物母體，該母體懸浮在水中，加入氫氧化鉀(0.18ml，0.5M，0.9mmol，1eq.)，混合物凍干得到453mg(100％)黃色粉末目標(biāo)化合物。
實施例53N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基苯磺酰胺(53)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例53由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-甲基苯磺酰胺(100mg，0.3mmol，1eq.)和2，5-甲氧基苯胺(50.5mg，0.33mmol，1.10eq.)在乙醇(2ml)中得到108mg(80％)目標(biāo)化合物母體，母體(97.4mg，0.2mmol，1eq.)用氫氧化鉀(432μl，0.5M，0.2mmol，1eq.)水溶液處理得到106.5mg(100％)黃色粉末狀目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.80(s，1H)，7.89(s，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝7.3Hz，2H)，7.24-7.10(m，3H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，6.49(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.76(s，3H)，2.35(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間4.74分鐘.LC/MS(ES+)451.4，(ES-)449.2。
實施例544-氯-N-{3-[(3，5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(54)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例54由4-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(200mg，0.56mmol，1eq.)和3，5-甲氧基苯胺(95.1mg，0.62mmol，1.1eq.)在乙醇(3ml)中得到179mg(67.3％)目標(biāo)化合物母體，母體(179mg，0.4mmol，1eq.)用氫氧化鉀(760.2μl，0.5M，0.4mmol，1eq.)處理得到184mg(95％)淺褐色目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.04-8.01(m，2H)，7.44-7.38(m，3H)，7.31-7.25(m，3H)，7.15-7.08(m，2H)，6.13(t，J＝2.3Hz，1H)，3.77(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間4.77分鐘.LC/MS(ES+)471.3，(ES-)469.3。
實施例554-氟-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(55)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例55由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺(170mg，0.5Mmol，1eq.)和間甲氧基苯胺(62μl，0.55mmol，1.10eq.)在乙醇(3ml)中獲得149mg(70％)目標(biāo)化合物的母體。母體(140mg，0.3mmol，1eq.)用氫氧化鉀(659.7μl，0.5M，0.3mmol，1eq.)處理得到149mg(98％)橙色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.11-8.06(m，2H)，7.84-7.83(m，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.29-7.04(m，6H)，6.55(dd，J＝1.9，7.9Hz，1H)，3.79(s，3H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留時間4.51分鐘.LC/MS(ES+)425.3，(ES-)423.3。
實施例56N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺(56)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例56由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-苯磺酰胺(170mg，0.5Mmol，1eq.)和3，5-甲氧基苯胺(84.8mg，0.55mmol，1.1eq.)在乙醇(3ml)中獲得157mg(69％)目標(biāo)化合物母體。母體(145mg，0.32mmol，1eq.)用氫氧化鉀(638.1μl，0.5M，0.32mmol，1eq.)處理得到161mg(100％)淺棕色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.10-8.06(m，2H)，7.41-7.38(m，1H)，7.31-7.08(m，7H)，6.13-6.12(m，1H)，3.77(s，6H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留時間4.54分鐘.LC/MS(ES+)455.3，(ES-)453.2。
實施例57N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-甲氧基苯磺酰胺(57)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例57由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(200mg，0.57mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(96.3mg，0.63mmol，1.1eq.)在EtOH(3ml)中得到173mg(65％)目標(biāo)化合物母體。母體(173mg，0.37mmol，1eq.)用氫氧化鉀(0.74ml，0.5M，0.37mmol，1eq.)處理得到160mg(86％)綠色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.80(d，J＝3.4Hz，1H)，7.98-7.95(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.17-7.02(m，2H)，6.94-6.89(m，3H)，6.47(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間4.82分鐘.LC/MS(ES+)467.4，(ES-)465.3。
實施例58N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-甲基苯磺酰胺(58)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例58由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(100mg，0.3mmol，1eq.)和2，5-甲氧基苯胺(50.5mg，0.33mmol，1.1eq.)在EtOH(2ml)中得到105.6mg(78％)目標(biāo)化合物母體。母體(75.6mg；0.17mmol；1eq.)用氫氧化鉀(335.6μl，0.5M，0.17mmol，1eq.)處理得到82.4mg(100％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.80(d，J＝3.1Hz，1H)，7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.19(d，2H)，7.18-7.06(m，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)，2.29(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間4.75分鐘.LC/MS(ES+)451.3，(ES-)449.3。
實施例594-溴-N-{3-[(2，5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(59)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例59由4-溴-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(200mg，0.5Mmol，1eq.)和2，5-甲氧基苯胺(84.5mg，0.55mmol，1.1eq.)在EtOH(3ml)中得到184mg(71％)目標(biāo)化合物母體。母體(192mg；0.37mmol；1eq.)用氫氧化鉀(745.1μl，0.5M，0.37mmol，1eq.)處理得到193mg(94％)橙色目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.74(br s，1H)，7.97-7.94(m，2H)，7.64-7.19(m，6H)，6.95(d，J＝9.1Hz，1H)，6.52-6.48(m，1H)，3.84(s，3H)，3.75(s，3H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留時間5.12分鐘.LC/MS(ES+)515.3，(ES-)513.3。
實施例604-氯-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(60)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例60由4-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(200mg，0.56mmol，1eq.)和間甲氧基苯胺(69.5μl，0.62mmol，1.1eq.)在EtOH(3ml)得到186mg(75％)目標(biāo)化合物母體。母體(186mg；0.42mmol；1eq.)用氫氧化鉀(843.7μl，0.5M，0.42mmol，1eq.)處理得到200mg(99％)淺褐色目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.04-8.02(m，2H)，7.84(t，J＝2.3Hz，1H)，7.47-7.39(m，4H)，7.29-7.09(m，4H)，6.56-6.53(m，1H)，3.79(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間4.72分鐘.LC/MS(ES+)441.1，(ES-)439.3。
實施例614-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基l喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(61)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例61由4-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(200mg，0.56mmol，1eq.)和2，5-甲氧基苯胺(95.1mg，0.62mmol，1.10eq.)在EtOH(3ml)得到184mg(69％)目標(biāo)化合物母體。母體(184mg，0.39mmol，1eq.)用氫氧化鉀(781.4μl，0.5M，0.39mmol，1eq.)處理得到183mg(92％)綠色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.80(d，J＝3.0Hz，1H)，8.04-8.01(m，2H)，7.45-7.40(m，3H)，7.29-7.25(m，1H)，7.18-7.09(m，2H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.48(dd，J＝3.0，8.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.75(s，3H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留時間4.85分鐘.LC/MS(ES+)471.3，(ES-)469.2。
實施例62N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺(62)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例62由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺(170mg，0.5Mmol，1eq.)和2，5-甲氧基苯胺(84.8mg，0.55mmol，1.1eq.)在EtOH(3ml)中得到167mg(73％)目標(biāo)化合物母體。母體(161mg，0.35mmol，1eq.)用氫氧化鉀(708.5μl，0.5M，0.35mmol，1eq.)處理得到144mg(83％)淺褐色目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.79(d，J＝3.0Hz，1H)，8.10-8.05(m，2H)，7.43-7.40(m，1H)，7.29-7.08(m，5H)，6.94(d，J＝9.1Hz，1H)，6.48(dd，J＝3.0，8.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.75(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99.64％；保留時間4.65分鐘.LC/MS(ES+)455.3，(ES-)453.3。
實施例63N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(63)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例63由N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(500mg，1.56mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(263.5mg，1.72mmol，1.1eq.)在乙醇中(6ml)得到477.6mg(70％)目標(biāo)化合物母體。母體(372.8mg，0.85mmol，1eq.)用氫氧化鉀(1.7ml，0.5M，0.85mmol，1eq.)處理得到483.8mg(97％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.80(d，J＝3Hz，1H)，8.10-7.93(m，2H)，7.50-7.32(m，4H)，7.31-720(m，1H)，7.19-7.02(m，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，6.48(dd，J＝9，3Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.75(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間4.71分鐘.LC/MS(ES+)437.0，(ES-)435.1.CHNanalysisCalcC 54.58％；H 4.19％；N 11.51％；Exp.C 54.80％；H 3.73％；N 11.50％。
實施例64N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(64)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例64由N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(150mg；0.47mmol；1eq.)和間甲氧基苯胺(58μl，0.52mmol，1.10eq.)在乙醇(2.5ml)中得到127mg(67％)目標(biāo)化合物母體。母體(126mg，0.31mmol，1eq.)用氫氧化鉀(620μl，0.5M，0.31mmol，1eq.)處理得到142mg(100％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.06-8.03(m，2H)，7.82(s，1H)，7.47-7.15(m，9H)，6.56(d，J＝7.9Hz，1H)，3.76(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間4.58分鐘.LC/MS(ES+)407.2，(ES-)405.2。
實施例65N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺(65)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例65由N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(200mg，0.62mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(105.1mg，0.69mmol，1.1eq.)在乙醇(2.50ml)中得到186.1mg(68％)目標(biāo)化合物母體。母體(186mg，0.43mmol，1eq.)用氫氧化鉀(850.3μl，0.5M，0.43mmol，1eq.)處理得到200.9mg(99％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，9.15(d，J＝1.9Hz，1H)，8.79(d，J＝3.1Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，8.36(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.48-7.35(m，2H)，7.29-1.21(m，1H)，7.20-7.07(m，2H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，6.48(dd，J＝9，3Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.75(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間4.03分鐘.LC/MS(ES+)438.7，(ES-)436.2.CHN analysisCalcC 50.54％，H3.64％，N 14.03％；FoundC 50.49％，H 3.59％，N 13.94％。
實施例664-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(66)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例66由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氰基苯磺酰胺(200mg，0.58mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(97.8mg，0.64mmol，1.1eq.)在EtOH(3ml)中得到196.5mg(73％)目標(biāo)化合物母體。母體(80mg，0.17mmol，1eq.)用氫氧化鉀(346.7μl，0.5M，0.17mmol，1eq.)處理得到87.8mg(100％)黃色蓬松固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.78(d，J＝3Hz，1H)，8.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45-7.35(m，1H)，7.28-7.18(m，1H)，7.17-7.06(m，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，6.49(dd，J＝8，7，3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.75(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98.51％；保留時間4.77分鐘.LC/MS(ES+)4.62，(ES-)460.3。
67N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}甲基磺酰胺(67)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例67由N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲磺酰胺(100mg，0.39mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(65.4mg，0.43mmol，1.1eq.)在EtOH(1.5ml)中得到86.8mg(60％)目標(biāo)化合物母體。母體(86.8mg，0.23mmol，1eq.)用氫氧化鉀(0.46ml，0.5M，0.23mmol，1eq.)處理得到91.5mg(96％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，7.44(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.30(d，J＝1.5Hz，2H)，7.23-7.08(m，2H)，6.12(t，J＝2.3Hz，1H)，3.77(s，6H)，3.06(s，3H).HPLC(最大吸收峰)96％；保留時間3.96分鐘.LC/MS(ES+)375.2，(ES-)373.3。
實施例68N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}甲基磺酰胺(68)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例68由N-(3-氯-喹喔啉-2-基)甲磺酰胺(100mg，0.39mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(65.4mg，0.43mmol，1.10eq.)在乙醇(1.5ml)中得到87.7mg(60％)目標(biāo)化合物母體。母體(87.7mg，0.23mmol，1eq.)用氫氧化鉀(0.47ml，0.5M，0.23mmol，1eq.)處理得到92mg(95％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.84(d，J＝2.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.42-7.25(m，1H)，7.23-7.05(m，2H)，6.93(d，J＝9Hz，1H)，6.48(dd，J＝9，3Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.77(s，3H)，3.06(s，3H).HPLC(最大吸收峰)95％；保留時間4.12分鐘.LC/MS(ES+)375.3，(ES-)373.2。
實施例69N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}甲基磺酰胺(69)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例69由N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲基磺酰胺(30mg，0.12mmol，1eq.)和間甲氧基苯胺(14.4μl，0.13mmol，1.1eq.)在乙醇(1.0ml)中得到25mg(62％)目標(biāo)化合物母體。母體(25mg，0.07mmol，1eq.)用氫氧化鉀(1451，0.5M；0.07mmol，1eq.)處理得到26.9mg(97％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，7.84(t，J＝2.2Hz，1H)，7.50-7.39(m，2H)，7.34(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.27-7.06(m，3H)，6.55(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.06(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99.54％；保留時間3.65分鐘.LC/MS(ES+)345.2，(ES-)343.2。
實施例704-甲氧基-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(70)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例70由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(200mg，0.57mmol，1eq.)和間甲氧基苯胺(0.07ml，0.63mmol，1.10eq.)在乙醇(3.0ml)，中得到162mg(65％)目標(biāo)化合物母體。母體(162mg，0.37mmol，1eq.)由氫氧化鉀(0.74ml，0.5M，0.37mmol，1eq.)處理得到171mg(97％)淺褐色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.84(t，J＝2.3Hz，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.29-7.06(m，4H)，6.91-6.87(m，2H)，6.54(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.73(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間4.77分鐘.LC/MS(ES+)437.2，(ES-)435.2。
實施例714-溴-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(71)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例71由4-溴-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(200mg，0.5mmol，1eq.)和間甲氧基苯胺(61.78μl，0.55mmol，1.10eq.)在乙醇(3.0ml)中得到178mg(73％)目標(biāo)化合物母體。母體(178mg，0.37mmol，1eq.)由氫氧化鉀(733.47μl，0.5M，0.37mmol，1eq.)處理得到183mg(95％)淺褐色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，7.98-7.95(m，2H)，7.84-7.83(m，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.47-7.39(m，2H)，7.29-7.09(m，4H)，6.57-6.53(m，1H)，3.79(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間4.78分鐘.LC/MS(ES+)487.2，(ES-)485.2。
實施例724-溴-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(72)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例72由4-溴-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(200mg，0.5mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(84.53mg，0.55mmol，1.10eq.)在乙醇(3.0ml)中得到176mg(68％)目標(biāo)化合物母體。母體(176mg，0.34mmol，1eq.)由氫氧化鉀(683μl，0.5M，0.34mmol，1eq.)處理得到176mg(93％)黃色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，7.96(dt，J＝1.9，8.3Hz，2H)，7.57(dt，J＝1.9，8.3Hz，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.31-7.26(m，3H)，7.18-7.09(m，2H)，6.13-6.12(m，1H)，3.77(s，3H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留時間4.82分鐘.LC/MS(ES+)515.3，(ES-)513.2。
實施例73N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(73)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例73由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(100mg，0.26mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(43.5mg，0.28mmol，1.1eq.)在乙醇(2.0ml)中得到108.1mg(83％)目標(biāo)化合物母體。母體(101.70mg，0.20mmol，1eq.)由氫氧化鉀(403.2μl，0.5M，0.20mmol，1eq.)處理得到101.4mg(99％)黃色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.81(d，J＝3.0Hz，1H)，8.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.46-7.41(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，6.50(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間5.21分鐘.LC/MS(ES+)505.4，(ES-)503.4。
實施例74N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-碘苯磺酰胺(74)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例74由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-碘苯磺酰胺(100mg，0.22mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(37.8mg，0.25mmol，1.1eq.)在乙醇中(2.0ml)得到95.2mg(75％)目標(biāo)化合物母體。母體(74.2mg，0.13mmol，1eq.)用氫氧化鉀(263.9μl，0.5M，0.13mmol，1eq.)處理得到78.1mg(98％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，7.84-7.73(m，4H)，7.44-7.39(m，1H)，7.34-7.24(m，3H)，7.21-7.09(m，2H)，6.14(t，J＝2.2Hz，1H)，3.78(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間5.09分鐘.LC/MS(ES+)563.3，(ES-)561.2。
實施例75N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-碘苯磺酰胺(75)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例75由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-碘苯磺酰胺(100mg，0.22mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(37.8mg，0.25mmol，1.1eq.)在乙醇中(2.0ml)得到100.4mg(80％)目標(biāo)化合物母體，母體(98mg，0.17mmol，1eq.)用氫氧化鉀(348.5μl，0.5M，0.17mmol，1eq.)處理得到103.5mg(99％)橙色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，8.80(d，J＝3.0Hz，1H)，7.84-7.73(m，4H)，7.45-7.40(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.20-7.09(m，2H)，6.95(d，J＝9.1Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間5.20分鐘.LC/MS(ES+)563.2，(ES-)561.3。
實施例764，5-二氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺(76)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L所給方案，實施例76由4，5-二氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺(100mg，0.25mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(42.7mg，0.28mmol，1.1eq.)在乙醇(2ml)得到96mg(74％)目標(biāo)化合物母體。母體(96mg，0.19mmol，1eq.)由氫氧化鉀(375.4μl，0.5M，0.19mmol；1eq.)處理得到108mg(100％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.75(s，1H)，7.66-7.53(m，3H)，7.30-7.28(m，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，6.54-6.51(m，1H)，3.86(s，3H)，3.76(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間5.34分鐘.LC/MS(ES+)511.1，(ES-)509.3。
實施例774-乙?；?N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(77)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例77由4-乙?；?N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(100mg，0.28mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(46.6mg，0.30mmol，1.1eq.)在乙醇中(2ml)得到90mg(68％)目標(biāo)化合物的母體。母體(90mg，0.19mmol，1eq.)用氫氧化鉀(376.1μl，0.5M，0.19mmol，1eq.)處理得到100mg(100％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，2H)，7.95(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41-7.38(m，1H)，7.31(d，J＝2.2Hz，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17-7.08(m，2H)，6.14-6.12(m，1H)，3.77(s，6H)，2.55(s，3H).HPLC(最大吸收峰)94％；保留時間4.53分鐘.LC/MS(ES+)479.3，(ES-)477.3。
實施例784-乙?；?N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(78)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例78由4-乙?；?N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(100mg，0.28mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(46.6mg；0.30mmol；1.1eq.)在乙醇中(2.0ml)得到78mg(59％)目標(biāo)化合物母體。母體(78mg；0.16mmol，1eq.)由氫氧化鉀(326μl，0.5M，0.16mmol，1eq.)處理得到81mg(96％)淺褐色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.80(d，J＝3.0Hz，1H)，8.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.39(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17-7.08(m，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，6.50-6.46(m，1H)，3.88(s，3H)，3.75(s，3H)，2.56(s，3H).HPLC(最大吸收峰)93％；保留時間4.62分鐘.LC/MS(ES+)479.4，(ES-)477.3。
實施例793-{4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯基}丙酸甲酯(79)(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例79由3-(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺?；鶀苯基)丙酸甲酯(270mg，0.67mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(112.1mg，0.73mmol，1.1eq.)在甲醇中(3.0ml)得到192.8mg(55％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.21(br s，1H)，8.91(s，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，2H)，7.95-7.8(m，1H)，7.65-7.20(m，7H)，6.23(t，J＝2.2Hz，1H)，3.75(s，6H)，3.54(s，3H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，2.66(t，2H).HPLC(最大吸收峰)96％；保留時間4.56分鐘.LC/MS(ES+)523.4；(ES-)521.4。
實施例805-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(80)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例80由5-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(100mg，0.27mmol，1eq)和2，5-二甲氧基苯胺(45.3mg，0.30mmol，1.1eq.)在乙醇中(1.5ml)得到88.1mg(67％)目標(biāo)化合物的母體。母體(88.1mg，0.18mmol，1eq.)用氫氧化鉀(0.36ml，0.5M，0.18mmol，1eq.)處理得到92mg(97％)綠色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.78(d，J＝3Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.1，2.9Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，7.17-7.05(m，2H)，6.93(d，J＝9Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.6，3Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.75(s，3H)，3.64(s，3H)，2.44(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間4.43分鐘.LC/MS(ES+)489.4；(ES-)487.5。
實施例815-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(81)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給的方案，實施例81由5-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(100mg，0.27mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(45.3mg，0.30mmol，1.1eq.)在乙醇中(1.5ml)得到93.1mg(71％)目標(biāo)化合物母體。母體(93.1mg，0.19mmol，1eq.)用氫氧化鉀(380.8μl，0.5M，0.19mmol，1eq.)處理得到100mg(99％)黃色固體的目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，7.39(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，2H)，7.23(d，J＝7.9，2.7Hz，1H)，7.15-7.05(m，2H)，6.13(t，J＝2.2Hz，1H)，3.77(s，6H)，3.64(s，3H)，2.45(s，3H).HPLC(最大吸收峰)94％；保留時間4.30分鐘.LC/MS(ES+)489.3；(ES-)487.3。
實施例82N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-甲基苯磺酰胺(82)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例82由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(100mg，0.30mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(50.5mg，0.33mmol，1.1eq.)在乙醇中(2.0ml)得到113.9mg(84％)目標(biāo)化合物母體。母體(84.5mg，0.19mmol，1eq.)用氫氧化鉀(375.1μl，0.5M，0.19mmol，1eq.)處理得到85.3mg(100％)黃色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.30(d，J＝1.8Hz，2H)，7.26(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.20-7.13(m，4H)，6.13(t，J＝2.3Hz，1H)，3.78(s，6H)，2.28(s，3H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留時間4.64分鐘.LC/MS(ES+)451.4，(ES-)449.3。
實施例83N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基苯磺酰胺(83)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例83由N-(3-氯喹喔啉-2-基-3-甲基苯磺酰胺(100mg，0.30mmol，1eq.)和3，5-甲氧基苯胺(50.5mg，0.33mmol，1.1eq.)在乙醇中(2.0ml)得到102.1mg(76％)目標(biāo)化合物母體。母體(91.4mg，0.20mmol，1eq.)由氫氧化鉀(405.7μl；0.5M；0.20mmol；1eq)處理得到100.3mg(100％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，7.91(s，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.30(d，J＝2.2Hz，2H)，7.26(t，J＝7.7Hz，2H)，7.20-7.06(m，3H)，6.13(t，J＝2.2Hz，1H)，3.78(s，6H)，2.34(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間4.63分鐘.LC/MS(ES+)451.4，(ES-)449.4。
實施例845-溴-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺(84)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例84由5-溴-N-(3-氯喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺(230mg，0.57mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(95.8mg，0.63mmol，1.1eq.)在乙醇中(4.0ml)得到238mg(80％)目標(biāo)化合物母體。母體(35mg，0.07mmol，1eq.)用氫氧化鉀(134.2μl，0.5M，0.07mmol，1eq.)處理得到36mg(96％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，7.51-7.46(m，3H)，7.32-7.17(m，4H)，7.10-7.09(m，1H)，6.14-6.13(m，1H)，3.76(s，6H).HPLC(最大吸收峰)95％；保留時間5.09分鐘.LC/MS(ES+)523.2，(ES-)521.1。
實施例85N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基}苯磺酰胺(85)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例85由N-(3-氯吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯磺酰胺(100mg，0.31mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(52.5mg，0.34mmol，1.1eq.)在乙醇(2ml)中得到74mg(54％)黃色固體目標(biāo)化合物母體。母體(63.1mg，0.14mmol，1eq.)用氫氧化鉀(288.5μl，0.5M，0.14mmol，1eq.)處理得到67.3mg(98％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.33(m，1H)，8.12-8.05(m，2H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.40(m，3H)，7.32(d，J＝1.9Hz，2H)，7.23(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，6.20(m，1H)，3.78(s，6H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留時間3.54分鐘.LC/MS(ES+)438.4，(ES-)436.3。
實施例86N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯磺酰胺(86)(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例86由N-(2-氯吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯磺酰胺(73.6mg，0.23mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(38.7mg，0.25mmol；1.1eq.)在乙醇中(1ml)得到53.5mg(53％)目標(biāo)化合物母體(黃色固體).1H NMR(DMSO-d6)δ14.89(brs，1H)，9.46(singulet，1H)，8.58(d，J＝3.0Hz，1H)，8.34(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，8.29(d，J＝6.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.3，2.1Hz，2H)，7.55-7.49(m，3H)，7.46(dd，J＝6.1，7.9Hz，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留時間3.73分鐘.LC/MS(ES+)438.3，(ES-)436.1。
實施例87N-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶[3，4-b]吡嗪-3-基}苯磺酰胺(87)(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例87由N-(2-氯吡啶[3，4-b]吡嗪-3-基)苯磺酰胺(17.3mg，0.05mmol，1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(9.1mg，0.06mmol，1.1eq.)在乙醇中(0.3ml)得到12.5mg(53％)目標(biāo)化合物母體(黃色固體)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.43(br s，1H)，9.47(s，1H)，8.91(s，1H)，8.55(d，J＝2.7Hz，1H)，8.27(d，J＝6.4Hz，1H)，8.06-8.01(m，2H)，7.54-7.48(m，4H)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H).HPLC(最大吸收峰)85％；保留時間3.17分鐘.LC/MS(ES+)438.3，(ES-)436.2。
實施例88N-{7-氯-3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(88)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例88由N-(3，7-二氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(50mg，0.14mmol，1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(23.8mg，O.16mmol，1.1eq.)在乙醇中(0.75ml)得到38.6mg(58％)目標(biāo)化合物母體。母體(38.6mg，0.08mmol，1eq.)用氫氧化鉀(163.9μl；0.50M；0.08mmol；1eq)處理得到38.6mg(93％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.10-7.95(m，2H)，7.50-6.95(m，8H)，6.18-6.10(m，1H)，3.76(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間4.69分鐘.LC/MS(ES+)471.4，(ES-)469.2。
實施例895-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(89)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例89由5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(100mg；0.25mmol；1eq)和2，5-二甲氧基苯胺(42.35mg；0.28mmol；1.1eq)在乙醇中(2ml)得到105.1mg(81％)目標(biāo)化合物母體。母體(30.80mg；0.06mmol；1eq)由氫氧化鉀118.43μl；0.50M；0.06mmol；1eq)處理得到33.6mg(100％)黃綠色粉末目標(biāo)化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.80(s，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.25-7.15(m，3H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，6.51(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H)，2.41(s，3H).HPLC(最大吸收峰)91％；保留時間5.06分鐘.LC/MSES+ 515.3，ES-513.3。
實施例905-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(90)(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例90由5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-1-甲基1-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(200mg；0.53mmol；1eq)和2，5-二甲氧基苯胺(88.49mg，0.58mmol；1.1eq)在甲醇中(4ml)得到188.8mg(72％)綠色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.26(brs，1H)，9.19(s，1H)，8.57(d，J＝3.0Hz，1H)，7.96(br d，J＝6.7Hz，1H)，7.88(d，J＝1.9Hz，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.43-7.32(m，2H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.85(s，3H)，3.77(s，6H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間4.44分鐘.LC/MS(ES+)498.6，(ES-)496.4。
實施例91甲基5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(91)(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例91由5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺?；鶀-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(200mg；0.53mmol；1eq)和3，5-二甲氧基苯胺(88.49mg；0.58mmol；1.1eq)在甲醇(4ml)中得到181mg(69％)黃色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.02(br s，1H)，8.89(s，1H)，7.92(br s，2H)，7.59-7.54(m，1H)，7.40-7.33(br m，5H)，6.24(t，J＝2.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.77(s，6H)，3.75(s，3H).HPLC(最大吸收峰)96％；保留時間4.35分鐘.LC/MS(ES+)498.4，(ES-)496.4。
實施例92N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺(92)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例92由N-(3-氯喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺(200mg；0.61mmol；1eq)和2，5-二甲氧基苯胺(94.03mg；0.61mmol；1eq)在乙醇中(3ml)得到150mg(55％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。母體(150mg；0.34mmol；1eq)用氫氧化鉀(677.94μl；0.5M；0.34mmol；1eq)處理得到163mg(100％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.81(d，J＝3.0Hz，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.24-7.14(m，2H)，6.98-6.92(m，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，6.48(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.76(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間4.49分鐘.LC/MS(ES+)443.4，(ES-)441.3。
實施例932-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺(93)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例93由2-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺(150mg；0.4mmol；1eq)和2，5-二甲氧基苯胺(67.91mg；0.44mmol；1.1eq)在乙醇中(3ml)得到146.8mg(74％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。母體化合物(137.5mg；0.28mmol；1eq)用氫氧化鉀(562.46μl；0.50M；0.28mmol；1eq)處理得到157.8mg(100％)黃色粉末狀目標(biāo)化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.78(d，J＝3.0Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.3，6.4Hz，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.13-7.02(m，3H)，6.96(d，J＝9.1Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.9，3.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99.5％；保留時間4.76分鐘.LC/MS(ES+)489.4，(ES-)487.4。
實施例942-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺(94)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例94由2-氯-N-(3-c氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺(150mg；0.4mmol；1eq)和3，5-二甲氧基苯胺(67.91mg；0.44mmol；1.1eq)在乙醇中(3ml)得到145mg(74％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。母體(133mg；0.27mmol；1eq)用氫氧化鉀(544.05μl；0.50M；0.27mmol；1eq)處理得到154.9mg(100％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.28(dd，J＝9.4，6.4Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.33-7.26(m，4H)，7.13-7.08(m，2H)，7.05-7(m，1H)，6.15(t，J＝2.3Hz，1H)，3.78(s，6H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留時間4.67分鐘.LC/MS(ES+)489.3，(ES-)487.4。
實施例95N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺(95)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例95由N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(150mg；0.47mmol；1eq)和3，5-二甲氧基苯胺(78.80mg；0.51mmol；1.1eq)在乙醇中(2ml)得到112mg(55％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。母體(112mg；0.26mmol；1eq)用氫氧化鉀(512.02μl；0.50M；0.26mmol；1eq)處理得到120mg(98.5％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.13(d，J＝1.5Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.52(dd，J＝1.9，4.9Hz，1H)，8.37(dt，J＝1.9，7.9Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.31(d，J＝2.3Hz，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.18-7.09(m，2H)，6.13(t，J＝2.3Hz，1H)，3.77(s，6H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間3.94分鐘.LC/MS(ES+)438.4，(ES-)436.4。
實施例963-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺(96)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例96由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-氰基-4-氟苯磺酰胺(541mg；1.49mmol；1eq)和3，5-二甲氧基苯胺(251.28mg；1.64mmol；1.10eq)在乙醇中(8ml)得到425mg(59.44％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。母體(100mg；0.21mmol；1eq)用氫氧化鉀(417.11μl；0.50M；0.21mmol；1eq)處理得到99mg(91.71％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(br s，1H)，8.57(br d，1H)，8.40-8.35(m，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.35-7.30(br s，1H)，7.31(d，J＝1.9Hz，2H)，7.23-7.16(m，2H)，6.14(br d，1H)，3.76(s，6H).HPLC(最大吸收峰)95％；保留時間4.48分鐘.LC/MS(ES+)480.4，(ES-)478.4。
實施例973-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺(97)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例97由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-氰基-4-氟苯磺酰胺(84.1mg；0.23mmol；1eq)和2，5-二甲氧基苯胺(39.06mg；0.26mmol；1.1eq)在乙醇中(2ml)得到88.5mg(80％)目標(biāo)化合物母體(綠色粉末)。母體(80mg；0.17mmol；1eq)用氫氧化鉀(333.7μl；0.5M；0.17mmol；1eq)處理得到87.4mg(100％)綠色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.79(d，J＝3.0Hz，1H)，8.56(dd，J＝6.5，2.3Hz，1H)，8.43-8.35(m，1H)，7.54(t，J＝9.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.24-7.12(m，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.76(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間4.59分鐘.LC/MS(ES+)480.4，(ES-)478.5。
實施例986-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯)氨基]喹喔啉-2-基]}吡啶-3-磺酰胺(98)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例98由6-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(237mg；0.67mmol；1eq)和3，5-二甲氧基苯胺(107.32mg；0.70mmol；1.05eq)在乙醇中(6ml)得到59mg(19％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。母體(58mg；0.12mmol；1eq)用氫氧化鉀(245.8μl；0.5M；0.12mmol；1eq)處理得到63mg(100％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(d，J＝2.3Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.41(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.31(d，J＝2.3Hz，2H)，7.31-7.28(br s，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.14-6.13(m，1H)，3.77(s，6H).HPLC(最大吸收峰)95％；保留時間4.49分鐘.LC/MS(ES+)472.4，(ES-)470.4。
實施例99N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-(二甲氨基)吡啶-3-磺酰胺(99)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例99由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-(二甲氨基)吡啶-3-磺酰胺(150mg；0.41mmol；1eq)和3，5-二甲氧基苯胺(69.47mg；0.45mmol；1.1eq)在乙醇中(2ml)得到144mg(73％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。母體(144mg；0.3mmol；1eq)用氫氧化鉀(599.32μl；0.5M；0.3mmol；1eq)處理得到142.6mg(92％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.66(s，1H)，8.10(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.41-7.30(m，4H)，7.07-6.93(m，2H)，6.56(br d，1H)，6.13(s，1H)，3.77(s，6H)，3.01(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間3.54分鐘.LC/MS(ES+)481.5，(ES-)479.4。
實施例100N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]吡啶-3-磺酰胺(100)-鹽酸鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例100由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]吡啶-3-磺酰胺(100mg；0.25mmol；1eq)和3，5-二甲氧基苯胺(41.31mg；0.27mmol；1.1eq)在乙醇中(1.5ml)得到79.5mg(62％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。母體(79.5mg；0.15mmol；1eq)在二氯甲烷中(3ml)用氯化氫在甲醇中(1ml；1.25M；1.25mmol；8.25eq)處理得到79.6mg(94％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.03(br s，1H)，8.93(s，1H)，8.62(d，J＝1.9Hz，1H)，8.10-7.76(m，3H)，7.63-7.50(m，1H)，7.47-7.25(m，4H)，6.67(d，J＝9.4Hz，1H)，6.23(t，J＝1.9Hz，1H)，3.75(s，6H)，3.40-2.27(m，4H)，3.20(s，3H)，1.82-1.68(m，2H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間3.48分鐘.LC/MSES+525.6，ES-523.6，1.73分鐘，98.37％。
實施例101N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺(101)(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例101由N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(150mg；0.47mmol；1eq)和5-甲氧基-2-甲基苯胺(70.57mg；0.51mmol；1.1eq)在乙醇中(2ml)得到87mg(44％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.65(br s，1H)，9.23(d，J＝2.3Hz，1H)，8.83-8.81(m，1H)，8.71(br s，1H)，8.48-8.44(m，1H)，7.96-7.91(m，2H)，7.67-7.62(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，6.66-6.63(m，1H)，3.75(s，3H)，2.05(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間3.72分鐘.LC/MS(ES+)422.4，(ES-)420.4。
實施例102N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氰基苯磺酰胺(102)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例102由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氰基苯磺酰胺(150mg；0.44mmol；1eq)和2-氯-5-甲氧基苯胺(75.42mg；0.48mmol；1.1eq)在乙醇(2.50ml)中得到72.8mg(36％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。母體(55.2mg；0.12mmol；1eq)用氫氧化鉀(0.24ml；0.5M；0.12mmol；1eq)處理得到44.4mg(74％)黃色粉末狀目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.88(s，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，2H)，7.89(d，J＝7.2Hz，2H)，7.60-7.05(m，5H)，6.61(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，3.82(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間4.64分鐘.LC/MS(ES+)466.3，(ES-)464.3，1.89分鐘，99％。
實施例103N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺(103)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例103由N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(200mg；0.62mmol；1eq.)和2-氯-5-甲氧基苯胺(108.09mg；0.69mmol；1.1eq.)在乙醇中(3ml)得到69mg(25％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。母體(69mg；0.16mmol；1eq.)用氫氧化鉀(312.29μl；0.5M；0.16mmol；1eq.)處理得到70mg(93％)黃色粉末狀目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，9.16(d，J＝1.9Hz，1H)，8.86(br s，1H)，8.59(br s，1H)，8.38(dt，J＝1.9，7.9Hz，1H)，7.51-7.44(m，3H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25-7.20(m，2H)，6.63-6.59(m，1H)，3.81(s，3H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留時間4.11分鐘.LC/MS(ES+)442.1，(ES-)440.2。
實施例104N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(104)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例104由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(228mg；0.65mmol；1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(109.52mg；0.71mmol；1.1eq.)在乙醇中(3ml)反應(yīng)經(jīng)過制備高效液相色譜得到46mg(15％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。母體(46mg；0.1mmol；1eq.)用氫氧化鉀(196.79μl；0.50M；0.1mmol；1eq.)得到48mg(96.5％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.79(br d，2H)，8.31(dd，J＝2.3，8.7Hz，1H)，7.44-7.21(m，6H)，6.84(br d，1H)，6.15(s，1H)，3.85(s，3H)，3.76(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間4.38分鐘.LC/MS(ES+)468.4，(ES-)466.2。
實施例105N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-磺酰胺(105)(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例105由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(228mg；0.65mmol；1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(109.52mg；0.71mmol；1.10eq.)在乙醇中(3ml)反應(yīng)經(jīng)過高效液相色譜純化得到32mg，(12％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。1HNMR (DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，8.21(s，1H)，7.93(dd，J＝2.6，9.8Hz，2H)，7.58-7.55(m，1H)，7.38-7.35(m，4H)，6.41(d，J＝9.8Hz，1H)，6.23(t，1H)，3.76(s，6H)，3.15(s，2H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留時間3.60分鐘.LC/MS(ES+)454.3，(ES-)452.2。
實施例106N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(106)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例106由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(150mg；0.45mmol；1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(75.50mg；0.49mmol；1.10eq.)在乙醇中(2ml)得到110mg(54％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。母體(108mg；0.24mmol；1eq.)用氫氧化鉀(0.48ml；0.50M；0.24mmol；1eq.)處理得到121.6mg(100％)黃色粉末狀目標(biāo)化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.01(d，J＝1.9Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.26-8.23(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.31-7.24(m，4H)，7.19-7.09(m，2H)，6.12(t，J＝2.3Hz，1H)，2.43(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間4.02分鐘.LC/MS(ES+)452.0，(ES-)450.2。
實施例107N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟-2-甲基苯磺酰胺(107)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例107由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟-2-甲基苯磺酰胺(100mg；0.28mmol；1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(43.54mg；0.28mmol；1eq.)在乙醇中(2ml)得到58mg(43.5％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。母體(58mg；0.12mmol；1eq.)用氫氧化鉀(247.59μl；0.50M；0.12mmol；1eq.)處理得到58mg(100％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.13(dd，J＝6.4，8.4Hz，1H)，7.34-7.35(m，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，2H)，7.10-7.02(m，4H)，6.96-6.91(m，1H)，6.13(t，J＝2.3Hz，1H)，3.77(s，6H)，2.57(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間5.24分鐘.LC/MSMS-(ES+)469.4，(ES-)467.3。
實施例108N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(108)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例108由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(150mg；0.45mmol；1eq.)和2，5-二甲氧基苯胺(75.5mg；0.49mmol；1.1eq.)在乙醇(2ml)得到104mg(51％)目標(biāo)化合物母體(綠色粉末)。母體(104mg；0.23mmol；1eq.)用氫氧化鉀(460.68μl；0.50M；0.23mmol；1eq.)處理得到114mg(100％)綠色粉末目標(biāo)化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，9.02(s，1H)，8.78(br d，1H)，8.25(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.27-7.12(m，4H)，6.95(d，J＝8.67Hz，1H)，6.49-6.47(m，1H)，3.88(s，3H)，3.75(s，3H)，2.44(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間4.20分鐘.LC/MS(ES+)452.3，(ES-)450.6。
實施例1094-氰基-N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(109)(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例109由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氰基苯磺酰胺(536mg；1.55mmol；1eq.)和5-甲氧基-2-甲基苯安(234.59mg；1.71mmol；1.10eq.)在乙醇(10ml)中得到417mg(60％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.04(s，3H)，3.75(s，3H)，6.64(dd，J＝2.6Hz，J＝8.3Hz，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.54(m，1H)，7.90(m，1H)，8.02(m，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，2H)，8.24(d，J＝8.3Hz，2H)，8.64(br s，1H)，12.70(br s，1H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間4.92分鐘.LC/MSMS(ES+)446.4，(ES-)444.2。
實施例110N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(110)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例110由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(531mg；1.59mmol；1eq.)和5-甲氧基-2-甲基苯胺(326.37mg；2.38mmol；1.5eq.)在乙醇中(7ml)得到557mg(80％)目標(biāo)化合物母體。母體(557mg；1.28mmol；1eq.)用氫氧化鉀(2563.78μl；0.50M；1.28mmol；1eq.)處理得到598mg(98％)棕色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.88(s，1H)，8.60(s，1H)，8.25(dd，J＝9et 3Hz，1H)，7.42(dd，J＝9et 3Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.15(m，3H)，6.50(dd，J＝9et 3Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.55(s，3H)，2.09(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間3.88分鐘.LC/MS(ES+)436.2，(ES-)434.0。
實施例111N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(111)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例111由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(474mg；1.42mmol；1eq.)和2-氯-5-甲氧基苯胺(334.7mg；2.12mmol；1.5eq.)在乙醇(7ml)中得到308mg(47％)目標(biāo)化合物母體。母體(308mg；0.678mmol；1eq.)用氫氧化鉀(1358.μl；0.5M；0.678mmol；1eq.)處理得到330mg(98％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，9.03(s，1H)，8.92(s，1H)，8.25(dd，J＝9et 3Hz，1H)，7.47(dd，J＝9et 3Hz，1H)，7.40(d，J＝9Hz，1H)，7.23(m，3H)，6.59(dd，J＝9et 3Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.55(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間4.38分鐘.LC/MS(ES+)456.2，(ES-)454.1。
實施例112甲基5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氧基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠吡啶-2-羧酸甲酯(112)(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例112由5-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}吡啶-2-羧酸甲酯(720mg；1.9mmol；1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(727.9mg；4.75mmol；2.5eq.)在乙醇(5ml)中得到650mg(69％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(d，J＝3Hz，1H)，8.98(m，1H)，8.63(dd，J＝9and 3Hz，1H)，8.21(d，J＝9Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.59(m，1H)，7.35(m，4H)，6.24(m，1H)，3.90(s，3H)，3.75(s，6H)；HPLC(最大吸收峰)86％；保留時間4.43分鐘.LC/MSMS(ES+)496.2，(ES-)494.2。
實施例113N-{3-[(2-溴-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(113)(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例113由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(50mg；0.15mmol；1eq.)，2-溴-5-甲氧基苯胺(31.52mg；0.16mmol；1.01eq.)和氫氧化鈉(20μl；1M；0.02mmol；0.13eq.)水溶液(1.50ml)得到21.8mg(29％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.9(s，0.13H)，9.19(s，1H)，8.60(s，1H)，8.10-7.76(m，3H)，7.74-7.20(m，5H)，6.80-6.58(m，1H)，3.82(s，3H)，3.71(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間4.32分鐘.LC/MSES+491.2，ES-489.1。
實施例114N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(嗎啉-4-基羰基)苯磺酰胺(114)-鉀鹽(流程圖1)
按照程序L給出的方案，實施例114由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(嗎啉-4-基羰基)苯磺酰胺(600mg；1.39mmol；1eq.)和3，5-二甲氧基苯胺(212.31mg；1.39mmol；1eq.)在乙醇(7ml)得到237mg(31％)目標(biāo)化合物母體。母體(237mg；0.43mmol；1eq.)用氫氧化鉀(862.43μl；0.50M；0.43mmol；1eq.)處理得到215mg(85％)黃色粉末狀目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.05-8.02(m，2H)，7.49-7.38(m，3H)，7.31(d，J＝2.3Hz，2H)，7.20-7.08(m，3H)，6.14-6.12(m，1H)，3.77(s，6H)，3.65-3.10(m，8H).HPLC(最大吸收峰)95％；保留時間4.25分鐘.LC/MSLC/MS(ES+)550.1，(ES-)548.2。
程序M 實施例1153-[3-(2，5-二甲氧基-苯基氨基)-喹喔啉-2-基胺磺?；鵠-苯甲酸(115)
3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸甲酯(30mg，0.061mmol)，小球狀氫氧化鈉(3.6mg，0.91mmol)溶于1∶1甲醇和水(4ml)混合溶劑中，反應(yīng)在室溫攪拌過夜。當(dāng)TLC確認(rèn)起始酯完全消耗時，反應(yīng)液用1.5N鹽酸酸化，過濾析出的固體并真空干燥得到白色固體樣品(26mg，89％)。HPLC(最大吸收峰)90％，保留時間4.15分鐘.LC/MS(ES+)481.1。
實施例1163-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸(116)
按照程序M給出的一般方案，實施例116由3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸甲酯在氫氧化鈉存在條件下在1∶1甲醇和水共溶劑中得到(黃色固體，10mg，15％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，12.40(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.37(d，J＝7.9Hz，1H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.41-7.32(m，4H)，6.23-6.22(m，1H)，3.75(s，6H).HPLC(最大吸收峰)93％，保留時間4.07分鐘.LC/MS(ES+)481.1。
實施例1174-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸(117)
按照程序M給出的一般方案，實施例117由4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯在NaOH存在下在1∶1甲醇和水混合物中得到(深綠色固體，10mg，23％).HPLC(最大吸收峰)96％，保留時間4.17分鐘.LC/MS(ES+)481.5。
實施例1184-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸(118)
按照程序M給出的一般方案，實施例119由4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯在NaOH存在下在1∶1甲醇和水中得到(黃色固體，10mg，15％).HPLC(最大吸收峰)97％，保留時間4.06分鐘.LC/MS(ES+)481.5。
實施例1194-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸
按照程序M給出的一般方案，實施例119由4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠丁酸甲酯在氫氧化鈉存在下在1∶1甲醇和水混合物中得到(深綠色固體，10mg，30％).HPLC(最大吸收峰)99％，保留時間3.82分鐘.LC/MS(ES+)447.1。
實施例1204-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠丁酸
按照程序M給出的一般方案，實施例120由4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠丁酸甲酯在在氫氧化鈉存在下在1∶1的甲醇和水共溶劑中得到(黃色固體，10mg，20％).HPLC(最大吸收峰)99％，保留時間3.71分鐘.LC/MS(ES+)447.1。
實施例1213-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-羧酸(121)
按照程序M給出的一般方案，實施例121從3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠噻吩-2-羧酸甲酯在氫氧化鈉存在下在1∶1甲醇和水共溶劑中得到(黃色固體8mg，28％)。HPLC(最大吸收峰)97％，保留時間4.07分鐘.LC/MS(ES+)485。
實施例1223-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠噻吩-2-羧酸(122)
按照程序M給出的一般方案，實施例122由3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠噻吩-2-羧酸甲酯在氫氧化鈉存在下在1∶1甲醇和水共溶劑中得到(黃色固體，14mg，59％)HPLC(最大吸收峰)94％，保留時間3.95分鐘.LC/MS(ES+)487.5。
程序N 實施例1233-{4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯基丙酸(123)
3-{4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯基丙酸甲酯(50mg，0.10mmol，1eq.)和氫氧化鋰一水合物(20.1mg，0.48mmol，5eq.)溶于THF(1ml)和水(1ml)，黃色溶液加熱到50℃1小時，滴加1N鹽酸直到pH到酸性，所得沉淀物過濾，用水洗滌至中性，40℃下真空干燥所得固體過夜得到38.1mg(78％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.30-11.95(m，2H)，8.91(s，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，2H)，7-95-7.82(br s，1H)，7.60-7.50(m，1H)，7.48-7.23(m，6H)，6.23(s，1H)，3.75(s，6H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留時間4.10分鐘.LC/MS(ES+)509.4；(ES-)507.4。
實施例1245-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-4-甲基噻吩-2-羧酸(124)
按照程序N給出的方案，實施例124由5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(64mg；0.12mmol；1eq)和一水合氫氧化鋰(26.1mg；0.62mmol；5eq)在THF(1ml)和水(1ml)中得到62.6mg(100％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ13.62(brs，1H)，12.76(brs，1H)，9.15(s，1H)，8.62(d，J＝2.7Hz，1H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.65(m，1H)，7.47-7.34(m，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，2.55(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間4.51分鐘.LC/MS(ES+)501.3，(ES-)499.3。
實施例1255-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-4-甲基噻吩-2-羧酸(125)
按照程序N給出的方案，實施例125由5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(99.4mg；0.18mmol；1eq)和一水合氫氧化鋰(37.74mg；0.90mmol；5eq)在THF(1.5ml)和水(1.5ml)中得到82.1mg(91％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ13.56(br s，1H)，12.58(br s，1H)，8.90(s，1H)，7.89(br s，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.45-7.33(m，2H)，7.32(d，J＝2.2Hz，2H)，6.26(t，J＝2.2Hz，1H)，3.77(s，6H)，2.47(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間4.20分鐘.LC/MS(ES+)501.4，(ES-)499.3。
實施例1265-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(126)-二鉀鹽
按照程序N給出的方案，實施例126由5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(108.3mg；0.22mmol；1eq)和一水合氫氧化鋰(45.67mg；1.09mmol；5eq)在THF(2ml)和水(1.5ml)中得到102.3mg(97％)綠色粉末目標(biāo)化合物。母體(91.2mg；0.19mmol；1eq)用氫氧化鉀(754.5μl；0.5M；0.38mmol；2eq)處理得到108.1mg(100％)綠色粉末狀目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.83(d，J＝3.0Hz，1H)，7.43-7.35(t，J＝8.9Hz，2H)，7.20-7.05(m，3H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，6.65(d，J＝1.9Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間3.96分鐘.LC/MS(ES+)484.4，(ES-)482.4。
實施例1275-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(127)-二鉀鹽
按照程序N給出的方案，實施例127從5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(94.2mg；0.19mmol；1eq)和一水合氫氧化鋰(39.72mg；0.95mmol；5eq)在THF(2ml)和水(1.5ml)得到87.1mg(95％)黃色粉末目標(biāo)化合物。母體(76.9mg；0.16mmol；1eq)用氫氧化鉀(636.19μl；0.5M；0.32mmol；2eq)處理得到87.1mg(98％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝2.3Hz，2H)，7.21-7.13(m，2H)，7.09(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.62(d，J＝1.9Hz，1H)，6.11(t，J＝2.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.78(s，6H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留時間3.88分鐘.LC/MS(ES+)484.5，(ES-)482.5。
實施例1285-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠吡啶-2-羧酸(128)
按照程序N給出的方案，實施例128從5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠吡啶-2-羧酸甲酯(200mg；0.4mmol；1eq.)和一水合氫氧化鋰(84.68mg；2.02mmol；5eq.)在THF(15ml)和水(5ml)中得到185mg(95％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(d，J＝3Hz，1H)，8.99(m，1H)，8.62(dd，J＝9and 3Hz，1H)，8.20(d，J＝9Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.59(m，1H)，7.35(m，4H)，6.24(m，1H)，3.76(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98.5％；保留時間4.04分鐘.LC/MS(ES+)482.2，(ES-)480.2。
程序O 實施例129N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(嗎啉-4-基甲基)苯磺酰胺(129)
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(嗎啉-4-基羰基)苯磺酰胺(184mg；0.33mmol；1eq.)懸浮于THF(8ml)，然后逐滴加入氫化鋰鋁(669.57μl；1M；0.67mmol；2eq.)，溶液在室溫下攪拌1小時30分鐘，反應(yīng)用25.4μl水，25.4μl 1N的NaOH淬滅，然后加3次25.4μl水，沉淀物通過沸石過濾，濾液蒸去溶劑，油狀剩余物置于水中，用0.1N的氯化氫中和，在4℃保持一小時形成沉淀，沉淀過濾，在40℃下真空干燥過夜得到50mg(28％)黃色固體目標(biāo)化合物母體。母體(50mg；0.09mmol；1eq.)用氯化氫在MeOH(373.40μl；1.25M；0.47mmol；5eq.)中處理得到38mg(71％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.38(br s，1H)，10.66(br s，1H)，8.90(s，1H)，8.29(s，1H)，8.20-8.17(m，1H)，7.90(s，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.41-7.34(m，4H)，6.24-6.23(m，1H)，4.43(s，2H)，3.90-3.77(m，2H)，3.75(s，6H)，3.71-3.56(m，2H)，3.31-2.96(m，4H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間3.54分鐘.LC/MS(ES+)536.3，(ES-)534.4。
實施例130N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯磺酰胺(130)-二鹽酸鹽
按照程序O給出的方案，實施例130從N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯磺酰胺(171mg；0.3mmol；1eq.)和氫化鋰鋁(607.84μl；1M；0.61mmol；2eq.)在THF(7ml)中得到74mg(44.38％)目標(biāo)化合物母體。母體(74mg；0.13mmol；1eq.)用氯化氫在MeOH(647.39μl；1.25M；0.81mmol；6eq.)中處理得到72mg(86％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.28(br s，1H)，10.02(br s，1H)，8.93(s，1H)，8.12(d，J＝7.9Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.64-7.56(m，3H)，7.41-7.34(m，4H)，6.24-6.23(m，1H)，3.90-3.60(m，4H)，3.75(s，6H)，3.45-3.32(m，2H)，3.20-2.90(m，4H)，2.74(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99.5％；保留時間3.34分鐘.LC/MS(ES+)549.3，(ES-)547.2.CHN analysis[C28H32N6O4S-2.0氯化氫-H20]CalculatedC52.58％，H5.67％，N13.14％；FoundC52.23％，H5.52％，N12.98％。
實施例1314-(氨基甲基)-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(131)-鹽酸鹽
按照程序O給出的方案，實施例131從4-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(110mg；0.24mmol；1eq)和氫化鋰鋁(0.48ml；1M；0.48mmol；2eq)在THF(3ml))中得到目標(biāo)化合物母體。母體用氯化氫在MeOH處理得到75mg(63％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.59(br s，1H)，9.15(s，1H)，8.63-8.48(m，1H)，8.40-8.15(m，1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，2H)，7.94(br s，1H)，7.80-7.55(m，3H)，7.48-7.30(m，2H)，7(d，J＝8.7Hz，2H)，6.59(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，4.20-4.90(m，2H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H).1HNMR(DMSO-d6)δ5交換質(zhì)子.HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間3.25分鐘.LC/MS(ES+)466.5，(ES-)464.4；1.48分鐘；100％。
實施例132N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(羥基甲基)苯磺酰胺(132)
按照程序O給出的方案，實施例132從3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸甲酯(150mg；0.30mmol；1eq)和氫化鋰鋁(333.65μl；1M；0.33mmol；1.10eq)在THF(8ml)中得到139mg(98％)目標(biāo)化合物母體(淺黃色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.03(s，1H)，7.91(dt，J＝1.9，7.2Hz，1H)，7.40-7.26(m，6H)，7.16-7.06(m，2H)，6.13-6.12(m，1H)，5.24(t，J＝5.7Hz，1H)，4.51(d，J＝5.7Hz，2H)，3.77(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98.5％；保留時間3.93分鐘.LC/MS(ES+)467.4，(ES-)465.4。
實施例1333-(氨基甲基)-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(133)-鹽酸鹽
按照程序O給出的方案，實施例133由3-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(300mg；0.65mmol；1eq)和氫化鋰鋁(1300.11μl；1M；1.3mmol；2eq)在THF(8ml)中得到150mg(50％)目標(biāo)化合物母體。母體(150mg；0.32mmol；1eq.)用氯化氫在甲醇中(1.29ml；1.25M；1.61mmol；5eq.)處理得到64mg(40％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ12.37(br s，1H)，8.85(s，1H)，8.27-8.12(m，4H)，7.91(s，1H)，7.70-7.56(m，3H)，7.37-7.32(m，4H)，6.23(s，1H)，4.17-4.11(m，2H)，3.75(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98.5％；保留時間3.12分鐘.LC/MS(ES+)466.4，(ES-)464.4。
實施例134N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(羥基甲基)苯磺酰胺(134)
按照程序O給出的方案，實施例134由4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸甲酯(150mg；0.30mmol；1eq.)和氫化鋰鋁(333.65μl；1M；0.33mmol；1.1eq.)在THF(8ml)中得到64mg(45％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，8.90(s，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37-7.33(m，4H)，6.17-6.16(m，1H)，5.36(s，1H)，4.55(s，2H)，3.75(s，6H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留時間3.88分鐘.LC/MS(ES+)467.3，(ES-)465.3。
實施例135N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-(羥基甲基)吡啶-3-磺酰胺(135)
按照程序O給出的方案，實施例135由5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠吡啶-2-羧酸甲酯(220mg；0.44mmol；1eq.)和氫化鋰鋁(0.49ml；1M；0.49mmol；1.1eq.)在THF(8ml)中在-78℃下反應(yīng)得到120mg(58％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(m，2H)，7.64(d，J＝3Hz，1H)，7.50(m，4H)，7.05(s，2H)，6.18(s，1H)，4.78(s，2H)，3.76(s，6H).HPLC(最大吸收峰)71％；保留時間3.88分鐘.LC/MSMS(ES+)468.5and(ES-)466.5 實施例136N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(嗎啉-4-基甲基)苯磺酰胺(136)-鹽酸鹽
按照程序O給出的方案，實施例136由N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(嗎啉-4-基羰基)苯磺酰胺(165mg；0.3mmol；1eq.)和氫化鋰鋁(600.43μl；1M；0.6mmol；2eq.)在THF(7ml)中得到98mg(61％)目標(biāo)化合物母體。母體(97mg；0.18mmol；1eq.)用氯化氫在MeOH(724.39μl；1.25M；0.91mmol；5eq.)處理得到96mg(93％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.32(br s，1H)，10.54(br s，1H)，8.94(s，1H)，8.21(d，J＝7.9Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，2H)，7.59-7.56(m，1H)，7.42-7.34(m，4H)，6.23(t，J＝2.3Hz，1H)，4.40(s，2H)，3.97-3.85(m，2H)，3.75(s，6H)，3.71-3.60(m，2H)，3.28-3.01(m，4H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間3.61分鐘.LC/MS(ES+)536.3，(ES-)534.2。
實施例137N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-[(4-甲基吡嗪-1-基)甲基]苯磺酰胺(137)-二鹽酸鹽
按照程序O給出的方案，實施例137由N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-[(4-甲基吡嗪-1-基)羰基]苯磺酰胺(267mg；0.47mmol；1eq.)和氫化鋰鋁(949.08μl；1M；0.95mmol；2eq.)在THF(10ml)中得到211mg(81％)目標(biāo)化合物母體。母體(211mg；0.38mmol；1eq.)用氯化氫在MeOH(1845.93μl；1.25M；2.31mmol；6eq.)處理得到184mg(77％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ(，H)，12.31(br s，1H)，9.91(br s，1H)，8.91(s，1H)，8.12-8.05(m，2H)，7.91(s，1H)，7.61-7.56(m，3H)，7.42-7.33(m，4H)，6.25-6.23(m，1H)，3.75(s，6H)，3.75-3.25(m，6H)，3.10-2.85(m，4H)，2.71(s，3H).HPLC(最大吸收峰)100％；保留時間3.33分鐘.LC/MS(ES+)549.4，(ES-)547.3.CHN analysis[C28H32N6O4S-2.0氯化氫-0.8H20]計算值C52.88％，H5.64％，N13.21％；實際測試值C52.94％，H5.63％，N13.21％。
實施例138N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-[(二甲基氨基)甲基]苯磺酰胺(138)-鹽酸鹽
按照程序O給出的方案，實施例138由4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N，N-二甲基苯酰胺(155mg；0.31mmol；1eq.)和氫化鋰鋁(610.75μl；1M；0.61mmol；2eq.)在THF(5ml)中得到84mg(56％)目標(biāo)化合物母體。母體(84mg；0.17mmol；1eq.)用氯化氫在MeOH(680.73μl；1.25M；0.85mmol；5eq.)中處理得到93mg(103％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，10.36(s，1H)，8.95(s，1H)，8.21(d，J＝8.3Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59-7.56(m，1H)，7.42-7.34(m，4H)，6.24-6.23(m，1H)，4.33(d，J＝5.3Hz，2H)，3.75(s，6H)，2.69(d，J＝4.9Hz，6H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間3.53分鐘.LC/MS(ES+)494.3，(ES-)492.2。
實施例139N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-[(二甲基氨基)甲基]苯磺酰胺(139)-鹽酸鹽
按照程序O給出的方案，實施例139從3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N，N-二甲基苯酰胺(102mg；0.2mmol；1eq.)和氫化鋰鋁(401.91μl；1M；0.4mmol；2eq.)在THF(5ml)得到56mg(56.5％)目標(biāo)化合物母體。母體(56mg；0.11mmol；1eq.)用氯化氫在MeOH(453.82μl；1.25M；0.57mmol；5eq.)中處理得到52mg(86.5％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.39(s，1H)，10.23(s，1H)，8.90(s，1H)，8.28(s，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.41-7.33(m，4H)，6.24-6.22(m，1H)，4.37(br d，2H)，3.75(s，6H)，2.70(br d，6H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間3.53分鐘.LC/MS(ES+)494.2，(ES-)492.2。
程序P 實施例1404-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯酰胺(140)-鈉鹽
4-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(101.2mg；0.22mmol；1eq.)溶于5N的氫氧化鈉(0.5ml)和乙醇(0.5ml)，溶液加熱到80℃過夜，冷卻蒸去溶劑，固體剩余物置于少量乙醇中回流，冷卻到4℃，過濾沉淀物，用乙醇洗滌，在40℃真空干燥過夜。在乙腈重結(jié)晶得到45.4mg(41％)目標(biāo)產(chǎn)物鈉鹽(淡黃色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝1.9Hz，2H)，7.23(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.17-7.01(m，2H)，6.12(t，J＝1.9Hz，1H)，3.77(s，6H).HPLC(最大吸收峰)98.5％；保留時間4.06分鐘.LC/MS(ES+)481.2，(ES-)479.2，1.35min，99.5％。
實施例1414-[({3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯酰胺(141)-鈉鹽
按照程序P給出的方案，實施例141由4-氰基-N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺(113mg；0.25mmol；1eq.)和氫氧化鈉(0.5ml)5N在乙醇(1ml)中得到97mg(79％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.43(d，J＝2.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.19-7.16(m，1H)，7.07-7.04(m，1H)，6.95-6.86(m，3H)，6.29(dd，J＝2.6，8.3Hz，1H)，3.56(s，3H)，2.03(s，3H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間4.39分鐘.LC/MS(ES+)465.3，(ES-)463.1。
程序Q 實施例1424-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-N-(3-甲氧基丙基)苯酰胺(142)
4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸(100mg；0.21mmol；1eq.)，EDC-氯化氫(51.87mg；0.27mmol；1.3eq.)和HOBT(36.56mg；0.27mmol；1.3eq.)置于二甲基乙酰胺(5ml)中，然后加入二異丙基乙胺(106.88μl；0.62mmol；3eq.)和3-甲氧基丙胺(21.23μl；0.21mmol；1eq.)。反應(yīng)溶液攪拌3小時，蒸去二甲基乙酰胺，剩余物置于二氯甲烷，有機(jī)層先后用飽和碳酸氫鈉，飽和氯化銨，鹽水洗滌，用無水硫酸鎂MgSO4干燥，蒸至近干，剩余物置于乙腈中，回流，冷卻到4℃，過濾所得沉淀物，洗滌得到76mg(66％)目標(biāo)化合物母體。母體(74mg；0.13mmol；1eq.)用氫氧化鉀(268.30μl；0.5M；0.13mmol；1eq.)處理得到76mg(96％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.49-8.45(m，1H)，8.08(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41-7.38(m，1H)，7.31(d，J＝2.3Hz，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17-7.08(m，2H)，6.13-6.12(m，1H)，3.77(s，6H)，3.35-3.31(m，2H)，3.28-3.22(m，2H)，3.20(s，3H)，1.75-1.66(m，2H).HPLC(最大吸收峰)97％；保留時間4.17分鐘.LC/MS(ES+)552.4，(ES-)550.3。
實施例1434-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯酰胺(143)-鹽酸鹽
按照程序Q給出的方案，實施例143由4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸(100mg；0.21mmol；1eq.)，EDC-氯化氫(51.87mg；0.27mmol；1.3eq.)，HOBT(36.56mg；0.27mmol；1.3eq.)，二異丙基乙胺(106.88μl；0.62mmol；3eq.)and N，N-二甲基-1，3-丙二胺(26.25μl；0.21mmol；1eq.)在二甲基乙酰胺(5ml)中得到81mg(69％)的目標(biāo)化合物母體。母體(81mg；0.14mmol；1eq.)用氯化氫在甲醇(0.5ml；1.25M；0.62mmol；4.36eq.)中處理得到80mg(93％)深黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.90-9.50(m，1H)，9-8.60(m，2H)，8.25-8.10(m，2H)，8.05-7.80(m，2H)，7.55-7.10(m，6H)，6.25-6.10(m，1H)，3.80(s，6H)，3.45-3(m，4H)，2.76(s，6H)，2-1.80(m，2H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間3.24分鐘.LC/MS(ES+)565.4，(ES-)563.4. 實施例1443-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯酰胺(144)-鹽酸鹽
按照程序Q給出的方案，實施例144由3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸(90mg；0.19mmol；1eq.)，EDC-氯化氫(46.68mg；0.24mmol；1.30eq.)，HOBT(32.90mg；0.24mmol；1.3eq.)，二異丙基乙胺(96.19μl；0.56mmol；3eq.)andN，N-二甲基-1，3-丙二胺(23.63μl；0.19mmol；1eq.)在二甲基乙酰胺(5ml)得到目標(biāo)化合物母體。母體用氯化氫在甲醇中處理得到57mg(54％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.39(br s，1H)，9.57(br s，1H)，8.90-8.88(m，2H)，8.55(s，1H)，8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，8.10-8.08(m，1H)，7.91(br s，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.38-7.32(m，4H)，6.24-6.22(m，1H)，3.75(s，6H)，3.40-3.30(m，2H)，3.10-3.03(m，2H)，2.74(s，6H)，1.90-1.85(m，2H).HPLC(最大吸收峰)98％；保留時間3.29分鐘.LC/MS(ES+)565.5，(ES-)563.5。
實施例1455-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-N，N-二甲基吡啶-2-羧酰胺(145)
按照程序Q給出的方案，實施例145由5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠吡啶-2-羧酸(100mg；0.21mmol；1eq.)，EDC-氯化氫(43.80mg；0.23mmol；1.1eq.)，HOBT(30.87mg；0.23mmol；1.1eq.)，二異丙基乙胺(52.29μl；0.31mmol；1.5eq.)和二甲基胺(103.84μl；2M；0.21mmol；1eq.)在THF(4.5ml)中得到102mg(96.5％)目標(biāo)化合物母體(黃色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.41(br s，1H)，9.21(s，1H)，8.94(s，1H)，8.56-8.53(m，1H)，7.85-7.53(m，3H)，7.35-7.30(m，4H)，6.21(br t，1H)，3.75(s，6H)，3.00(s，3H)，2.89(s，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間4.13分鐘.LC/MS(ES+)509.2，(ES-)507.1。
實施例146N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯磺酰胺(146)-鉀鹽
按照程序Q給出的方案，實施例146由3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸(300mg；0.62mmol；1eq.)，EDC-氯化氫(131.66mg；0.69mmol；1.1eq.)，HOBT(92.80mg；0.69mmol；1.1eq.)，二異丙基乙胺(157.20μl；0.94mmol；1.5eq.)和1-甲基哌嗪(69.49μl；0.62mmol；1eq.)在二氯甲烷中(12ml)得到278mg(79％)目標(biāo)化合物母體。母體(275mg；0.49mmol；1eq.)用氫氧化鉀(977.52μl；0.50M；0.49mmol；1eq.)處理得到301mg(100％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.09-8.08(m，2H)，7.52-7.40(m，3H)，7.31(d，J＝2.3Hz，2H)，7.25(br s，1H)，7.16-7.14(m，2H)，6.14(t，J＝2.3Hz，1H)，3.77(s，6H)，3.52-3.25(m，4H)，3.05-2.30(m，7H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間3.45分鐘.LC/MS(ES+)563.6，(ES-)561.1。
實施例147N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-3-磺酰胺(147)
按照程序Q給出的方案，實施例147由5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠吡啶-2-羧酸(110mg；0.23mmol；1eq.)，EDC-氯化氫(55.43mg；0.28mmol；1.5eq.)，HOBT(39.07mg；0.28mmol；1.5eq.)，二異丙基乙胺(118.52μl；0.69mmol；3eq.)和嗎啉基(20.22μl；0.23mmol；1eq.)在二氯甲烷(20ml)得到140mg(111.3％)淡黃色油狀目標(biāo)化合物。.1H NMR(DMSO-d6)δ9.30(d，J＝3Hz，1H)，8.55(m，2H)，7.57(d，J＝9Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.35(m，1H)，7.23(d，J＝3Hz，2H)，7.10(m，2H)，6.15(m，1H)，6.08(m，1H)，3.75(s，6H)，3.52(m，4H)，2.92(m，4H).HPLC(最大吸收峰)91.5％；保留時間4.08分鐘.LC/MS(ES+)551.2，(ES-)549.3。
實施例148N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基}乙烷磺酰胺(148)-鉀鹽
2，3-二氯-吡啶并[2，3-b]吡嗪(200mg；lmmol；1eq)，乙烷磺酰胺(109.1mg，1mmol，1eq.)，7-甲基-1，5，7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(附著在聚乙烯上)(862mg，2.5mmol，2.5eq.)和NaI(149.87mg，1mmol，1eq.)在二甲基乙酰胺(5ml)中在微波中高吸收條件下加熱到100℃1小時。加入氯化氫的二噁烷溶液(374.9μl，4M；1.5mmol，1.5eq.)，然后加入3，5-二甲氧基苯胺(765.8mg，5mmol，5eq.)，所形成的反應(yīng)混合液微波加熱到170℃半小時。濾去高聚物，用二甲基乙酰胺洗滌，減壓蒸去溶劑，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮近干，剩余物用制備高效液相色譜純化得到69.4mg(18％)目標(biāo)化合物母體。母體(58.6mg，0.15mmol，1eq.)懸浮于水(2ml)中，然后加入氫氧化鉀(300.9μl，0.50M，0.15mmol，1eq.)，混合物凍干得到64mg(99％)黃色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.34(dd，J＝4.5，1.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.31(d，J＝2.3Hz，2H)，7.14(dd，J＝7.9，4.5Hz，1H)，6.16(t，J＝2.3Hz，1H)，3.78(s，6H)，3.40(q，J＝7.5Hz，2H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H).HPLC(最大吸收峰)99％；保留時間2.87分鐘.LC/MS(ES+)390.3，(ES-)388.3。
實施例149N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-3-磺酰胺(149)
室溫下，6-(氯甲基)-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺(100mg；0.12mmol；1eq.)和N-乙基-N-異丙烷-2-胺(0.03ml；0.25mmol；2eq.)溶于乙腈(25ml)然后加入1-甲基哌嗪(0.06ml；0.62mmol；5eq.)，反應(yīng)混合液在室溫下攪拌2小時，反應(yīng)加水淬滅再用碳酸鈉中和，減壓濃縮反應(yīng)混合物，剩余物置于二氯甲烷中，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用10％檸檬酸洗滌，用MgSO4干燥，.蒸去溶劑，剩余粗產(chǎn)物用柱層析純化得到6mg(9％)白色粉末目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.17(d，J＝3Hz，1H)，8.30(m，1H)，8.24(dd，J＝9and 3Hz，1H)，7.72(dd，J＝9and 3Hz，1H)，7.63(d，J＝9Hz，1H)，7.44-7.38(m，3H)，7.15(d，J＝3Hz，2H)，6.27(m，1H)，3.85(s，6H)，3.75(s，2H)，2.57(m，8H)，2.52(s，3H).HPLC(最大吸收峰)90％，保留時間3.34分鐘.LC/MSMS(ES+)550.5，(ES-)548.5。
實施例1505-(氨基甲基)-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺(150)-鹽酸鹽
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]噻吩-2-磺酰胺(584mg；0.97mmol；1eq)懸浮于乙醇(10ml)，然后加入水合肼(0.14ml；2.91mmol；3eq)，反應(yīng)混合物室溫攪拌5天，過濾混合物，固體用乙腈洗滌，然后在乙醇中重結(jié)晶，真空干燥后得到184mg(40％)目標(biāo)化合物母體。母體(50mg；0.11mmol；1eq)用氯化氫(84.82μl；1.25M；O.11mmol；1eq)在甲醇中處理得到20mg(37％)黃色固體目標(biāo)化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.28(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.27(br s，2H)，7.94-7.85(m，1H)，7.84(d，J＝3.8Hz，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.37-7.28(m，4H)，7.19(d，J＝3.8Hz，1H)，6.18(t，J＝2.3Hz，1H)，4.23-4.16(m，2H)，3.70(s，6H).HPLC(最大吸收峰)95.99％；保留時間3.16分鐘.LC/MS(ES+)472.5，(ES-)470.4。
實施例A生物學(xué)檢測 本發(fā)明的化合物抑制PI3K誘導(dǎo)的脂質(zhì)磷酸化的效用可以用以下的結(jié)合試驗測定。本試驗將閃爍親近測定技術(shù)(SPA，Amersham)與新霉素(一種多陽離子抗生素)以高親和性和特異性與磷脂結(jié)合的能力組合起來。閃爍親近測定法基于弱發(fā)射同位素(如3H、125I、33P)的性質(zhì)。用新霉素包衣的SPA珠在同一個孔中與重組PI3K和放射性ATP一起孵育后，通過特異性結(jié)合于新霉素捕獲SPA珠上的放射性磷脂，可檢測磷酸化的脂質(zhì)底物。
向含有10μl受試式(I)化合物(溶解在10％DMSO中；得到濃度為100、25、5.0、1.25、0.312、0.078、0.0195、0.00488、0.00122和0.0003μM受試化合物)的96孔MTP中，加入以下試驗組分1)10μl脂質(zhì)微球；2)20μl激酶緩沖液(P

162μM/300nCi，MgCl2 2.5mM，DTT 2.5mM，Na3VO4 25μM in Hepes 40mM，pH 7.4)；和3)10μl(100ng)重組人GST-PI3δ(在Hepes 40mM(pH 7.4)，乙二醇4％中)。在溫和攪動下室溫孵育分鐘后，加入含有250μg新霉素包衣的PVT SPA珠、ATP 60mM和EDTA 6.2mM的PBS溶液200μl，終止反應(yīng)。在溫和攪動下，進(jìn)一步室溫孵育60分鐘，使得磷脂結(jié)合在新霉素-SPA珠上。1500x g沉淀新霉素包衣的PVT SPA珠5分鐘后，在Wallac MicroBetaTM平板計數(shù)器中閃爍計數(shù)，定量測定放射性PtdIns(3)P。
下表I中顯示的數(shù)值是對于PI3K的IC50(M)，即為達(dá)到靶標(biāo)50％抑制所需要的量。所述的數(shù)值表明吡嗪化合物對于PI3K具有相當(dāng)?shù)囊种菩ЯΑ?br> 下表I列出了本發(fā)明的化合物抑制活性的例子。
表I吡嗪化合物對于PI3K IC50值 實施例BSCF-誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞中的PKB/Akt磷酸化 方法從4-8周齡的野生型小鼠分離出原始骨髓細(xì)胞，并用含20ng/mL干細(xì)胞因子(SCF)(PeproTech，Switzerland)和20ng/mL的IL-3(PeproTech，Switzerland)的培養(yǎng)基培養(yǎng)至少4周，產(chǎn)生肥大細(xì)胞。肥大細(xì)胞特異性表面標(biāo)志的表達(dá)采用抗c-kit的抗體(cKit-PE mouseantibody；Pharmingen)用FACS分析法確認(rèn)。細(xì)胞在SCF和IL-3存在下培養(yǎng)。為了誘導(dǎo)PKB/Akt磷酸化，肥大細(xì)胞重懸成2.5×106細(xì)胞/mL，在缺乏SCF或IL-3培養(yǎng)基中饑餓24小時。用化合物或1％DMSO預(yù)培養(yǎng)20分鐘后，細(xì)胞用20ng/mL的SCF于37℃激活5分鐘，用1.5％三聚甲醛固定20分鐘，并用0.2％Triton X-100室溫透性化10分鐘?？捎昧姿?絲氨酸-473特異性抗體(Cell Signaling)和標(biāo)準(zhǔn)FACS方法觀察PKB/Akt的磷酸化。
結(jié)果SCF-誘導(dǎo)的對Akt磷酸化的抑制作用 下表II列出了本發(fā)明化合物抑制活性的例子。
表II 實施例CIgM-誘導(dǎo)的B細(xì)胞Akt的磷酸化 方法 體外刺激 在Ficoll gradient之后(Ficoll-PaqueTM Plus PHARMACIA ref17-1440-03)從Buffy coat(Geneve Hospital)中制備人PBMC。
在無血清的RPMI(GIBCO Ref72400-21)中將細(xì)胞濃度調(diào)節(jié)到106細(xì)胞/ml。刺激前，90lofPBMC懸液用10l稀釋的化合物在96孔園底板中37℃孵育20分鐘。
每孔加入30 110g/ml的羊抗IgM(Jackson Immuno-research)Fab’2激活B細(xì)胞。5分鐘后，用4％的三聚甲醛終止細(xì)胞激活(室溫10分鐘)。
然后用0.15％Triton處理20分鐘固定PBMC，用PBS洗滌兩次，用50％的甲醇透性化15分鐘。
表面染色 PBMC用PBS洗滌兩次，在PBS-4％FCS中重懸，用抗P-Akt(1/100稀釋)在室溫孵育一小時。
洗滌一次后，PBMC進(jìn)一步用抗-CD19-PE(BD Biosciences)、抗-IgM-FITC(BDBiosciences)和羊抗兔IgG-Alexa 647(Molecular probe)的混合物染色30分鐘。
流式細(xì)胞儀分析 洗滌后，PBMC(外周血單核細(xì)胞)在配備633氦氖激光的FACSCalibur儀器(BDBiosciences)上分析，或貯存在4℃以備進(jìn)一步分析。在CD19陽性區(qū)域收集每個樣品的5103B細(xì)胞情況。
結(jié)果抑制IgM-誘導(dǎo)的Akt磷酸化 下表III列出了本發(fā)明化合物抑制活性的例子。
表III 實施例D被動性皮膚過敏(PCA) 方法 雌性Balb/c小鼠(Elevage Janvier)(8周齡)在備皮的背部經(jīng)皮注射抗-DNP IgE(50ng，20μl，id，2個注射部位)。24小時后，接受靜脈注射DNP-人血清白蛋白(50μg/鼠)和球后注射伊文思藍(lán)(25mg/kg)。30分鐘后，動物處死。去除背部皮膚。滲出染料(孔直徑5mm)從2處洞孔用甲醛萃取，熒光定量(E1585nm，E2660nm)。
DNP-人血清白蛋白和伊文思藍(lán)刺激前2小時，通過口服途徑給予30mg/kg的抑制劑。
結(jié)果 采用本方法，實施例65在30mg/kg對血管通透性顯示出84％的抑制。
實施例E藥物制劑的制備 制劑1-片劑 式(I)的化合物以干粉末狀態(tài)和干凝膠以大約1∶2重量比混合。加入少量的硬脂酸鎂作為潤滑劑。混合物壓片形成240-270mg片劑(每片含80-90mg活性吡嗪化合物)。
制劑2-膠囊 式(I)的化合物以干粉末形式和稀釋劑淀粉以大約1∶1重量比混合?；旌衔锉惶畛涞?50mg的膠囊中(每膠囊含125mg活性吡嗪化合物)。
制劑3-液體 式(I)化合物(1250毫克)，蔗糖(1.75g)和黃原膠(4毫克)混合，通過一個10目篩(U.S.sieve)，然后在水中和先前準(zhǔn)備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(11∶89，50毫克)混合。苯甲酸鈉(10毫克)、調(diào)味劑和調(diào)色劑用水稀釋，攪拌加入。加入足夠的水使總體積為5毫升。
制劑4-片劑 式(I)的化合物以干粉末和干凝膠以大約1∶2的重量比混合。加入少量的硬脂酸鎂作為潤滑劑。混合物壓片制成450-900mg片劑(每片含150-300mg活性吡嗪化合物)。
制劑5-注射劑 式(I)的化合物溶解于無菌平衡鹽注射用水介質(zhì)中，濃度大約為5mg/ml。
權(quán)利要求
1.按照式(I)的吡嗪衍生物
其中
A，B，D和E獨立地選自C和N，以使R環(huán)是芳香環(huán)。
R1選自氫，鹵素，硝基，C1-C6烷基，C2-C6-烯基和C2-C6-炔基；
R2選自氫，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基和C2-C6-炔基；
R3選自氫，鹵素，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，烷氧基和芳基，雜芳基；
R4選自C1-C6．烷基，C2-C6-烯基，C2-C6．炔基，芳基，雜芳基，C3-C8環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基C1-C6-烷基，雜芳基C1-C6-烷基，C3-C8環(huán)烷基C1-C6-烷基，雜環(huán)烷基Cl-C6-烷基，芳基C2-C6-烯基和雜芳基C2-C6-烯基；
n是從O，1，2，3和4選取的整數(shù)；
和它的幾何異構(gòu)體，其作為對映體，非對映異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，外消旋形式的光學(xué)
活性形式及其藥學(xué)可接受的鹽，用作藥物。
2.按照通式(I)的吡嗪衍生物
其中
A，B，D和E獨立地選自C和N，以使R環(huán)是芳環(huán)；
R1選自H，鹵素，硝基，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基和C2-C6-炔基；
R2選自H，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基和C2-C6-炔基；
R3選自H，鹵素，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，烷氧基和芳基，雜芳基；
R4選自C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，芳基，雜芳基，C3-C8環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基C1-C6-烷基，雜芳基C1-C6-烷基，C3-C8環(huán)烷基C1-C6-烷基，雜環(huán)烷基C1-C6-烷基，芳基C2-C6-烯基和雜芳基C2-C6-烯基；
n是從0，1，2，3和4選取的整數(shù)；
其中第一個限制條件是如果R4是噻吩基，它不選自下列基團(tuán)未取代噻吩基，未取代的氯-5-噻吩基和未取代溴-5-噻吩基；
第二個限制條件是如果R4是苯基，它是單取代苯基，并且不是選自下列基團(tuán)的對-溴苯基，對-甲氧基苯基，對-乙氧基苯基，鄰-，間-或者 對-氯苯基；間-或?qū)?甲基苯基；鄰-或者對-氟苯基；鄰-三氟甲基-苯基；對-或 間-硝基苯基；對-乙酰氨基-苯基和對-氨基苯基；或者它是多取代苯基，并且不是選自以下基團(tuán)的未取代的聯(lián)取代苯基間-，對-二甲基苯基；間-，間-二甲基苯基；鄰-，對-二甲基苯基；鄰-，間-二甲基苯基；鄰-甲基對-氟苯基；間-，間-二氯苯基；鄰-，間-二氯苯基；對-氯間-硝基苯基和鄰-乙氧基間-溴苯基；
最后的限制條件是其中R4是1，4苯并二噁烷，它是取代的苯并二噁英；
和它的幾何異構(gòu)體，其作為對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，外消旋形式的光學(xué)活性形式及其藥學(xué)可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的吡嗪衍生物，其中R1選自H和鹵素。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的吡嗪衍生物，其中R2是甲基。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的吡嗪衍生物，其中R3選自H和烷氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的吡嗪衍生物，其中R3選自鹵素，芳基和任意取代的雜芳基。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的吡嗪衍生物，其中R4選自C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，芳基C1-C6-烷基和雜芳基C1-C6-烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的吡嗪衍生物，其中R4選自芳基和雜芳基。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的吡嗪衍生物，其中A，B，D和E是碳。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的吡嗪衍生物，其中A是氮；B，D和E是碳。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的吡嗪衍生物，其中A，B和E是碳；D是氮。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的吡嗪衍生物，其中R1選自H和鹵素；R2是甲基；R3選自氫和烷氧基；R，n，R4，A，B，D和E按照前述權(quán)利要求定義。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的吡嗪衍生物，其中R1選自H和鹵素；R2是甲基；R3選自氫和烷氧基；A，B，D和E是碳；R，n和R4按前述權(quán)利要求定義
14.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的吡嗪衍生物，其中R1是氫；n是3；R2是甲基；R3選自氫和烷氧基；A，B，D和E獨立地選自碳和氮，使得R是任意取代的吡啶基；R4按前述權(quán)利要求定義。
15.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的吡嗪衍生物，選自下列化合物組
4-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-甲基苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-甲基苯磺酰胺；
5-溴-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-3-基甲烷磺酰胺；
3-{4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯基}丙酸甲酯；
4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸甲酯；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-氟苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(甲基磺?；?苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(吡咯烷基-1-基磺?；?苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(甲基磺?；?苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(甲基磺?；?苯磺酰胺；
2-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
2-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
2-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基1}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4--氟苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺；
4-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}甲基磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}甲基磺酰胺；
3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸；
4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸甲酯；
3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-羧酸甲酯；
5-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
4-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠噻吩-2-羧酸；
3-{4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯基}丙酸；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-6-磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2，1，3-苯并噻唑-4-磺酰胺；
4-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲基1-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-6-磺酰胺
4-溴-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基}苯磺酰胺；
4-溴-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
4-乙?；?N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}丙烷-1-磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-3-磺酰胺；
4-乙?；鵑-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1，2-二甲基-1H-咪唑-5-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2，1，3-苯并噻唑-4-磺酰胺；
3-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
3-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}丙烷-1-磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸；
3-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{6-氯-3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-2-基甲烷磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基}乙烷磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲氧基苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-2-基甲烷磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-吡啶-3-基甲烷磺酰胺；
3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠噻吩-2-羧酸甲酯；
N-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
4-氯-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-甲氧基苯磺酰胺；
4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸；
N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}甲烷磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-碘苯磺酰胺；
4-溴-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸；
4-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠丁酸甲酯；
4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-氟苯磺酰胺；
N-(3-{[5-甲氧基-2-(1H-吡咯-1-基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺；
3-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸甲酯
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-嗎啉-4-基吡啶-3-磺酰胺；
4-甲氧基-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯
3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠噻吩-2-羧酸
N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-(甲磺酰基)苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-氟苯磺酰胺；
4，5-二氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺；
N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-氟苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-2-(甲磺?；?苯磺酰胺；
N-{3-[(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基甲基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-6-硝基喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(吡咯烷基-1-基磺酰基)苯磺酰胺；
4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]丁酸甲酯；
5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯；
5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺；
2-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺；
2-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺；
3-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺；
3-氰基-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟苯磺酰胺；
6-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰氨；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氰基苯磺酰胺；
N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-氟-2-甲基苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺；
4-氰基-N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(2-氯-5-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-甲基吡啶-3-磺酰胺；
5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]吡啶-2-羧酸甲酯；
N-{3-[(2-溴-5-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(嗎啉-4-基羰基)苯磺酰胺；
5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-4-甲基噻吩-2-羧酸；
5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-4-甲基噻吩-2-羧酸；
5-[({3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸；
5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸；
5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠吡啶-2-羧酸；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(嗎啉-4-基甲基)苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯磺酰胺；
4-(氨基甲基)-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-(羥基甲基)苯磺酰胺；
3-(氨基甲基)-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(羥基甲基)苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-(羥基甲基)吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(嗎啉-4-基甲基)苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-[(二甲基氨基)甲基]苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-[(二甲基氨基)甲基]苯磺酰胺；
4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯酰胺；
4-[({3-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠苯酰胺；
4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-N-(3-甲氧基丙基)苯酰胺；
4-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基基}氨基)磺?；鵠-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯酰胺；
3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯酰胺；
5-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺?；鵠-N，N-二甲基吡啶-2-羧酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-3-磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基}乙烷磺酰胺；
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-6-[(4-甲基哌嗪基-1-基)甲基]吡啶-3-磺酰胺；
5-(氨基甲基)-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}噻吩-2-磺酰胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求2-14的任一權(quán)利要求的吡嗪衍生物，選自下列化合物組
4-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
2-氯-N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
5-氯-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-{3-[({3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；
3-氰基-N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；
N-{3-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
4-氟-N-{3-[(3-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺；和
N-{3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-4-碘苯磺酰胺。
17.權(quán)利要求1-16的吡嗪衍生物及其異構(gòu)體和它們的混合物在制備預(yù)防和/或治療自身免疫性疾病，和/或炎癥性疾病，心血管疾病，神經(jīng)退行性疾病，細(xì)菌或病毒感染，過敏癥，哮喘，胰腺炎，多器官衰竭，腎病，血小板凝聚，癌癥，移植，精子活動，紅血球缺陷，移植排斥或者肺損傷中的應(yīng)用。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述的疾病選自多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、肺炎、血栓癥或腦感染/炎癥如腦膜炎或腦炎。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述的疾病選自阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈癥、CNS創(chuàng)傷、卒中或缺血狀態(tài)。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述的疾病選自動脈硬化癥、心臟肥厚、心肌功能不全、血壓升高或血管收縮。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述的疾病選自慢性阻塞性肺病、過敏性休克、纖維化、牛皮癬、過敏性疾病、哮喘、中風(fēng)或缺血狀態(tài)、缺血再灌注、血小板凝聚/激活、骨骼肌萎縮/肥厚、癌組織的白細(xì)胞募集、血管形成、侵襲、轉(zhuǎn)移、黑色素瘤、卡波西肉瘤、急性和慢性細(xì)菌和病毒感染、膿血癥、移植排斥、腎小球硬化癥、腎小球壞死、進(jìn)展性腎纖維化、肺炎或一般肺氣道感染的內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞損傷。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的吡嗪化合物調(diào)節(jié)特別是抑制PI3激酶的活性的用途。
23.一種藥物組合物，包含至少一種權(quán)利要求1-16求中任一項所述的吡嗪衍生物，和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或者其賦形劑。
24.權(quán)利要求1-16中任一項所述的吡嗪衍生物的制備方法，包括式(II)的化合物和式(III)的苯胺在無堿條件下進(jìn)行反應(yīng)的步驟
其中n，A，B，D，E，R，R1，R2，R3，R4按照前述權(quán)利要求中任一項所定義。
25.權(quán)利要求1-16中任一項所述的吡嗪衍生物的制備方法，包括式(XI)的胺衍生物和式(IX)的磺酰氯在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)的步驟
其中n，A，B，D，E，R，R1，R2，R3，R4按照前述權(quán)利要求中任一項所定義。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中堿是吡啶。
27.式(XI)的化合物
其中n，A，B，D，E，R，R1，R2，R3按照前述權(quán)利要求中任一項所定義，限制條件是式(XI)的化合物不是N-(3-甲氧基苯基)-2，3-喹喔啉二胺(RN 165058-49-1)，也不是3-[(3-氨基-2-喹喔啉基)氨基]-苯酚(165058-51-5)。
28.按照權(quán)利要求27的化合物，選自以下化合物
N-(2，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(5-甲氧基2-吡咯-1-基1-苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(5-甲氧基-2-氯-苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(3-甲氧基-苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(5-甲氧基-2-溴-苯基)喹喔啉-2，3-二胺；
N-(3，5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2，3-二胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及特別適合于治療和/或預(yù)防自體免疫失調(diào)和/或炎癥，心血管疾病，神經(jīng)退行性疾病，細(xì)菌或病毒傳染，腎病，血小板凝聚，癌癥，移植，移植排斥或者肺損傷的通式(I)的吡嗪衍生物。
文檔編號C07D417/12GK101296909SQ200680039639
公開日2008年10月29日 申請日期2006年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月26日
發(fā)明者P·蓋拉德, A·夸特特羅尼, V·波梅爾, T·呂克利克, J·克利西克, D·丘奇 申請人:雪蘭諾實驗室有限公司