苯丁酸氮芥衍生物、制備方法及應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類苯丁酸氮芥衍生物及其藥學上可接受的鹽、制備方法、制劑及作 為抗腫瘤藥物的應用。
【背景技術】
[0002] 目前，靶向治療已成為癌癥治療的重要方向，多采用一藥一靶點的治療模式，如用 于治療晚期大腸癌作用于DNA拓撲異構酶I的依立替康（IrinoteCan，CPT-ll)和用于治療 卵巢癌和乳腺癌作用于細胞內微管的紫杉醇（Taxol)等。但是，腫瘤異于一般疾病，它的生 長和存活不僅依賴于一種受體或一種信號通路的傳導，這就使得單純作用于一個靶點的策 略并不能徹底殺死腫瘤細胞，并容易產生抗藥性。于是，多種藥物聯(lián)合用藥成為癌癥臨床治 療的主要手段，雖然在一定程度上能達到預期的治療效果，但由于多種藥物彼此間容易發(fā) 生相互作用，如對藥物的吸收和代謝產生影響，即使沒有相互作用，這些藥物通常也不能以 它們單獨應用時的劑量聯(lián)用，為此，藥物研究者借鑒多種藥物聯(lián)合用藥的原理，采用藥效團 拼合的方法，將兩種或兩種以上的藥效團拼合成一個分子，使這個分子本身或其代謝產物 作用于兩個或更多的靶點，從而產生協(xié)同作用以提高療效。因此，設計與合成作用于兩個或 多個靶點的抗癌藥物，不僅可以提高治療效果，而且有可能避免多種藥物聯(lián)合用藥而導致 的藥物相互作用等副作用，從而降低毒副作用。
[0003] 喜樹堿（20(s)_camptothecin，式1-1)及其衍生物具有很好的抗腫瘤活性，是一 類重要的DNA拓撲異構酶I(TopI)抑制劑，它們能夠與TopI-DNA可裂解復合物結合，形 成CPT-TopI-DNA三元絡合物，從而穩(wěn)定可裂解復合物，導致細胞死亡。但因其在水和其他 生物相容性溶劑中的溶解性差和毒性大的問題，最終未能進入臨床。為了提高藥物的水溶 性并保留母體化合物的抗腫瘤特性，已合成了許多喜樹堿衍生物。然而，只有衍生物拓撲替 康（Topotecan，式1-4)和伊立替康（Irinotrcan，式1-5)被美國食品與藥物管理局（FDA) 批準進入臨床已經上市，分別用于治療卵巢癌、肺癌和直腸癌。但是，拓撲替康和伊立替康 具有明顯的缺點，包括在體內半衰期短、毒副作用大和治療效果有限等。目前，有多個喜樹 堿衍生物處于臨床研究階段。
【主權項】
1. 具有下式I或II或III結構的苯丁酸氮芥衍生物及其藥學上可接受的鹽：
其中：R是H或C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基。
2. 根據權利要求1所述的苯丁酸氮芥衍生物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于R是 H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或CH(CH3) 2。
3. 根據權利要求1或2所述的苯丁酸氮芥衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步 驟： (1)將4-[雙（2-氯乙基）氨基]苯丁酸與酰氯化試劑反應生成4-[雙（2-氯乙基） 氨基]苯丁酰氯； (2)將步驟（1)得到的4-[雙（2-氯乙基）氨基]苯丁酰氯分別與7-R-10-羥基喜樹 堿或10-羥基喜樹堿或喜樹堿反應,在堿的作用下依次生成具有通式I或II或III結構的化 合物，所述7-R-10-羥基喜樹堿的R是C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基。
4. 根據權利要求1或2所述的苯丁酸氮芥衍生物的制備方法，其特征在于在偶聯(lián)劑作 用下，將4-[雙（2-氯乙基）氨基]苯丁酸分別與7-R-10-羥基喜樹堿或10-羥基喜樹堿 或喜樹堿反應，生成具有通式I或II或III結構的化合物，所述7-R-10-羥基喜樹堿的R是 C1-C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基。
5. 根據權利要求3或4所述的苯丁酸氮芥衍生物的制備方法，其特征在于所述 7-R-10-羥基喜樹堿的R是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或CH(CH3) 2。
6. 根據權利要求4所述的苯丁酸氮芥衍生物的制備方法，其特征在于所述偶聯(lián)劑為 4_二甲氨基吡啶和2-氯-1-甲基吡啶鎗碘化物或N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺和4-二甲 氨基吡啶。
7. 權利要求1或2所述的苯丁酸氮芥衍生物在制備抗癌藥物中的應用。
8. 根據權利要求7所述的應用，其特征在于所述癌癥包括血液系統(tǒng)的癌癥、實體瘤癌、 肉瘤或膠質瘤。
9. 根據權利要求8所述的應用，其特征在于所述癌癥包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳 腺癌、卵巢癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、肉瘤、皮膚癌或 膠質瘤。
10. 根據權利要求7所述的應用，其特征在于所述藥物包括有效治療量的式I或II或 III化合物以及藥學上可接受的藥物載體。
11. 根據權利要求10所述的應用，其特征在于所述藥物為注射劑、口服制劑或外用制 劑。
12. 根據權利要求11所述的應用，其特征在于所述藥物為乳劑、微乳劑、膠束劑、脂質 體、片劑、膠囊劑、膏劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了具有下式Ⅰ或Ⅱ或Ⅲ結構的苯丁酸氮芥衍生物及其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及上述化合物制備方法、制劑及應用。
【IPC分類】A61P35-02, C07D491-22, A61P35-00, A61K31-4745
【公開號】CN104710433
【申請?zhí)枴緾N201410031134
【發(fā)明人】張躍華
【申請人】張躍華
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2014年1月23日
【公告號】WO2015110040A1