專利名稱：4-苯丁酸的合成的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及式I化合物的一種新的合成方法。
式I苯丁酸及其藥學(xué)上可接受的衍生物是本發(fā)明特別優(yōu)選的目標(biāo)。苯丁酸鈉已經(jīng)廣泛地用于治療尿素循環(huán)紊亂(Batshaw等人，Brusilow等人(Ped.Research)，Brusilow等人(New Eng.J.Med.)，F(xiàn)inkelstein等人，Maestri等人，Redonnet-Vernhet等人，Rowe等人)。苯丁酸鹽衍生物已經(jīng)在鐮狀細(xì)胞血癥(Collins等人，Dover等人(New Eng.J.Med)，Dover等人(Blood))、囊腫性纖維化(Bradbury等人，Loffing等人)、愛滋病(Roberts等人)和幾種癌癥(Carducci等人，Darmanun等人，Englehard等人，Gorospe等人)的治療方面顯示出有希望的藥物特性。
過(guò)去，苯丁酸鹽衍生物已經(jīng)通過(guò)使用重氮甲烷與氧化銀和硫代硫酸鈉的Amdt-Einstert反應(yīng)(J.Chem.Soc.，1997-99(1938))制備。做為選擇，硫茚(thianapthene)-2-乙酸和thianapthene-3-乙酸已經(jīng)用于制備β-苯丁酸(J.Am.Chem.Soc.，70，3768(1948))。在苯丁酸的合成中還使用了格氏試劑、氯化芐基鎂，得到的產(chǎn)率為16.1％(J.Am.Chem.Soc.，71，2807-2808(1949))。
有這樣一條苯丁酸鹽及其衍生物的合成路線將是很有利的其不受合成限制的阻礙，即從重氮甲烷和格氏試劑中必須除去水分的需要，因而比上述反應(yīng)產(chǎn)率更高。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面是一種式I化合物的制備方法 式I其中R獨(dú)立地選自氫原子、鹵原子、C1-C4烷基、烯基、炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基；X為氫離子、堿金屬陽(yáng)離子、銨基或取代銨基。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，該方法包括步驟，a)式II化合物與式III化合物反應(yīng)； 式II其中R定義如上；和 式IIIb)將得到的化合物與式IV化合物反應(yīng)；
Xb-Zc式IV其中X定義如上，Z為羥基、硫酸根、磷酸根、碳酸氫根、碳酸根或烷氧基，b和C獨(dú)立地為1-5。式IV化合物特別優(yōu)選為氫氧化鈉。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，式I化合物與式II化合物的反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行。特別優(yōu)選為路易斯酸，非限制性地包括氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵、氯化亞錫、三氟化硼或硫酸。
本發(fā)明的一種優(yōu)選方面為通過(guò)苯與丁內(nèi)酯反應(yīng)制備4-苯丁酸的方法。
發(fā)明詳述根據(jù)下面的描述和說(shuō)明實(shí)施例本領(lǐng)域技術(shù)人員可以清楚本發(fā)明為式I化合物的合成方法 式I其中R獨(dú)立地選自氫原子、鹵原子、C1-C4烷基、烯基、炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基；X是氫離子、堿金屬陽(yáng)離子、銨基或取代銨基。
毫無(wú)疑問(wèn)應(yīng)當(dāng)理解在任何實(shí)際實(shí)施方案的發(fā)展過(guò)程中必須作出許多具體實(shí)施決定以實(shí)現(xiàn)開發(fā)者具體的具體目標(biāo)—例如符合與體制有關(guān)和業(yè)務(wù)有關(guān)的限制—其會(huì)各有差異。此外，應(yīng)當(dāng)理解這種開發(fā)工作可能是復(fù)雜和耗時(shí)的，但是對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言仍然是屬于本發(fā)明的常規(guī)手段。
本發(fā)明的方法包括步驟a)式II化合物與式III化合物反應(yīng)。
式II 式III式II特別優(yōu)選為苯。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，該反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，式II化合物本身為反應(yīng)的溶劑。
可以用催化劑來(lái)促進(jìn)式II化合物與式III化合物的反應(yīng)。催化劑的種類優(yōu)選為路易斯酸。特別優(yōu)選的催化劑實(shí)例為氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵、氯化亞錫、三溴化硼、三氟化硼和硫酸。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，將催化劑加入到式II化合物和適當(dāng)溶劑的混合物中或加入到純式II化合物中—如果不使用溶劑的話?；旌衔铩獌?yōu)選伴隨攪拌—保持在約-80℃和環(huán)境壓力溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度。混合物優(yōu)選保持在0℃和溶劑沸點(diǎn)之間。式II化合物和催化劑的混合物可以在式III化合物加入到該混合物之前攪拌數(shù)秒至數(shù)天。式II化合物和催化劑的混合物在式IH化合物加入之前優(yōu)選攪拌1min至約30min。
式III化合物可以作為純的反應(yīng)物加入到式II化合物和催化劑的混合物中，或可以作為適當(dāng)溶劑中的溶液加入。式III化合物以小的等分量或大的分量滴加。在式III化合物的加入完成之后，反應(yīng)混合物—優(yōu)選伴隨攪拌—保持在約-80℃和環(huán)境壓力下溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度?；旌衔飪?yōu)選保持在0℃和溶劑沸點(diǎn)之間。反應(yīng)混合物可以這樣保持?jǐn)?shù)秒至約24小時(shí)。反應(yīng)混合物優(yōu)選保持約10min至約180min，更優(yōu)選約60min至約120min。
反應(yīng)混合物可通過(guò)加入急冷劑急冷。適當(dāng)?shù)募崩鋭槭絀VXb-Zc式IV其中X定義如上，Z為羥基、硫酸根、磷酸根、碳酸氫根、碳酸根或烷氧基，b和c獨(dú)立地為1-5。急冷劑可以純凈形式或作為適當(dāng)溶劑中的溶液加入。特別優(yōu)選的急冷劑為堿的水溶液。優(yōu)選的堿為氫氧化鈉。另一種優(yōu)選的急冷劑為堿的水溶液和冰的混合物。
該急冷溶液可以保持在約0至約50℃數(shù)分鐘至約10小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)至約3小時(shí)。溶液的pH值可保持在約6.5至約10，優(yōu)選約9至約9.5。溶液的pH值可以通過(guò)加入堿進(jìn)一步提高。急冷溶液可以通過(guò)過(guò)濾提純以除去任何可能存在的顆粒。急冷溶液可能進(jìn)一步通過(guò)將其與有機(jī)溶劑接觸進(jìn)行提純，從而萃取出其余原料、副產(chǎn)品和雜質(zhì)。適當(dāng)萃取劑的實(shí)例包括氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和乙醚。產(chǎn)品可通過(guò)加入酸從水溶液中沉淀出來(lái)。產(chǎn)物可以通過(guò)過(guò)濾或萃取到適當(dāng)有機(jī)溶劑中進(jìn)行分離。如果產(chǎn)品萃取到有機(jī)溶劑中，其可以通過(guò)蒸發(fā)溶劑進(jìn)行回收。
下列實(shí)施例用以說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解隨后的實(shí)施例所公開的方法代表了本發(fā)明人在本發(fā)明的實(shí)施中找到的作用良好的方法，并因此可以認(rèn)為構(gòu)成了其實(shí)施的優(yōu)選方式。然而，根據(jù)本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解可在公開的具體實(shí)施方案中作許多改變?nèi)匀坏玫较嗤蝾愃频慕Y(jié)果而不背離本發(fā)明的精神和范圍。
實(shí)施例1將粉末氯化鋁(200g)加入到苯(400g)中并且在50℃攪拌10min。丁內(nèi)酯(86g)分批加入。溫度在50至60℃保持90min，然后邊攪拌邊將反應(yīng)混合物加入到冰和5％氫氧化鈉的混合物中。溫度在35℃以下且pH值在9至9.5保持2小時(shí)?；旌衔镌谡婵障逻^(guò)濾。通過(guò)加入冰和鹽酸將苯丁酸從含水部份中沉淀出來(lái)。粗(93.7％-94.3％)4-苯丁酸通過(guò)真空過(guò)濾進(jìn)行分離。
粗4-苯丁酸通過(guò)真空蒸餾(120-125℃，1mm Hg)提純。該酸溶于5％的氫氧化鈉中并進(jìn)行攪拌。該酸溶于5％氫氧化鈉中并與四氯化碳一起攪拌15分鐘。除去四氯化碳然后將苯丁酸溶液在室溫下與丙酮、甲醇和少量活性炭混合15分鐘?；旌衔锿ㄟ^(guò)加入HCl進(jìn)行過(guò)濾和酸化。將4-苯丁酸晶體(產(chǎn)率81.15％)分離并且通過(guò)冷凍干燥法干燥。HPLC分析顯示該最終產(chǎn)物的純度為99.87％。
所有本發(fā)明說(shuō)明書和權(quán)利要求書中的方法根據(jù)本發(fā)明而沒(méi)有不當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)方法可以進(jìn)行和實(shí)施。本發(fā)明的組合物和方法已經(jīng)用優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員改變本發(fā)明中描述的方法和步驟或該方法步驟的排序而不背離本發(fā)明的原則、精神和范圍是顯而易見的。更具體地說(shuō)，某些化學(xué)性質(zhì)和生理學(xué)性質(zhì)都相關(guān)的試劑可用來(lái)替代此處描述的試劑而獲得相同的或類似的結(jié)果，這應(yīng)當(dāng)是顯而易見的。所有這些對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的相似替代和改進(jìn)被認(rèn)為落在如所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精神、范圍和原則之內(nèi)。
參考文獻(xiàn)下列參考文獻(xiàn)—在一定程度上它們提供典型的過(guò)程或是那些此處列出的文獻(xiàn)的其他詳細(xì)補(bǔ)充—此處具體地引入作為參考。
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權(quán)利要求
1.一種式I化合物的制備方法 式I其中R獨(dú)立地選自氫原子、鹵原子、C1-C4烷基、烯基、炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基；X是氫離子、堿金屬陽(yáng)離子、銨基或取代銨基；該方法包括；a)將將式II化合物與式III化合物反應(yīng)；和 式II其中R定義如上； 式IIIb)將得到的化合物與式IV化合物反應(yīng)；Xb-Zc式IV其中X定義如上，Z為羥基、硫酸根、磷酸根或烷氧基、碳酸氫根、碳酸根且b和C獨(dú)立地為1-5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式IV化合物為氫氧化鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所有的R都為氫原子。
4.權(quán)利要求1的方法，其中式I化合物與式II化合物的反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行。
5.權(quán)利要求4的方法，其中催化劑為路易斯酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中催化劑為氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵、氯化亞錫、三溴化硼、三氟化硼或硫酸。
7.權(quán)利要求6的方法，其中催化劑為氯化鋁。
8.權(quán)利要求7的方法，其中包括式II化合物和氯化鋁的混合物一同在約40℃至約60℃攪拌約10分鐘，隨后加入式III化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中式III化合物與包含式II化合物和氯化鋁混合物一起在約50℃至約60℃攪拌約90分鐘，隨后加入氫氧化鈉。
10.4-苯丁酸的制備方法，包括；a)苯和丁內(nèi)酯反應(yīng)；和b)將所得混合物與化合物Xb-Zc反應(yīng)，其中X為氫離子、堿金屬陽(yáng)離子、銨基或取代銨基；Z為羥基、硫酸根、磷酸根或烷氧基、碳酸氫根、碳酸根且b和C獨(dú)立地為1-5。
11.權(quán)利要求10的方法，其中苯與丁內(nèi)酯的反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行。
12.權(quán)利要求11的方法，其中催化劑為路易斯酸。
13.權(quán)利要求12的方法，其中催化劑為氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵、氯化亞錫、三溴化硼、三氟化硼或硫酸。
14.權(quán)利要求13的方法，其中在苯與丁內(nèi)酯反應(yīng)之前將催化劑加入到苯中從而得到苯和催化劑的混合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中苯和催化劑的混合物在與丁內(nèi)酯反應(yīng)之前一起攪拌1分鐘至約15分鐘。
16.權(quán)利要求15的方法，其中苯和催化劑的混合物在加入丁內(nèi)酯之前在約50℃至約60℃進(jìn)行攪拌。
17.權(quán)利要求14的方法，其中丁內(nèi)酯加入到苯和催化劑的混合物中得到包含苯、催化劑和丁內(nèi)酯的反應(yīng)混合物。
18.權(quán)利要求的方法17，其中包含苯、催化劑和丁內(nèi)酯的反應(yīng)混合物攪拌30分鐘至約120分鐘。
19.權(quán)利要求18的方法，其中包含苯、催化劑和丁內(nèi)酯的反應(yīng)混合物保持在50℃至約60℃。
20.權(quán)利要求19的方法，進(jìn)一步包括步驟c)將包含苯、催化劑和丁內(nèi)酯的反應(yīng)混合物用包含式IV化合物的含水混合物急冷，d)將混合的含水混合物和反應(yīng)混合物與有機(jī)溶劑接觸，得到有機(jī)相和水相，e)將酸加入到水相中以降低水相的pH值，加入量足以從水相中沉淀出產(chǎn)品，和f)從水相中分離出產(chǎn)品。
全文摘要
一種式(I)化合物的合成方法式(I)通過(guò)芳族化合物與丁內(nèi)酯反應(yīng)，隨后用堿中和。該反應(yīng)可在催化存在下進(jìn)行。優(yōu)選的催化劑為路易斯酸。式I的一個(gè)優(yōu)選產(chǎn)品為4－苯丁酸，其通過(guò)苯與丁內(nèi)酯在氯化鋁催化下反應(yīng)、隨后用堿中和得到。
文檔編號(hào)C07C59/72GK1511133SQ02810264
公開日2004年7月7日 申請(qǐng)日期2002年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月21日
發(fā)明者斯坦尼斯勞, R·伯辛斯基, L·穆西亞爾, R 伯辛斯基 斯坦尼斯勞, 餮嵌 申請(qǐng)人:斯坦尼斯勞 R·伯辛斯基, R 伯辛斯基 斯坦尼斯勞