專利名稱：：制備雙環(huán)化合物的方法制備雙環(huán)化合物的方法本發(fā)明涉及在各種雙環(huán)化合物的合成中用于制備關(guān)鍵中間體的新的方體的有效和特異性的拮抗劑。第一個(gè)促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放因子(CRF)是從羊下丘腦分離得到并證實(shí)它是一種41個(gè)氨基酸的肽(Vale等，《科學(xué)》(Science),213:1394-1397，1981)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，CRF能引起內(nèi)分泌、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)功能的顯著變化。據(jù)信CRF是由垂體前葉基礎(chǔ)性(basal)和應(yīng)激性釋放促腎上腺皮質(zhì)激素("ACTH，，)、(3-內(nèi)啡肽和其它阿片黑皮質(zhì)素前體("POMC")衍生肽的主要生理調(diào)節(jié)劑(Vale等人，Science213:1394-1397,1981)。除了在刺激ACTH和POMC的生成中具有作用外，CRF表現(xiàn)為關(guān)鍵性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)之一，并在整合(integrating)才幾體對(duì)應(yīng)激的總體反應(yīng)中起到了決定性作用。直接向大腦給藥CRF可以引起與在暴露于應(yīng)激環(huán)境的動(dòng)物中所觀察到的相同的行為、生理和內(nèi)分泌反應(yīng)。因此，臨床資料表明CRF受體拮抗劑可能代表了一類新穎的抗抑郁癥和/或抗焦慮藥物，可用于治療表現(xiàn)為CRF過度分泌的神經(jīng)精神障礙(neuropsychiatricdisorders)。本發(fā)明涉及由通式(I)的關(guān)鍵中間體開始制備WO03/008412所公開的式(IA)的雙環(huán)CRF拮抗劑的新方法。在式(I)化合物中，R和R,如WO03/008412中所定義，即R為芳基或雜芳基，它們中的每一個(gè)可被選自以下的l-4個(gè)基團(tuán)取代卣素，C1陽(yáng)C6烷基，Cl-C6烷氧基，卣代C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2畫C6炔基，卣代C1-C6烷氧基，-C(O)Rs，硝基，-NR6R7,氰基和基團(tuán)R8;R,為氫、Cl-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、卣代C1-C6烷氧基、鹵素、賤117或氰基；法和中間體化合物,R5為C1-C4烷基、-OR6或-NR6R7;R6為氫或Cl-C6烷基；R7為氫或Cl-C6烷基；R8為5-6元雜環(huán)，其可為飽和的或可包含1-3個(gè)雙鍵，并且其可被l或多個(gè)Ru基團(tuán)取代；R9為可被選自C3-C7環(huán)烷基、Cl-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基、卣代C1-C6烷基中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的Cl-C6烷基；Ru為C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷基、Cl-C6烷氧基、卣代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、卣代C1-C6烷氧基、羥基、卣素、硝基、氰基或C(0)NR6R7;X為鹵素。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種用于制備如WO03/008412中所公開的式(IA)的化合物的方法(IA)其中R"對(duì)應(yīng)于R;R'、對(duì)應(yīng)于R!;R2為氫、C3-C7環(huán)烷基或基團(tuán)R9;R3為C3-C7環(huán)烷基或基團(tuán)R9;或112和R3與N—起形成5-14元雜環(huán)，該雜環(huán)可被1-3個(gè)Ru)基團(tuán)取代；R"4為氫；R"5對(duì)應(yīng)于R5;R"6對(duì)應(yīng)于R6;R"7對(duì)應(yīng)于R7;R"8對(duì)應(yīng)于Rs;R"9對(duì)應(yīng)于R9;R,o為基團(tuán)Rs、C3-C7環(huán)烷基、Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、卣代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、卣代C1-C6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、C(0)NR6R7、可被l-4個(gè)Rn基團(tuán)取代的苯基；R"n對(duì)應(yīng)于Rn。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供用于制備式(IIA)的化合物的方法:其對(duì)應(yīng)于其中R"2和R"3形成吡唑環(huán)并且R"、R，，i、R"4、R"8如上面所定義的式(IA)的化合物。如文中所用的作為基團(tuán)或者基團(tuán)的一部分的術(shù)語Cl-C6烷基是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基；該基團(tuán)的實(shí)例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或者己基。術(shù)語C3-C7環(huán)烷基指的是3-7個(gè)碳原子的非芳香單環(huán)烴環(huán)，該基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；并且不飽和的環(huán)烷基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基等。術(shù)語卣素指的是氟、氯、溴或碘原子。術(shù)語卣代Cl-C6烷基或卣代Cl-C2烷基指的是具有一個(gè)或多個(gè)碳原子且其中至少一個(gè)氫原子被卣素代替的烷基，例如三氟曱基等。術(shù)語C1-C6烷硫基可為直鏈或支鏈的烷硫基，例如曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙石克基(thioisopropyl)、丁辟u基、仲丁石克基、一又丁碌l基等術(shù)語C2-C6鏈烯基定義為含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵并且具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基；該基團(tuán)的實(shí)例包括乙?；?、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-曱基-2-丁烯基或3-己烯基等。術(shù)語Cl-C6烷氧基可以是直鏈或支鏈烷氧基；該基團(tuán)的實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基等。術(shù)語卣代Cl-C6烷氧基可以是被至少一個(gè)卣素取代的如上所定義的Cl-C6烷氧基；該基團(tuán)的實(shí)例包括OCHF2或OCF3。術(shù)語C2-C6炔基定義為含有一個(gè)或多個(gè)三鍵并且具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，包括乙炔基、丙炔基、l-丁炔基、l-戊炔基、3-甲基-l-丁炔基等。術(shù)語芳基指的是芳香碳環(huán)基團(tuán)，例如苯基、聯(lián)苯基或者萘基。術(shù)語雜芳基是指5-10元的芳族雜環(huán)并且具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，并含有至少一個(gè)碳原子，包括單環(huán)和二環(huán)體系。代表性雜芳基包括(但不限于)呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、口引咮基、異吲哚基、氮雜吲哚基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、嚅唑基、異嚅唑基、苯并嚅唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、噠。秦基、嘧啶基、吡。秦基、三嗪基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基(phthalazinyl)、三唑基、四唑基、喹唑啉基和苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)。才艮據(jù)上述定義術(shù)語5-6元雜環(huán)是指含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和辟L的雜原子，且其中氮和硫雜原子可任選地被氧化，且氮雜原子可任選地被季銨化的，飽和的、不飽和的或芳香的5-6元單環(huán)雜環(huán)。雜環(huán)包括如上所定義的雜芳基。該雜環(huán)可通過任何的雜原子或碳原子相連。因此，該術(shù)語包括(但不限于)嗎啉基、p比。定基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、三唑基、咪哇基、^惡二唑基、喝唑基、異嚅唑基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯烷基、哌啶基、乙內(nèi)酰脲基(hydantoinyl)、戊內(nèi)酰胺基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫"比。定基、四氫嘧咬基、四氫p塞"分基、四氫蓉喃基等。一方面，本發(fā)明提供由式(I)化合物開始通過銅催化的偶合反應(yīng)來制備式(IA)化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，類似于Goldberg反應(yīng)的偶合反應(yīng)可以根據(jù)以下步驟進(jìn)行。在選自如上定義的極性非質(zhì)子溶劑或在曱苯、二嚅烷、1,2-雙(曱氧基)乙烷中的合適溶劑中制備選自Cul、CuBr、Cu2Br、Cu(AcO)2、Cu20的合適的銅催化劑和選自順-或反-7V，7V'-二曱基-1,2-環(huán)己二胺、順-和反-W,'-二曱基-1，2-環(huán)己二胺的混合物、順-或反-l,2-環(huán)己二胺、順-和反-l,2-環(huán)己二胺的混合物、N,N'-二曱基-l,2-二氨基乙烷、N,N,N',N'-四曱基-l,2-二氨基乙烷、乙醇胺、1，10-菲咯啉(phenantroline)、三苯基膦、BINAP、Acac的合適的配體的溶液。然后加入如上定義的無機(jī)或有機(jī)堿，接著加入上面殘基(式(I)化合物中的基團(tuán)-NR，"2R，"3)的反應(yīng)性衍生物和合適的中間體化合物(I)。然后將得到的混合物在80。C-150。C的溫度范圍下保持4-48小時(shí)。最后將混合物冷卻并且按照慣例操作以得到兩層的混合物。有機(jī)層由如上所述的合適的有機(jī)溶劑組成?？梢约尤牒线m的溶劑來改善沉淀作用。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供制備以下化合物的方法3-曱基-4-[6-曱基-4-(3-p塞唑-2-基-吡唑-l-基)-2，3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基],腈；l-(2,4-雙-三氟曱基-笨基)-6-曱基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-l-基)-2，3-二氫-1&吡咯并[2,3七]吡啶；4-[6-甲基-4-(3-。塞唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1^吡咯并[2，3七]吡啶-1-基]-3-三氟曱基-千腈；6-曱基-1-(2-曱基-4-三氟曱氧基-苯基)-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氬-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶；!—(4-曱氧基-2-曱基-苯基)-6-曱基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-l-基)-2，3-二氫-^-吡咯并[2,3七]吡啶；l-(2,4-雙-三氟曱基-苯基)-6-曱基-4-(3-嗎啉-4-基-吡唑-l-基)-2，3-二氫-1H-p比咯并[2,3-b]吡啶；l-(2,4-雙-三氟曱基-苯基)-6-曱基-4畫(3-吡啶-2-基-口比唑-l-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-[1，3，]聯(lián)吡唑基(bipyrazolyl)-1，-基-1-(2，4-雙-三氟甲基-苯基)-6-甲基-2,3-二氫-111-吡咯并[2，3七]吡啶。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供6-曱基-1-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-4-[3-(1,3-噻唑-2-基)-l-H-吡唑-l-基]-2，3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備，其記載在說明本發(fā)明的過程目的的實(shí)驗(yàn)部分中?？筛鶕?jù)為6-曱基-l-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-4-[3-(l，3-噻唑-2-基)-lH-吡唑-l-基]-2，3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶描述的過程容易地制備上述其它化合物。在另一方面中，本發(fā)明提供式(IX)的CRF拮抗劑化合物，6-曱基-1-[2-曱基—4-(曱氧基)苯基]-4-[5-(l,3-噻唑-2-基)-lH-吡唑-l-基]-2，3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶，其為大規(guī)模制備6-曱基-1-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-4-[3-(l,3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶過程中形成的副產(chǎn)物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>化合物(IX)為新的化合物，其為本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。使用閃爍迫近分析法(SPA)的同種技術(shù)測(cè)試化合物(IX)。配體結(jié)合到表達(dá)CRF受體的重組膜制品上，其又結(jié)合到涂有麥胚凝集素的SPA珠上。在實(shí)驗(yàn)部分中將公開實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)。化合物具有小于O.lpm的Ki?？砂碬O04/094420、WO03/008412和WO04/062665中所公開的制備式(I)化合物。或者，它們可由式(VII)的化合物制備。式(VII)的化合物為按照下面的圖解1制備式(I)化合物過程中的中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(I)其中R、R，和X如上面所定義，且Lg為選自烷基磺酸的反應(yīng)性衍生物的離去基團(tuán)，并且步驟f代表化合物(VII)的羥基吡啶的反應(yīng)性衍生物的形成；步驟g代表親核取代(nucleophilicdisplacement)化合物(VIII)的反應(yīng)性衍生物以得到卣化的化合物(I)。步驟f代表羥基吡啶的反應(yīng)性衍生物(即離去基團(tuán)Lg)的形成。離去基團(tuán)可為烷基磺酸的反應(yīng)性衍生物，其包括但不限于曱磺酸酯(mesylate)、甲苯磺酸酯(tosylate)、三氟曱磺酸酯(triflate)。向中間體化合物(VII)在合適溶劑中的懸浮液中加入無機(jī)堿的水溶液以得到相應(yīng)的鹽，所述合適溶劑包括但不限于氯化溶劑(例如二氯曱烷)。合適的無機(jī)堿可以選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氬鉀、氫氧化鈉、氬氧化鉀?？蓪⑦@樣形成的鹽分離，然后在室溫、N2條件下加入有機(jī)胺。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)胺可以是吡啶或三乙胺。然后將混合物冷卻至低溫(-10。C以下)并小心地加入三氟曱磺酸酐或曱磺酸酐或曱磺酰氯。然后將反應(yīng)混合物按常規(guī)處理(work-up)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可向溶液中加入預(yù)先制備的所需中間體化合物(VIII)的純晶種。步驟g代表親核取代化合物(VIII)的離去基團(tuán)以得到式(I)化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X可以是碘。在另一實(shí)施方案中，X可以是溴。向中間體化合物(vm)在合適溶劑中的溶液中，加入選自甲磺酸、乙酸、對(duì)曱苯磺酸、三氟乙酸、富馬酸的有機(jī)酸，所述合適溶劑包括但不限于選自二曱基曱酰胺(DMF)、二曱亞砜(DMSO)、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、乙腈的極性非質(zhì)子溶劑、直鏈或支鏈的Cl-C6醇溶劑或非極性溶劑，接著加入具有堿性離子的卣鹽，包括LiCl、LiBr、Lil、NaCl、NaBr、Nal、KC1、KBr或KI。通常將得到的混合物在50-120。C的溫度范圍下保持2-24小時(shí)。最后，按常規(guī)處理所述反應(yīng)混合物以得到兩層混合物。有機(jī)層通常由如上定義的合適的有機(jī)溶劑(如醚類(etheral)或酯類溶劑)組成。粗產(chǎn)物可直接用于下一步驟，用于將在下文中定義的雙環(huán)CRF拮抗劑的生成?？砂凑誛O04/062665和WO04/094420中所公開的制備式(VI)的化合物。式(VI)的化合物可以以互變異構(gòu)形式存在。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>化合物(iv)的制備方法是本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，所述方法從式(n)化合物開始并包括根據(jù)圖解2的下列步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R如上所定義，Rg為選自鹵素、烷基磺酸的反應(yīng)性衍生物中的反應(yīng)基團(tuán)，和圖解2步驟a代表在堿存在下通過加熱，式(II)的合適的芳基或雜芳基胺與丁腈(butyrronitrile)的反應(yīng)性衍生物的烷基化反應(yīng)；步驟b代表化合物(IV)的吡咯烷酮部分的形成，該部分將形成存在于最終化合物(I)中的環(huán)B,經(jīng)酸催化并通過加熱環(huán)化化合物(III)以得到所需的化合物(IV)。起始R-NH2可為文獻(xiàn)中通常已知的化合物。如果不是，可使用技術(shù)人員已知的典型方法來制備。步驟a代表在堿存在下通過加熱，式(II)的合適的芳基或雜芳基胺與丁腈的反應(yīng)性衍生物的烷基化反應(yīng)；將合適的芳基或雜芳基胺溶解在合適溶劑中，溶劑包括但不限于叔Cl-C6二烷基胺。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，叔Cl-C6二烷基胺可為三乙胺或二異丙胺，必要時(shí)，連同選自二曱基曱酰胺(DMF)、二曱亞砜(DMSO)、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、乙腈中的極性非質(zhì)子溶劑。通常在100-150。C范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，丁腈的反應(yīng)性衍生物為卣素衍生物。在又一實(shí)施方案中，鹵素可為CI或Br。在N2下滴加反應(yīng)性衍生物。然后攪拌反應(yīng)混合物2-6小時(shí)。然后冷卻混合物到室溫并用合適的溶劑包括但不限于直鏈、支鏈或環(huán)狀的Cl-C6二烷基醚稀釋。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑可選自曱基7k丁基醚，二乙醚，四氬呋喃或二嚅烷。然后按常規(guī)處理反應(yīng)混合物并在最后加入合適的共溶劑。合適的共溶劑可以選自C1-C10環(huán)狀烷烴(alcanes)。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述共溶劑可以是環(huán)己烷。粗產(chǎn)物可以直接用于下一步驟。該部分將形成存在于最終化合物(I)中的環(huán)B。中間體化合物(ni)在合適溶劑中的懸浮液，所述合適溶劑包括但不限于直鏈或支鏈的C1-C6醇溶劑或C1-C10芳族溶劑或直鏈、支鏈或環(huán)狀的Cl-C6二烷基醚。在本發(fā)明的一個(gè)具體買施方案中，所述醇溶劑可以是異丙醇；芳族溶劑可以是曱苯以及醚類溶劑可以是四氫呋喃(THF)。然后在室溫、N2條件下加入1.5當(dāng)量的酸。最合適的酸可選自技術(shù)人員公知的有機(jī)酸或無機(jī)酸。有機(jī)酸包括但不限于乙酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、曱酸、葡糖酸、琥珀酸、丙酮酸(piruvicacid)、草酸、草酰乙酸、三氟乙酸、苯曱酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、曱磺酸和羥乙磺酸。無機(jī)酸包括但不限于鹽酸、氬溴酸、氪碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、氪磷酸(hydrogenphosphoricacid)。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，有機(jī)酸可以是對(duì)曱苯磺酸或曱磺酸，而無機(jī)酸可以是鹽酸(HC1)。然后通常將所述混合物加熱回流4-8小時(shí)，最后按常規(guī)處理以得到兩層混合物。有機(jī)層通常由合適的有機(jī)溶劑組成，合適的有機(jī)溶劑包括但不限于氯化溶劑或有機(jī)酸的酯。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，氯化溶劑可以是二氯曱烷，有機(jī)酸的酯可以是乙酸乙酯。粗產(chǎn)物可以直接用于下一步驟。在本發(fā)明的一方面中，根據(jù)下面的圖解3，步驟a和步驟b可以連續(xù)地進(jìn)行，而不需要分離中間體(III)，以生成式(IVB)化合物，其在石成性條件下處理后可以用作化合物(IV)。圖解33RgRg'v、cn(II)(III)(IVB)根據(jù)用于步驟b)的反應(yīng)性丁腈的類型，可將化合物(IV)以合適的鹽的形式分離，例如氫溴酸鹽。然后溴代丁腈會(huì)被用于獲得氫溴酸鹽形式的化合物(IVB)。包括在實(shí)驗(yàn)部分中的l-[2-曱基-4-(三氟曱氧基)苯基]-2-吡咯烷亞胺(pyrrolidinimine)氫溴酸鹽的制備是進(jìn)行本發(fā)明方法的這種替代方式的說明?；衔?VII)的制備方法是本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案，所述方法從式n-rn25-cnhrnir(IV)化合物開始并包括以下步驟:圖解4<image>imageseeoriginaldocumentpage16</image>其中R和Ri如上面所定義，和步驟c代表在加熱條件下的化合物(IV)與丁炔酸酯衍生物的邁克爾加成；步驟d代表在堿性條件下環(huán)化以得到芳族化合物(VI);步驟e代表通過合適的酸與化合物(VI)的加成來形成鹽。在圖解4中，化合物(IV)可以被化合物(IVB)代替，如在下面的圖解5中說明的，提供了在合適的堿中進(jìn)行堿性處理的起始步驟c，。圖解5<image>imageseeoriginaldocumentpage16</image>步驟c代表中間體化合物(IV)與丁炔酸酯衍生物的邁克爾加成。在室溫、N2條件下，向中間體化合物(IV)在合適溶劑中的溶液中加入1.0-1.5當(dāng)量的2-丁炔酸酯的酯衍生物，所述合適溶劑包括但不限于如上定義的醚類溶劑、極性非質(zhì)子溶劑或醇類溶劑。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，2-丁炔酸酯的酯衍生物可以是2-丁炔酸乙酯。將混合物加熱至回流并在冷卻至室溫之前保存2-20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。粗制的油可以直接用于下一步驟。步驟d代表中間體化合物(V)在堿性條件下進(jìn)行環(huán)化作用以得到芳族化合物(VI)。在室溫、N2條件下，向中間體化合物(V)在合適溶劑中的溶液中加入合適的堿，所述合適溶劑選自如上定義的醚類溶劑、醇類溶劑或極性非質(zhì)子溶劑，合適的堿選自叔丁醇鉀、六曱基二硅氮烷基鋰(lithiumhexamethyldisilazane)、二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、氫化鈉。然后通常將反應(yīng)混合物加熱至回流并攪拌2-14小時(shí)，最后按常規(guī)處理以得到兩層混合物。有機(jī)層通常由合適的有機(jī)溶劑組成，合適的有機(jī)溶劑包括但不限于氯化溶劑。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述氯化溶劑可以是二氯曱烷。粗產(chǎn)物可以直接用于下一步驟。步驟e代表通過合適的酸與中間體化合物(VI)的加成來形成化合物(VII)。將化合物(VI)溶于合適的溶劑中，所述合適的溶劑包括但不限于直鏈、支鏈或環(huán)狀的CI-C6二烷基醚、直鏈或支鏈的脂肪族Cl-C6酮類溶劑。然后用合適的無機(jī)酸處理所述溶液。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述酮類溶劑可以是丙酮或2-丁酮，醚類溶劑可以是四氬呋喃(THF)以及酸可以是磺酸。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述磺酸可以是對(duì)曱苯磺酸或曱磺酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可向溶液中加入預(yù)先制備的所需中間體化合物(VII)的純晶種。2-10小時(shí)后過濾懸浮液并用另外的溶劑洗滌濾餅。然后用常規(guī)方法干燥收集的固體。化合物(VII)的生成改進(jìn)了涉及純化步驟的工藝處理。事實(shí)上，通過引入這些鹽的形成現(xiàn)在可以具有適當(dāng)凈化的中間體，而不需要使用色譜分離過程。而且這種中間體的分離可以更好地控制下一步驟中的雜質(zhì)分布。本發(fā)明的化合物能用于治療涉及CRF受體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是用于治療或預(yù)防嚴(yán)重的抑郁癥，包括雙相性抑郁癥(bipolardepression)、單相性抑郁癥、具有或不具有精神病特征、緊張性精神癥特征(catatonicfeatures)、憂郁癥特征、非典型特征或產(chǎn)后發(fā)作的一次性或復(fù)發(fā)性嚴(yán)重抑郁發(fā)作，以及治療焦慮癥和治療驚恐性障礙。其它的情緒疾病包括在術(shù)語嚴(yán)重的抑郁癥中，包括具有早發(fā)或遲發(fā)且有或沒有非典型特征的心境惡劣障礙(dysthymicdisorder)、官能性抑郁癥(neuroticdepression)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumaticstressdisorders),手術(shù)后精神緊張(postoperativestress)和社會(huì)恐怖癥(socialphobia);具有情感低落(depressedmood)的早發(fā)或遲發(fā)Alzheimer型癡呆；具有情感低落的血管性癡呆(vasculardementia);由酒精、苯丙胺、可卡因、致幻劑、吸入劑(inhalants)、類罌粟堿(opioids)、苯環(huán)利定、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗焦慮藥和其它物質(zhì)所引起的心境障礙(mooddisorders);抑郁型的情感分裂性精神障礙(schizoaffectivedisorderofthedepressedtype);以及具有情感低落的適應(yīng)性障礙(adjustmentdisorder)。嚴(yán)重的抑郁癥還可能由一般的疾病引起，所述疾病包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流產(chǎn)(miscarriage)或早產(chǎn)(abortion)等。本發(fā)明化合物還可用于治療或預(yù)防精神分裂性障礙包括偏執(zhí)型精神分裂癥、錯(cuò)亂型精神分裂癥(disorganisedschizophrenia),緊張型精神分裂癥、混合型精神分裂癥(undifferentiatedschizophrenia)、殘留型精神分裂癥(residualschizophrenia)。本發(fā)明的化合物可用作鎮(zhèn)痛藥。特別地，它們可用于治療外傷疼痛如術(shù)后疼痛；撕裂性外傷疼痛(traumaticavulsionpain)如臂神經(jīng)叢；慢性疼痛例如發(fā)生在骨中的關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、或牛皮癬性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)炎疼痛；神經(jīng)性疼痛如皰滲后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、節(jié)段性或肋間神經(jīng)痛(segmentalorintercostalneuralgia)、纖維肌痛、灼痛、外周神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病(diabeticneuropathy)、化療引起的神經(jīng)病、與AIDS相關(guān)的神經(jīng)病、枕神經(jīng)痛(occipitalneuralgia)、膝狀節(jié)神經(jīng)痛(geniculateneuralgia)、舌咽神經(jīng)痛(glossopharyngealneuralgia)、交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良(reflexsympatheticdystrophy)、幺7月支痛(phantomlimbpain);各種頭痛如偏頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、顳下頜疼痛(temporomandibularpain)、上頜竇疼痛(maxillarysinuspain)、叢集性頭痛(clusterheadache);牙痛；癌癥疼痛；源于內(nèi)臟的疼痛；胃腸痛；神經(jīng)i秀發(fā)痛(nerveentrapmentpain);運(yùn)動(dòng)傷痛(sport'sinjurypain);痛經(jīng)；月經(jīng)痛；月a月莫炎；蛛網(wǎng)膜炎；肌肉骨骼痛；腰(背)痛，如推管狹窄；子宮脫垂(prolapseddisc);坐骨神經(jīng)痛；咽山夾炎(angina);強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosingspondyolitis);痛風(fēng)；燒傷(burns);傷疤痛(scarpain);騷癢；以及丘腦痛如中風(fēng)后丘腦痛。本發(fā)明的化合物還被用于治療食欲和攝食機(jī)能障礙，如食欲缺乏、神經(jīng)性厭食和食^&炎過盛情況。本發(fā)明的化合物還被用于治療睡眠障礙，包括dysomnia、失眠癥、睡眠性呼吸暫停、發(fā)作性睡病(narcolepsy)和生理節(jié)律紊亂(circadianritmicdisorders)。本發(fā)明的化合物也用于治療或預(yù)防認(rèn)知障礙。認(rèn)知障礙包括癡呆、遺忘癥以及其它沒有特別具體說明的認(rèn)知障礙。此外，本發(fā)明的化合物還用作那些沒有認(rèn)知和/或記憶缺失的健康人的記憶和/或認(rèn)知增強(qiáng)劑。本發(fā)明的化合物還被用于治療對(duì)許多物質(zhì)的耐受性和依賴性。例如，它們可用于對(duì)煙堿、酒精、咖啡因、苯環(huán)利定(苯環(huán)利定類似化合物)的依賴性的治療；或者用于治療對(duì)阿片制劑(opiates)(如大麻、海洛因、嗎啡)或者苯并二氮雜萆(benzodiazepines)的耐受性和依賴性治療；也可用于古柯堿、鎮(zhèn)靜劑(sedativeipnotic)、苯丙胺或苯丙胺相關(guān)的藥物(如右旋苯丙胺、曱基苯丙胺)或其組合的成瘊性疾病治療。本發(fā)明的化合物還用作抗炎藥物，特別地，它們用于治療哮喘、流行性感冒、慢性支氣管炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥；用于治療胃腸道的炎癥疾病如節(jié)段性回腸炎、潰癡性結(jié)腸炎、手術(shù)后的胃腸梗阻(POI)(postoperativegastricileus)、炎性腸病(IBD)以及非甾體抗炎藥物引起的損傷；皮膚的炎性疾病如皰滲和濕滲；膀胱的炎性疾病如膀胱炎和欲望性尿失禁(urgeincontinence);以及眼部和牙部炎癥的治療。本發(fā)明的化合物用于變態(tài)反應(yīng)性疾病的治療，特別地用于皮膚的變態(tài)反應(yīng)性疾病如蕁麻滲和氣道的變態(tài)反應(yīng)性疾病如鼻炎。本發(fā)明的化合物還用于治療嘔吐，即反胃、干嘔和嘔吐。嘔吐包括急性嘔吐、延遲性嘔吐(delayedemesis)和先期發(fā)生的嘔吐(anticipatoryemesis)。本發(fā)明的化合物可用于治療由任何原因所引起的嘔吐。例如，嘔吐可以是由于藥物引起的，例如癌癥化學(xué)治療藥物，例如烷基化試劑如環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)和苯丁酸氮芥(chlorambucil);纟田月包毒素抗生素(cytotoxicantibiotics)如方文線菌素D(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、絲裂霉素C(mitomycin-C)和博來霉素(bleomycin);抗代謝物如阿糖胞苷(cytarabine)、曱氨蝶呤和5-氟尿嘧啶；長(zhǎng)春花生物堿如依托泊苷，長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿；及其它諸如順鉑、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、丙卡巴肼(procarbazine)禾口，至基脲(hydroxyurea);及其纟且合；》文射?。环派渲委熑缧厍换蚋共康姆派渲委?，如癌癥的治療；中毒；毒素如由代謝紊亂(metabolicdisorder)或者感染引起的毒素，例如胃炎引起的或在細(xì)菌或病毒胃腸感染中釋》文的毒素；懷孕；前庭病癥(vestibulardisorder)如運(yùn)動(dòng)病(motionsickness)、睹暈、頭暈和一每尼爾(氏)病(Meniere'sdisease);術(shù)后疾??；胃腸阻塞；胃腸蠕動(dòng)減少(reducedgastrointestinalmotility);內(nèi)臟疼痛如心月幾梗塞或者腹膜炎；偏頭痛；顱間壓力增力a(increasedintercranialpressure);顱間壓力降低(decreasedintercranialpressure)(如高空病)；麻醉性鎮(zhèn)痛劑如嗎啡；和胃-食管反流性疾病(gastro-oesophagealrefluxdisease),酸消化不良(acidindigestion)、進(jìn)食或飲酒過度、胃酸過多、酸性胃(sourstomach)、反酸(waterbrash)/反胃、胃灼熱(heartbum):^發(fā)4乍'f生胃灼熱(episodicheartburn)、夜發(fā)性胃灼熱(nocturnalheartburn),以及進(jìn)餐導(dǎo)致的胃灼熱和消化不良的治療。本發(fā)明的化合物特別用于胃腸疾病如過敏性腸綜合征(IBS);皮膚疾病如牛皮癬，騷癢癥和曬斑；血管痙攣疾病如咽峽炎(angina)、血管性頭痛以及雷i若(氏)病(Reynaud'sdisease);月鹵缺血(cerebralischeamia)如蟲朱網(wǎng)月莫下月空出血后的月S血管痙攣(cerebralvasospasmfollowingsubarachnoidhaemorrhage);纖維性和膠原疾病(fibrosingandcollagendiseases)如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病(eosinophilicfascioliasis);與免疫系統(tǒng)增強(qiáng)或抑制相關(guān)的疾病例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和風(fēng)濕性疾病如纖維組織炎；和咳嗽的治療。本發(fā)明的化合物用于治療腦中風(fēng)(cerebralstroke)、血栓栓塞中風(fēng)(thromboembolicstroke)、出血性中風(fēng)(hemorrhagicstroke)、月S缺血、月S血管痙攣(cerebralvasospam)、j氐血斗唐癥、孑氐氧癥(hypoxia)、擊夾氧癥(anoxia)、圍產(chǎn)期窒息心臟停搏(perinatalasphyxiacardiacarrest)后的神經(jīng)中毒性損傷(neurotoxicinjury)。因此，本發(fā)明提供了用于治療，尤其是人用藥物的式(IX)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。另一方面，本發(fā)明還提供了通式(IX)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在制備用于治療由CRF介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。本發(fā)明另外的或其它方面提供了用于治療哺乳動(dòng)物包括人，特別是用于治療由CRF介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括給藥有效量的式(IX)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。藥，但優(yōu)選作為藥物制劑中的活性成分存在，例如該藥劑可與合適的考慮到給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐所選擇的藥用賦形劑、稀釋劑或載體混合。另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。該載體和/或賦形劑必須在與制劑的其它成分相容且對(duì)其接受者沒有毒性的意義上是"可接受的"。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了包括本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑的藥物制劑。該載體和/或賦形劑必須在與制劑的其它成分相容且對(duì)其接受者沒有毒性的意義上是"可接受的"。本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備藥物組合物的方法，所述方法包括將至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑一起混合。該藥物組合物可供人或動(dòng)物使用，用于人藥和獸藥，并將典型地包括任何一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑。用于治療用途的可接受的載體或稀釋劑是藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的，并且描述在例如Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.(A.R.Gennaroedit.1985)中。藥用載體、賦形劑或稀釋劑的選擇可考慮到預(yù)定的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐來選擇。該藥物組合物可包括除了載體、賦形劑或稀釋劑外的任何合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、包衣劑、增溶劑。防腐劑、穩(wěn)定劑、染料以及甚至是增香劑可提供在該藥物組合物中。防腐劑的實(shí)例包括苯曱酸鈉、山梨酸和對(duì)羥基苯曱酸的酯。還可使用抗氧化劑和助懸劑。根據(jù)不同的遞藥系統(tǒng)，有不同的組合物/制劑要求。例如，可將本發(fā)明的藥物組合物配制為使用微泵或通過粘膜途徑來遞藥，例如作為鼻腔噴霧或吸入用氣霧劑或可攝入(ingestible)溶液、或該組合物被配制成在腸胃外通過注射形式來遞藥，例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下途徑?；蛘?，可將該制劑設(shè)計(jì)為通過兩種途徑遞藥。若該制劑是通過胃腸粘膜進(jìn)行粘膜遞藥，則它在通過胃腸道傳輸過程中應(yīng)當(dāng)能保持穩(wěn)定；例如它應(yīng)當(dāng)可抵抗蛋白水解的降解作用，在酸性pH下是穩(wěn)定的并且可抵抗膽汁的洗滌劑作用。若合適，可將該藥物組合物通過吸入法給藥，以栓劑或陰道栓劑形式給藥，以洗劑、溶液、乳劑、軟膏劑或撒粉的形式局部給藥，通過使用皮膚貼劑給藥，以含有賦形劑如淀粉或乳糖的片劑形式，或單獨(dú)的或與賦形劑混合的膠嚢或胚珠形式，或以含有增香劑或著色劑的酏劑、溶液或懸浮液的形式口服給藥，或它們可經(jīng)腸胃外例如通過由靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射給藥。對(duì)于腸胃外給藥，該組合物可最佳以無菌水溶液的形式使用，該無菌水溶液中可含有其它物質(zhì)，例如足夠的鹽或單糖以使該溶液與血等滲。對(duì)于含劑(buccal)或舌下《合藥(sublingualadministration),該組合物可以片劑或4t劑的形式給藥，其可以常規(guī)的方法配制。對(duì)于一些實(shí)施方案，本發(fā)明藥劑還可與環(huán)糊精組合(combination)使用。已知環(huán)糊精可與藥物分子形成內(nèi)含物(inclusion)和非-內(nèi)含物絡(luò)合物。藥物-環(huán)糊精絡(luò)合物的形成可改變藥物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或穩(wěn)定性。通常該藥物-環(huán)糊精絡(luò)合物可用于大多數(shù)劑型和給藥途徑。作為與藥物直接絡(luò)合的替代，該環(huán)糊精可用作輔助添加劑，例如作為載體、稀釋劑或增溶劑。最通常使用a-、(3和Y-環(huán)糊精，并且合適的實(shí)例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥劑可經(jīng)全身(如口服、含服、舌下)遞藥，更優(yōu)選口"艮遞藥。本發(fā)明化合物可使用已知的研磨過程如濕磨進(jìn)行碾磨以獲得適于片劑形成和其它制劑類型的粒度。本發(fā)明化合物的細(xì)分(毫微型顆粒(nanoparticuate))制劑可通過本領(lǐng)域已知的方法制備得到，例如參見國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O02/00196(SmithKlineBeecham)。對(duì)于口服給藥，藥物組合物可采取例如利用藥學(xué)上可接受的賦形劑如粘合劑(例如預(yù)膠化的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥基丙基曱基纖維素)；填充劑(如乳糖、微晶纖維素或者磷酸氫鉤)；潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(如馬鈴薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉)；或者濕潤(rùn)劑(如十二烷基硫酸鈉)通過常規(guī)手段制備的片劑或膠嚢的形式。可通過本領(lǐng)域中眾所周知的方法對(duì)片劑包衣?？诜o藥的液體制劑可以是例如溶液、糖漿劑或懸浮液的形式，或者它們也可以干產(chǎn)物的形式存在，在使用前與水或者其它合適的載體混合。這些液體制劑可以通過常規(guī)方法與藥學(xué)上可接受的添加劑制備得到，所述添加劑如助懸劑(如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或者氬化食用脂肪)；乳化劑(如卯磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(如杏仁油、油脂(oilyesters)、乙醇或者分餾植物油(fractionatedvegetableoils));以及防腐劑(如對(duì)羥基苯曱酸曱酯或?qū)αu基苯曱酸丙酯或山梨酸)。在合適情況下制劑中也可含有緩沖鹽、增香劑、著色劑和甜味劑?？诜o藥的制劑可以制成合適的形式以控制活性化合物的釋放。對(duì)于口腔含化給藥的組合物可以制成片劑或按照常規(guī)方法配制。本發(fā)明化合物可以配制成通過快速濃注(bolusinjection)或者連續(xù)輸注的腸胃外給藥的形式。注射用制劑可以單位劑量形式存在如在安瓿或者在多劑量容器中存在，并具有添加的防腐劑。該組合物可為在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液的形式，并且可能含有配制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分可以是粉末狀形式，在使用前和適宜的載體如無菌無熱原的水混合。本發(fā)明的化合物也可以配制成軟膏劑、乳劑、凝膠劑、洗劑、陰道栓劑、氣霧劑或滴劑(例如眼、耳或鼻滴劑)的局部給藥形式。例如，軟膏劑和乳劑可以在水性或油性基質(zhì)中加入合適的增稠劑和/或膠凝劑制成。對(duì)眼部給藥的軟膏劑可以是以無菌方式使用無菌成分制成。洗劑可用水性或油性基質(zhì)配制，洗劑一般還包含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、M劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。滴劑可以用水性或非水性基質(zhì)配制，還包含一種或多種*劑、穩(wěn)定劑、增溶劑或助懸劑。它們還可含有防腐劑。本發(fā)明的化合物還可以制成直腸組合物的形式，如栓劑或者保留灌腸劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯。本發(fā)明的化合物還可被配制成長(zhǎng)效(depot)制劑。這些長(zhǎng)效制劑可以通過植入(implantation)方式(例如皮下或者肌內(nèi))或者通過肌肉注射方式給藥。因此，例如本發(fā)明的化合物可以與合適的聚合物或者疏水性材料(例如作為在可接受油中的乳液)或離子交換樹脂，或以微溶性衍生物例如微溶性鹽一起制成制劑。對(duì)于鼻內(nèi)給藥，本發(fā)明的化合物可以制成通過合適計(jì)量的單一劑量設(shè)備給藥的溶液，或者配制成用合適的遞藥裝置給藥的與合適載體的粉末混合物。本發(fā)明化合物的建議劑量為1至約1000mg/天。應(yīng)當(dāng)理解必須根據(jù)患者的年齡和狀況對(duì)劑量作出常規(guī)改變，并且精確的劑量將最終遵照主治醫(yī)生或獸醫(yī)的判斷。該劑量還應(yīng)根據(jù)給藥途徑和所選的特定化合物來確定。因此，對(duì)于腸胃外給藥的日劑量通常在1至約100mg，優(yōu)選1至80mg每天。對(duì)于口服給藥的日劑量通常在1至300mg范圍內(nèi)，如1至100mg。通過本發(fā)明的方法制備的CRF拮抗劑化合物可為藥學(xué)上可接受的鹽的形式。對(duì)于合適鹽的綜述，參見Berge等，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。典型地，藥學(xué)上可接受的鹽若合適可通過使用所需的酸或;威容易地制備得到。該鹽可由溶液中沉淀出來，并可通過過濾收集，或可通過蒸發(fā)溶劑回收。由形成無毒鹽的酸形成合適的加成鹽，并且該鹽的實(shí)例為鹽酸鹽、氬溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、.延胡索酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、曱酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、丙酮酸鹽(pimvate)、草酸鹽、草酰乙酸鹽、三氟醋酸鹽、蔗糖鹽、苯曱酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)曱苯磺酸鹽、曱磺酸基(methanesulphonic)、乙磺酸基(ethanesulphonic)、對(duì)曱苯磺酸基(p麗toluenesulphonic)禾口-5乙基石黃酉交鹽。藥學(xué)上可接受的堿性鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如那些鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽如那些4丐鹽和鎂鹽，以及與有枳^咸形成的鹽，包括伯、仲和叔胺如異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己基胺和N-曱基-D-葡萄糖胺的鹽。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的一般技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解許多有機(jī)化合物可與溶劑形成絡(luò)合物，其中它們?cè)谠撊軇┲蟹磻?yīng)或它們由溶劑中沉淀或結(jié)晶。這些絡(luò)合物稱為"溶劑化物"。例如，與水形成的絡(luò)合物稱為"水合物"。本發(fā)明化合物的溶劑化物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。可通過結(jié)晶或適當(dāng)溶劑的蒸發(fā)容易地分離結(jié)合溶劑分子的式(I)化合物以得到相應(yīng)的溶劑化物。當(dāng)需要通式(I)化合物的特定對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，例如可通過使用常規(guī)方法拆分式(I)化合物的相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體的混合物得到。因此，所需的對(duì)映異構(gòu)體可通過使用手性HPLC方法，由式(I)的外消旋化合物獲得。實(shí)施例除非另有說明，在中間體和實(shí)施例中所有溫度均為。C。紅外光譜在FT-IR儀器上測(cè)定?；衔锿ㄟ^將溶于乙腈中的樣品直接注入到正電噴霧(positiveelectrospray)(ES+)電離模式操作的質(zhì)譜中進(jìn)行分析。質(zhì)子核磁共振(lH-NMR)波譜是400MHz下記錄，化學(xué)位移是以ppm為單位并記錄自用作內(nèi)標(biāo)的Me4Si的低磁場(chǎng)(d)位移，并且峰形表示如下單峰(s)、寬單峰(bs)、雙峰(d)、雙二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)或多重峰(m)。已應(yīng)用包括NOE(核歐沃豪斯效應(yīng))相關(guān)和/或1H,15N遠(yuǎn)程標(biāo)量相關(guān)(longrangescalarcorrelations)測(cè)量的方案，以闡明本發(fā)明化合物可能的區(qū)域異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)。通過測(cè)定關(guān)鍵氫(keyhydrogens)的空間鄰近來驗(yàn)證建議的結(jié)構(gòu)(Proposedstructures),因此使用1D核歐沃豪斯示差語(NuclearOverhauserdifferencespectra)來測(cè)定lH，lH-偶極-偶極相關(guān)。在NOE測(cè)量不確定(conclusive)的時(shí)候，通過1H，15N-HMBC實(shí)驗(yàn)測(cè)量1H，15N遠(yuǎn)程標(biāo)量相關(guān)。將對(duì)應(yīng)于6Hz的平均遠(yuǎn)程標(biāo)量偶合(averagelongrangescalarcoupling)S3J(1H,5N)的延遲設(shè)定為最佳結(jié)果。柱色譜法是在硅膠(MerckAGDarmstaadt,Germany)上進(jìn)行的。文中使用下列縮寫EtOAc=乙酸乙酯，cHex=環(huán)己烷，CH2C12=DCM、二氯曱烷,￡^0=乙醚，DMF二N,N，-二曱基曱酰胺，DIPEA-N,N-二異丙基乙胺，DME=乙二醇二曱醚，MeOH:曱醇，Et3N二三乙胺，TFA^三氟乙酸，THF二四氫呋喃，KO出u=叔丁醇鉀，NMP=N-曱基-2-吡咯烷酮，MTBE=曱基4又丁基醚，IPA二異丙醇，DABCO二二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，DBU=1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，BINAP=2,2，-雙(二苯基膦)-1，1，-聯(lián)萘基，Acac=2,4-戊二酮，MEK=曱基乙基酮。用于純度測(cè)定的HPLC方法如下柱PhenomenexLuna3|iC18(2)—50x2.0mm波長(zhǎng)220nm流量1mL注射體積5|aL(2pL)溫度40°C4寺續(xù)時(shí)間10min樣品濃度約0.5mg/mL(約1mg/mL)流動(dòng)相溶液A:0.05%TFA的水:容液梯度溶液B:0.05%TFA的ACN溶液FAST梯度0.00—8.00min:8.01_8.10min:從100%A降至5%,從5。/。A升至100%10.00min:100%A實(shí)施例1中間體(m)的制備將叔胺(例如TEA，DIPEA;1當(dāng)量)和RNH2(1當(dāng)量)在極性非質(zhì)子溶劑(例如DMF,NMP)中的溶液加熱到100-150。C。在N2下滴加4-X-丁腈(其中X=C1或Br;1當(dāng)量)。加熱反應(yīng)混合物2-6小時(shí)。冷卻混合物到室溫并用醚(例如MTBE，Et20)稀釋。加入水并分離各相。進(jìn)一步用水洗滌有才幾層并蒸發(fā)至低體積。加入新鮮的醚，再次蒸發(fā)混合物至低體積。用環(huán)烷烴(alcane)(例如環(huán)己烷)處理混合物20分鐘，在室溫下老化得到的懸浮液1-5小時(shí)。過濾懸浮液，并用混合物醚/烷烴混合物洗滌濾餅。收集標(biāo)題化合物，為固體。4-{[2-曱基4-(曱氧基)苯基]氨基}丁腈產(chǎn)率65-70%th4-{[2-曱基-6-(曱氧基)-3-吡啶基]氨基}丁腈產(chǎn)率80%所有分析數(shù)據(jù)都列在下面的表1-1中。表1-1<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實(shí)施例2中間體av)的制備R在n2中在室溫下向中間體(m)在醇;容劑(例如ipa)、芳族溶劑(例如曱苯)或醚溶劑(例如THF)中的懸浮液中加入有機(jī)酸(例如對(duì)曱苯磺酸；曱磺酸)或無機(jī)酸(例如HC15-6N，在IPA中)(l.5當(dāng)量)。將混合物加熱回流4-8小時(shí)，冷卻到室溫并蒸發(fā)至低體積。加入水，再次蒸發(fā)透明溶液至低體積，并用NaOH水溶液處理。用有機(jī)溶劑(DCM，乙酸乙酯)萃取混合物，并用NaCl水溶液進(jìn)一步洗滌有機(jī)層。蒸發(fā)有機(jī)層至干。粗產(chǎn)物可直接用于下面的步驟。1_[2_曱基_4-(曱氧基)苯基]-2-吡咯烷亞胺用在水(2.34L)中的10%HC1處理4-{[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]氨基}丁腈(0.78kg;1當(dāng)量)，并加熱溶液到85°C。4小時(shí)后，冷卻混合物到20。C,用10。/。NaOH稀釋，并用DCM萃取。進(jìn)一步用DCM萃取水層。用15%NaCl洗滌合并的有機(jī)層。用THF稀釋收集的有機(jī)相，蒸餾到約1L體積(50。C夾套(jacket)，250mbar)。加入THF,再次蒸餾混合物到約1L。加入新鮮的THF一次以上，并再次蒸餾混合物到約4L。產(chǎn)物直接用于下面的步驟。產(chǎn)率95-99%thl-[2-曱基-6-(曱氧基)-3-吡咬基]-2-吡咯烷亞胺產(chǎn)率78%th所有分析數(shù)據(jù)列在下面的表2-l中。表2-l<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實(shí)施例3化合物(IVB)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(II)(III)(IVB)1_[2-甲基-4-(三氟曱氧基)苯基]-2-吡咯烷亞胺氫溴酸鹽將2-曱基-4-三氟甲氧基苯胺(30g)溶解在NMP(90ml)中。加熱得到的溶液直到100°C。然后加入純溴代丁腈(l.l當(dāng)量；17.2mL),在115-118。C下加熱得到的溶液2-4小時(shí)。然后使反應(yīng)物在30分鐘內(nèi)冷卻到45°C。加入所需化合物的晶種(0.03g)。在45°C下在30-40分鐘內(nèi)加入MTBE(270ml)。在20分鐘內(nèi)冷卻得到的懸浮液到20。C,攪拌2小時(shí)然后過濾。用3:1MTBE/NMP的混合物(3x60mL)洗滌濾餅，并在7(TC下千燥固體6小時(shí)過夜。產(chǎn)率88%th，由2-曱基-4-三氟曱氧基苯胺計(jì)算雨R(1H,DMS0-d6):9.83(s,1H)，8.62(s,1H)，7.58(d，1H)，7.48(d,1H),7.41(dd,1H),3.92(t,2H)，3.08(m，2H),2.24(m，2H),2.24(s,3H).HPLC%a/a99%實(shí)施例4中間體(V)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(V)在N2中在室溫下向中間體(1V)在醚溶劑(例如THF)、極性非質(zhì)子溶劑(例如乙腈)或醇溶劑(例如IPA)中的溶液中加入2-丁炔酸乙酯(1.0-1.5當(dāng)量)。將混合物加熱回流并老化2-20小時(shí)，然后冷卻到室溫。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干。粗制的油直接用于下面的步驟。3-(((2EVl-「2-曱基-4-(曱氧基)苯基l-2-亞吡咯烷基(pyrrolidinylidene)l氨基)-2-丁烯酸乙酯用2-丁炔酸乙酯(1.1當(dāng)量，0.49L)處理包含前面制備的l-[2-甲基-4-(曱氧基)苯基]-2-吡咯烷亞胺的溶液。將混合物加熱回流12-14小時(shí)。使混合物冷卻到室溫。產(chǎn)物直接用于下面的步驟。產(chǎn)率80-90%th3-W2E)-l-「2-曱基-6-(曱氧基)-3-吡啶基l-2-亞吡咯烷基}氨基)-2-丁烯酸乙酯產(chǎn)率89%th3-(((2EVl-「2-曱基-4-(三氟曱氣基)苯基l-2-亞吡咯烷基i氨基V2-丁烯酸乙酯用10%NaOH水溶液(4.2L)處理1-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡咯烷亞胺氬溴酸鹽(1.4kg)，并用DCM(4.2L)萃取。進(jìn)一步用DCM(2.8L)萃取水層。用氯化鈉水溶液15。/。w/v(5.6L)洗滌合并的有機(jī)層。用曱苯(7L)稀釋收集的有機(jī)相，蒸餾至2.8L,用曱苯(14L)稀釋，并蒸餾至2.8L。用2-丁炔酸乙酯(l.l當(dāng)量，0.53L)處理所述溶液。將混合物加熱回流約9小時(shí)。使混合物冷卻到室溫。產(chǎn)物直接用于下面的步驟。所有分析數(shù)據(jù)列在下面的表3-l中。表3-l化合物編號(hào)R分析數(shù)據(jù)3-12-曱基-4-曱氧基-苯基M/S(m/z):317[MH]十HPLC%a/a>卯3-22-曱基-4-曱氧基-3-吡啶基M/S(m/z):318[MH]+HPLC%a/a79%實(shí)施例5中間體(VI)的制備在N2中在室溫下向中間體(V)在醚溶劑(例如THF)、醇溶劑(例如IPA)、極性非質(zhì)子溶劑(例如乙腈，DMF)中的溶液中加入堿(例如t-BuOK、LiHMDS、DABCO、DBU、NaH)。加熱反應(yīng)混合物至回流并攪拌2-14小時(shí)。使溶液冷卻到室溫，蒸發(fā)至低體積，并用氯化溶劑(例如DCM)稀釋。用飽和NH4C1水溶液然后是NaCl水溶液洗滌有機(jī)層。蒸發(fā)有機(jī)層至干，粗產(chǎn)物直接用于下面的步驟。6-曱基-1-「2-曱基-4-(甲氧基)苯基1-1,2，3,7-四氫-4H-吡咯并『2,3-bl吡啶-4-用在THF中的1Mt-BuOK(7.8L;通過將2當(dāng)量的固體tBuOK溶解在THF中制備的)處理前面步驟的包含3-(((2E)-l-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2-亞吡咯烷基}氨基)-2-丁烯酸乙酯的溶液。在30分鐘內(nèi)加入第一部分20%的t-BuOK溶液，然后在40-50分鐘內(nèi)加入其余部分。使混合物回流6小時(shí)。然后冷卻到20°C,濃縮(50。C夾套，300-250mbar)，用飽和NH4C1水溶液稀釋，并用DCM萃取。用DCM反萃水層。用15。/。NaCl洗滌合并的有機(jī)相。蒸餾有機(jī)層至約1L，用MEK稀釋并蒸發(fā)至約4L。加入新鮮的MEK，并濃縮混合物至約4L。產(chǎn)物直接用于下面的步驟。產(chǎn)率75-85%th6-曱基-l-「2-曱基-6-(曱氧基)-3-吡啶基l-l,2,3，7-四氫-4H-吡咯并f2，3-bl吡口定-4-酮產(chǎn)率15-20%th6-曱基-1-「2-曱基-4-(三氟曱氧基)苯基1-1,2，3,7-四氬-4H-吡咯并「2,3-bl吡口定-4-酮用在THF中的1Mt-BuOK(8.26L;通過將2當(dāng)量的固體tBuOK溶解在THF中制備的)處理前面步驟的包含3-(K2E)-l-[2-曱基-4-(三氟曱氧基)苯基]-2-亞吡咯烷基}氨基)-2-丁烯酸乙酯的溶液。在30分鐘內(nèi)加入t-BuOK溶液。使混合物回流3小時(shí)。然后冷卻到20°C，濃縮至4.2L(50。C夾套，300-250mbar)，用飽和NH4Cl水溶液(7L)稀釋，并用DCM(11.2L)萃取。用DCM(4.2L)反萃水層。用15。/。NaCl(2.8L)洗滌合并的有機(jī)相。蒸餾有機(jī)層至2.8L(50。C夾套，300mbar),用THF(11.2L)稀釋并蒸發(fā)至2.8L。加入新鮮的THF(7L)。用CH3SO3H(0.28L)以滴加的方式在1小時(shí)內(nèi)處理所述溶液。在酸加入過程中出現(xiàn)沉淀。老化懸浮液4-6小時(shí)，然后過濾并用THF(5.6L)洗滌濾餅。將收集的固體放在減壓條件下的7(TC的烘箱中至少5-6小時(shí)?？偖a(chǎn)率50-65%所有分析數(shù)據(jù)列在下面的表4-l中。表4-l<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實(shí)施例6中間體(VII)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>將中間體(VI)溶解在醚溶劑(例如THF)、酮溶劑(例如丙酮，2_丁酮)中，用磺酸(例如對(duì)曱苯磺酸、曱磺酸、三氟曱磺酸肝)處理，并用中間體(VII)引晶。2-10小時(shí)后，過濾懸浮液，用其它溶劑洗滌濾餅。將收集的固體放在減壓條件下的4(TC的烘箱中10-24小時(shí)。6-甲基-1-「2-曱基-4-(甲氧基)苯基1-1,2,3,7-四氫-4H-吡咯并「2,3-bl吡啶-4-酮曱磺酸酯用CH3SO3H(0.187L)以滴加的方式在20-25分鐘內(nèi)(內(nèi)部溫度從20°C升高到30。C)處理包含前面制備的6-甲基-1-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-l，2，3，7-四氫-4H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-酮的溶液，并用標(biāo)題化合物引晶。引晶后不久出現(xiàn)沉淀。老化懸浮液6小時(shí)，然后過濾，并用2-丁酮洗滌濾餅。將收集的固體放在減壓條件下的40。C的烘箱中10-12小時(shí)。產(chǎn)率90-95%th6-甲基-1-「2-曱基-4-(曱氧基)苯基l-1,2丄7-四氫-4H-吡咯并『2,3-bl吡啶-4-酮4-曱基苯磺酸鹽產(chǎn)率54%th6-甲基-1-「2-曱基-4-(三氟曱氧基)苯基l-l,2,3，7-四氫-4H-吡咯并「2,3-bl吡啶-4-酮三氟曱磺酸鹽在室溫下向6-曱基-1-[2-曱基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2，3,7-四氫-4H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-S同(lkg)在二氯曱烷(10L)中的懸浮液中加入飽和NaHC03水溶液(6L)。在室溫下攪拌得到的混合物20分鐘。用15。/。(w/v)的NaCl水溶液(3L)洗滌分離的有機(jī)相，然后用CH2Cb(10L)稀釋。蒸餾得到的溶液至10L。加入新鮮的CH2C12(5L)，并再次濃縮溶液到IOL。溶液直接用于下面的步驟。所有分析數(shù)據(jù)列在下面的表5-l中。表5-l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>實(shí)施例7中間體o/m)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>向中間體(VII)在氯化溶劑(例如DCM)中的懸浮液中加入無機(jī)堿水溶液。相分離后，用NaCl水溶液洗滌有機(jī)相并干燥。在N2中在室溫下在有機(jī)溶液中加入胺(例如吡啶、TEA)。冷卻混合物到低溫(低于-10。C),并以滴加的方式加入三氟曱磺酸酐或曱磺酸酐或曱磺酰氯。使反應(yīng)混合物在30分鐘內(nèi)升溫到5。C,并用飽和NaHC03水溶液處理。分離各相，進(jìn)一步用水洗滌有機(jī)相并濃縮成油。將該油溶解在醇溶劑(PEA)中并用中間體(VIII)引晶。攪拌懸浮液1-4小時(shí)，然后在30分鐘內(nèi)加入水并再老化混合物1-5小時(shí)。.過濾懸浮液，用1/1的醇/水混合物洗滌濾餅，收集并在35-40。C的烘箱中在高真空下干燥12-14小時(shí)。得到固體的標(biāo)題化合物。6-曱基-l-「2-曱基-4-(曱氧基)苯基l-2,3-二氫-4H-吡咯并「2,3-bl吡啶-4-基三氟曱磺酸酯將如前述制備的6-曱基-1-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-1,2,3,7-四氬-4//-吡咯并[2，3-6]吡啶-4-酮曱磺酸鹽(0.4Kg;1當(dāng)量)懸浮在DCM(4L)中，并用飽和NaHC03水溶液(2.4L)處理。分離各相并用15%NaCl洗滌有機(jī)相。用DCM稀釋有機(jī)層，蒸餾溶液至4L。再次加入新鮮的DCM，并將混合物蒸餾至剩余4升。用吡啶(0.097L,1.1當(dāng)量)處理溶液并冷卻到-15。C。在60分鐘內(nèi)加入三氟曱磺酸酐(0.193L,1.05當(dāng)量)，保持溫度低于-10。C。使混合物在20分鐘內(nèi)升溫到5。C，并保持溫度在5。C下，在20分鐘內(nèi)用飽和的NaHCO3終止。使兩相混合物升溫到室溫，同時(shí)再攪拌20分鐘以使CO2完全放出；然后分離。進(jìn)一步用水洗滌有機(jī)相，蒸餾至1.6L(50。C夾套，250mbar),用IPA稀釋。蒸餾溶液至約2L(5(TC夾套，100-150mbar),用新鮮的IPA稀釋，并再次蒸餾至約2L(50。C夾套，100-150mbar)。將溶液降至室溫并用標(biāo)題化合物引晶。老化漿液60分鐘。在30分鐘內(nèi)加入水，老化得到的懸浮液90分鐘，然后過濾。用1:1的IPA:水洗滌濾餅，收集并放在減壓條件下的35。C的烘箱中過夜。產(chǎn)率80-85%th6-曱基-l-「2-曱基-4-(曱氧基)苯基l-2,3-二氫-4H-吡咯并「2,3-bl吡啶-4-基曱磺酸酯產(chǎn)率82%th6-曱基-l-「2-曱基-4-(三氟甲氧基)苯基l-2、3-二氫-4H-吡咯并『2，3-bl吡啶-4-基三氟甲磺酸酯向包含6-曱基-1-[2-曱基-4-(三氟曱氧基)苯基]-l,2,3，7-四氫-4H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-酮三氟曱磺酸鹽的溶液中加入吡啶(1.1當(dāng)量，0.21L),冷卻得到的混合物至-15。C。然后在保持溫度低于-10°C時(shí)滴加純的三氟曱磺酸酐(1.05當(dāng)量，0.41L)，然后在40分鐘內(nèi)加熱溶液到5°C。然后保持溫度低于5°C，在30分鐘內(nèi)滴加飽和NaHC03水溶液(5L)。最后在30分鐘內(nèi)將溶液加熱到20°C。然后用水(5L)洗滌分離的有機(jī)層，并濃縮至4L。然后加入新鮮的IPA(8L)，蒸餾得到的溶液至8L。加入新鮮的IPA(8L),蒸餾溶液至8L。冷卻溶液至室溫。在室溫下沉淀出黃色固體。在室溫下攪拌得到的懸浮液0.5小時(shí)，然后加入水(8L)，并攪拌懸浮液過夜，過濾，并用1:1的IPA/水的混合物(2x2L)洗滌固體，在高真空中在40。C下干燥過夜。總產(chǎn)率80-95%所有分析數(shù)據(jù)都列在下面的表6-l中。表6-l<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實(shí)施例8式a)化合物的一般性制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>向中間體(VIII)在極性非質(zhì)子溶劑(例如DMF、NMP、乙腈)、醇溶劑(例如IPA)或非極性溶劑(例如曱苯)中的溶液中加入有機(jī)酸(例如曱磺酸、乙酸、對(duì)曱苯磺酸、三氟乙酸、富馬酸)，然后加入卣鹽(例如LiX、NaX、KX;X=C1、Br、1)，在50-120。C下加熱得到的混合物2-24小時(shí)。使混合物冷卻到室溫并用醚或酯溶劑(例如MTBE，AcOEt)稀釋和用1NNaOH洗滌；用水洗滌有才幾相兩次，然后經(jīng)Na2S04干燥。在減壓下除去溶劑得到中間體(VIII)，其能直接用在下面的步驟中。3-氯-6-甲基-l-r2-曱基-4-〖曱氣基)苯基l-2,3-二氫-lH-吡咯并f2,3-bl吡啶產(chǎn)率85-95%th3-溴-6-甲基-l-「2-曱基-4-(曱氧基)苯基l-2，3-二氫-lH-吡咯并「2,3-bl吡啶在N2氣氛中向前面制備的6-曱基-l-[2-甲基-4-(曱氧基)苯基]-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(1.2Kg,1.0當(dāng)量)在DMF(4.2L)中的溶液中加入CH3S03H(232.25ml)，然后加入溴化鈉(460.33g)。在85。C下加熱得到的混合物2.5小時(shí)。用MTBE稀釋混合物，并用1NNaOH洗滌；再次用MTBE萃取水相，用水洗滌合并的有機(jī)相兩次。蒸餾有機(jī)層至3.0L(50。C夾套，500mbar)，用新鮮的DMF稀釋，再次蒸餾到3.0L(5(TC夾套，100-150mbar)。將DMF溶液直接用于下面的步驟。產(chǎn)率85-95%th3-硤-6-曱基-l-「2-曱基-4-(曱氧基)苯基l-2,3-二氫-lH-吡咯并「2,3-bl吡啶在N2氣氛中向6-曱基-l-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(300g,1.0當(dāng)量)在NMP(1.05L)中的溶液中加ACH3SO3H(58.06ml)，然后加入硤化鉀(185.7g)。在85。C下加熱得到的混合物7小時(shí)。用AcOEt稀釋混合物，并用1NNaOH洗滌；用水洗滌有機(jī)相兩次。蒸餾有機(jī)層至約1L(50。C夾套，500mbar)，用新鮮的NMP稀釋，再次蒸餾到約1L(50。C夾套，100-150mbar)。將NMP溶液直接用于下面的步驟。HPLC純度大于92%a/a。產(chǎn)率85-95%th4-碘—6-曱基-l-「2-曱基-6-(曱氧基)-3-吡啶基l-2，3-二氫-lH-吡咯并r2,3-bl吡口定可按照上述過程制備標(biāo)題化合物。3-碘-6-甲基-l-「2-曱基-4-(三氟甲氧基)苯基l-2,3-二氫-lH-吡咯并「2,3-bl吡咬在N2氣氛中向6-甲基-l-[2-甲基-4-(三氟曱氧基)苯基]-2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基三氟曱磺酸酯(0.4kg)在NMP(l.6L)中的溶液中加入CH3SO3H(0.068L，1.2當(dāng)量)，然后加入碘化鉀(2.0當(dāng)量，0.291kg)。將得到的混合物于90。C加熱2小時(shí)。冷卻混合物到25。C，用AcOEt(4L)稀釋混合物，并用1NNaOH(2L)洗滌以達(dá)到pH二8-9，然后用水(1.6L)洗滌有機(jī)層2次。蒸鎦有機(jī)層至1.2L，加入另外的乙酸乙酯(2L)稀釋，蒸餾混合物到1.2L。加入NMP(0.8L)并再次蒸餾到1.2L。NMP溶液可直接用于下面的步驟。HPLC純度大于95%a/a。所有分析數(shù)據(jù)列在下面的表7-l中。表7-l<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>式(1A)化合物的一般性制備在合適的溶劑(例如DMF、NMP、DMSO、乙腈、二嚅烷、曱苯)中制備銅催化劑(例如Cul、CuBr、Cu2Br、Cu(AcO)2、(^20)和配體(例如順-或反-]^，;^-二曱基-l,2-環(huán)己二胺、順-和反-N，N，-二曱基-l,2-環(huán)己二胺的混合物、順-或反-1,2-環(huán)己二胺、順-和反-l，2-環(huán)己二胺的混合物、N,N，-二曱基-l，2-二氨基乙烷、NN，N，N，-四曱基-l,2-二氨基乙烷、乙醇胺、1，10-菲咯啉、PPh3、BINAP、Acac)的溶液。然后加入無機(jī)或有機(jī)堿(例如碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、t-BuOK、DBU、36TEA、DIPEA)，隨后加入Z-W-反應(yīng)性衍生物和中間體(VIII)。在80-150。C下加熱得到的混合物4-48小時(shí)。將混合物在60。C冷卻，并滴加水。在室溫下攪拌懸浮液1小時(shí)，然后過濾白色沉淀物，并用DMF/水的1/2混合物洗滌過濾器(filter)—次，然后用水洗滌兩次。在80。C下干燥固體24小時(shí)以得到標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物。在室溫下將粗產(chǎn)物溶解在合適的混合物如9/1的DCM/MeOH中。將溶液通過活性碳?jí)|(carbonpad)過濾，用9/1的DCM/MeOH混合物洗滌過濾器?；旌衔锝?jīng)過溶劑交換進(jìn)入到合適的溶劑如醇(例如曱醇)或芳香醚(例如苯曱醚)中。老化得到的懸浮液2小時(shí)，過濾，并用MeOH洗滌過濾器。在8(TC下干燥收集的固體24小時(shí)以得到標(biāo)題化合物。6-曱基-1-「2-甲基-4-(曱氧基)苯基卜4-「3-(1,3-嗜唑-2-基)-1-;-吡唑-1-基l-2,3-二氫-lH-吡咯并「2,3-bl吡啶的制備2-(1H-吡唑-3-基)-1,3-逸唑在2升燒瓶中用2-乙?；邕?0.7當(dāng)量，0.57L)以滴加方式處理曱酰胺二曱基縮醛(l當(dāng)量，1.027L)。小心加熱混合物到75°C，其為一種開始發(fā)生強(qiáng)烈放熱現(xiàn)象的溫度。將混合物加熱回流5小時(shí)，然后冷卻到0-5。C并老化30分鐘。過濾得到的懸浮液，并用叔丁基曱醚洗滌濾餅。母液再次被冷卻到0-5°C，并過濾得到的懸浮液。用叔丁基曱醚洗滌濾餅，將收集的固體與前面的固體合并得到704g(2E)-3-(二曱基氨基)-l-(l,3-噻唑-2-基)-2-丙烯-l-酮。將上述化合物懸浮在乙醇(2.1L)中并冷卻到10-15°C。在15分鐘內(nèi)加入80。/。水合肼的溶液(0.85L)。在室溫下攪拌得到的溶液7小時(shí)，然后在60。C下再加熱4小時(shí)并最終再次冷卻到室溫。用水處理混合物，老化l小時(shí)，然后靜置16小時(shí)。過濾得到的懸浮液，并用水洗滌固體。用乙酸乙酯萃取母液，將事先經(jīng)Na2SO4干燥的有機(jī)層蒸發(fā)成固體。在乙醇(0.65L)和二氯曱烷(0.25L)的混合物中漿化合并的固體，過濾得到430g的2-(lH-吡唑-3-基)-l,3-噻唑。產(chǎn)率52%th分析數(shù)據(jù)符合WO03/008412中報(bào)道的那些。6-曱基-1-「2-曱基-4-(曱氧基)苯基1-4-「3-(1,3-噻唑-2-基)-1&吡唑-1-基"l-2，3-二氫-lH-吡咯并『2，3-bl吡啶在N2氣氛下向CuI(2.84g)在NMP(0.71L)中的懸浮液中加入反-N,N，-二甲基-l,2-二氨基環(huán)己烷(31.82g),在室溫下攪拌綠色溶液2-12小時(shí)(顏色變?yōu)榫G-藍(lán)色)。然后加入325目碳酸鉀(309.13g)和2-(lH-吡唑-3-基)-l，3-p塞唑(124.01g)，然后加入3-碘-6-曱基-l-[2-曱基-4-(曱氧基)苯基]-2,3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶在NMP(0.71L)中的溶液。在125。C下加熱得到的混合物12-18小時(shí)。然后冷卻混合物到室溫，并加入2L的DCM,然后加入約3L水。用水洗滌合并的有才幾相兩次。蒸餾有才幾層至約1L(50。C夾套，650mbar)，用新鮮的DCM(1.5L)稀釋，再次蒸餾到0.85L(50。C夾套，650mbar)，并用MeOH(6L)稀釋。在80。C下加熱曱醇溶液直到觀察到完全溶解，然后蒸餾至2.4L(80。C夾套，300mbar)。使溶液回到室溫，并老化得到的懸浮液2小時(shí)。過濾標(biāo)題化合物，在過濾器上用MeOH洗滌并在80°C下干燥24小時(shí)。產(chǎn)率70%thHPLC大于99%a/a分析數(shù)據(jù)符合WO03/008412中報(bào)道的那些。6-甲基-1-「2-曱基-4-(曱氧基)苯基l-4-『5-(l，3-噻唑-2-基)-lH-吡唑-1-基l-2,3-二氫-lH-吡咯并『2,3-bl吡啶通過制備性HPLC(柱ABZplus,10cmx21.2mm，5|im;用1^20/曱酸0.1%、CH3CN/曱S吏0.1%從0/5%到0/100%的梯度洗脫，流量20mL/min，DAD和MS+檢測(cè)；保留時(shí)間3.78min)純化一部分粗物質(zhì)得到標(biāo)題化合物,為淺黃色固體。NMR('H,CDC13):57.87(d，1H)，7.77(d，1H),7.40(d，1H),7.18(d，1H)，6.93(d,1H),6.82(d，1H)，6.78(dd，1H),6.34(s，1H),3.81(s,3H),3.77(t，2H),2.85(t,2H),2.30(s,3H),2.24(s,3H).MS—):404[MH]+。6-曱基—l-「2-曱基-6-(曱氧基)-3-吡啶基1-4-「3-(U-噻唑-2-基VlH-吡唑-l-基l-2,3-二氫-lH-吡咯并「2,3-bl吡啶的制備可按照上面剛剛描述的過程制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例10CRF結(jié)合活性通過化合物分別將'25I-oCRF和^I-蛙皮降壓肽(Sauvagine)替換成CRF1和CRF2SPA的能力在體外測(cè)定CRF結(jié)合親和性，CRF1和CRF2SPA來自在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞膜中表達(dá)的重組人CRF受體。對(duì)于膜制備，將CHO細(xì)胞從匯合的(confluent)T-形瓶收集到50mL離心管中的SPA緩沖液(HEPES/KOH50mM，EDTA2mM，MgCl2lOmM，pH7.4)中，用Polytron均漿，并離心(4。C下50'000g,5min:具有JA20轉(zhuǎn)子的Beckman離心機(jī))。將顆粒(pellet)重懸浮，象前面一樣均漿和離心。通過加入lOOpL試劑混合物到每個(gè)孔的l(iL化合物稀釋液(100%DMSO溶液)中以在Optiplate中進(jìn)行SPA實(shí)驗(yàn)。通過混合SPA緩沖液、WGASPA珠(2.5mg/mL)、BSA(lmg/mL)和膜(對(duì)于CRFl和CRF2分別為50和5嗎蛋白質(zhì)/mL)和50pM放射性配體來制備試驗(yàn)混合物。將板在室溫培養(yǎng)過夜(M8小時(shí))，用具有WGA-SPA125I計(jì)數(shù)程序的PackardTopcount讀數(shù)。實(shí)施例11CRF功能試驗(yàn)在用于測(cè)定其抑制效力的功能試驗(yàn)中表征本發(fā)明的化合物。用CRF剌激人CRF-CHO細(xì)胞，通過測(cè)量cAMP的蓄積來評(píng)價(jià)受體激活。將由匯合的T-形瓶中得到的CHO細(xì)胞再次懸浮在不含有G418的培養(yǎng)基中，并分配在96-孔板中，25,000c/孔，簡(jiǎn)iaL/孔，并培養(yǎng)過夜。培養(yǎng)后，用在37。C下溫?zé)岬?00^iLcAMPIBMX緩沖液(5mMKCl，5mMNaHC03,154mMNaCl，5mMHEPES，2.3mMCaCl2,lmMMgCl2,lg/L葡萄糖，pH7.4,添加有l(wèi)mg/mLBSA和lmMIBMX)和l(iL在純DMSO中的拮抗劑稀釋液替代培養(yǎng)基。在沒有C02的板培養(yǎng)箱中在37。C下再培養(yǎng)10分鐘后，加入lpL在純DMSO中的激動(dòng)劑稀釋液。如前所述，將板培養(yǎng)10分鐘，然后通過使用AmershamRPA538試劑盒測(cè)量cAMP細(xì)胞含量。本說明書中所引的所有出版物包括但不限于專利和專利申請(qǐng)引入本文作為參考，就象每個(gè)單獨(dú)的出版物具體地和單獨(dú)地全文？1入作為參考。應(yīng)理解，本發(fā)明包括上文所述的具體和優(yōu)選的種類的所有組合。本申請(qǐng)的說明書和權(quán)利要求書可以作為任何后續(xù)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)。所述后續(xù)申請(qǐng)的權(quán)利要求可以涉及本發(fā)明中描述的任一特征或特征的組合。它們可以是產(chǎn)品、組合物、方法或用途權(quán)利要求，并可以包括下述權(quán)利要求(僅僅是作為舉例，而不僅限于此)。權(quán)利要求1.由式(I)化合物開始通過式(I)化合物和上面殘基-NR”2R”3的反應(yīng)性衍生物之間的銅催化的偶合反應(yīng)來制備式(IA)的化合物的方法，其中R為芳基或雜芳基，它們中的每一個(gè)可被選自以下的1-4個(gè)基團(tuán)取代鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵代C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，鹵代C1-C6烷氧基，-C(O)R5，硝基，-NR6R7，氰基和基團(tuán)R8；R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、NR6R7或氰基；R5為C1-C4烷基、-OR6或-NR6R7；R6為氫或C1-C6烷基；R7為氫或C1-C6烷基；R8為5-6元雜環(huán)，其可為飽和的或可包含1-3個(gè)雙鍵，并且其可被1或多個(gè)R11基團(tuán)取代；R9為可被選自C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基、鹵代C1-C6烷基中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的C1-C6烷基；R11為C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基或C(O)NR6R7；X為鹵素；和R”對(duì)應(yīng)于R；R”1對(duì)應(yīng)于R1；R2為氫、C3-C7環(huán)烷基或基團(tuán)R9；R3為C3-C7環(huán)烷基或基團(tuán)R9；或R2和R3與N一起形成5-14元雜環(huán)，該雜環(huán)可被1-3個(gè)R10基團(tuán)取代；R”4為氫；R”5對(duì)應(yīng)于R5；R”6對(duì)應(yīng)于R6；R”7對(duì)應(yīng)于R7；R”8對(duì)應(yīng)于R8；R”9對(duì)應(yīng)于R9；R10為基團(tuán)R8、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、C(O)NR6R7、可被1-4個(gè)R11基團(tuán)取代的苯基；R”11對(duì)應(yīng)于R11。2.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，所述方法用于制備式(IIA)的以下化合物3-曱基-4-[6-曱基-4-(3-噻唑-2-基-p比唑-l-基)-2，3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]卡腈；1-(2,4-雙-三氟曱基-苯基)-6-曱基-4-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-1^他咯并[2，3七]吡啶；4-[6-曱基-4-(3^塞唑-2-基-吡唑-1-基)-2,3-二氫-1&。比咯并[2,3七]吡啶-1-基]-3-三氟曱基-節(jié)腈；6-曱基-1-(2-甲基-4-三氟曱氧基-苯基)-4-(3-噻唑-2-基-p比唑-l-基)-2,3-二氬-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶；1_(4—曱氧基-2-曱基-苯基)-6-甲基-4-(3-噻唑-2-基-p比唑-l-基)-2,3-二氫-1&吡咯并[2，3七]吡啶；1_(2,4-雙-三氟曱基-苯基)-6-曱基-4-(3-嗎啉-4-基-吡唑-1-基)-2，3-二氫-111-他咯并[2，3七]吡啶；1-(2,4-雙-三氟曱基-苯基)-6-曱基-4-(3-吡啶-2-基-吡唑-l-基)-2,3-二氫-1H-p比咯并[2,3-b]吡啶；4-[l，3，]聯(lián)吡唑基-l，-基-l-(2，4-雙-三氟曱基-苯基)-6-甲基-2,3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶。3.根據(jù)下面圖解1的制備式(I)化合物的方法圖解1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R、Ri和X如權(quán)利要求1中所定義，且Lg為選自烷基磺酸的反應(yīng)性衍生物的離去基團(tuán)；步驟f代表化合物(VII)的羥基吡啶的反應(yīng)性衍生物的形成；步驟g代表親核取代化合物(vm)的反應(yīng)性衍生物以得到卣化的化合物(1)。4.如權(quán)利要求2中限定的式(VII)的中間體化合物，其中R和R,如權(quán)利要求1中所定義。5.由式(II)化合物開始并包括根據(jù)圖解2的以下步驟的制備化合物(IV)的方法圖解2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R如權(quán)利要求1中所定義，Rg為選自卣素、烷基磺酸的反應(yīng)性衍生物中的反應(yīng)基團(tuán)，和步驟a代表在堿存在下通過加熱，式(II)的合適的芳基或雜芳基胺與丁腈的反應(yīng)性衍生物的烷基化反應(yīng)；步驟b代表化合物(IV)的吡咯烷酮部分的形成，該部分將形成存在于最終化合物(I)中的環(huán)B，經(jīng)酸催化并通過加熱環(huán)化化合物(III)以得到所需的化合物(IV)。6.根據(jù)權(quán)利要求3的制備式(IVB)化合物的方法，其中按照下面的圖解3，步驟a和步驟b是連續(xù)進(jìn)行的，不分離中間體(ni)，圖解3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>7.在式(I)化合物的制備中如權(quán)利要求5中限定的式(IVB)的中間體化合物，其中R如權(quán)利要求1中所定義，Rg如權(quán)利要求4中所定義。(VII)和步驟c，代表用合適的堿對(duì)化合物(IVB)進(jìn)行堿性處理。10.式(IX)的化合物，6-曱基-1-[2-甲基-4-(曱氧基)苯基]-4-[5-(1,3-噻唑-2-基)-lH-吡唑-l-基]-2，3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶，或其藥學(xué)上可接受的鹽，OMe8.由式(IV)化合物開始并包括以下步驟的制備化合物(VII)的方法圖解4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>……(Vl)其中R和R,如權(quán)利要求1中所定義，和步驟c代表在加熱條件下的化合物(IV)與丁炔酸酯衍生物的邁克爾力口成；步驟d代表在堿性條件下環(huán)化以得到芳族化合物(VI);步驟e代表通過合適的酸與化合物(VI)的加成來形成鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求7的由式(IV)化合物開始的制備化合物(VII)的方法，其中根據(jù)以下的圖解5，化合物(IV)被化合物(IVB)代替圖解<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>10.11.化合物(IX)在制備用于治療由CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放因子)介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。12.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物(IX)在制備用于治療抑郁癥和焦慮癥的藥物中的用途。13.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物(IX)在制備用于治療IBS(過敏性腸綜合征)和IBD(炎性腸病)的藥物中的用途。14.用于治療由CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放因子)介導(dǎo)的病癥的化合物(ix)。15.用于治療抑郁癥和焦慮癥的根據(jù)權(quán)利要求13的化合物(IX)。16.用于治療IBS(過敏性腸綜合征)和IBD(炎性腸病)的根據(jù)權(quán)利要求13的化合物(IX)。17.藥物組合物，包括化合物(IX)和一種或多種生理學(xué)上可接受的載體或賦形劑。18.用于治療哺乳動(dòng)物包括人，特別是用于治療由CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放因子)介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括給藥有效量的化合物(IX)。19.根據(jù)權(quán)利要求17的用于治療抑郁癥和焦慮癥的方法，所述方法包括給藥有效量的化合物(IX)。20.根據(jù)權(quán)利要求17的用于治療IBS(過敏性腸綜合征)和IBD(炎性腸病)的方法，所述方法包括給藥有效量的化合物(IX)。全文摘要本發(fā)明涉及制備式(IA)化合物的新方法，式(IA)化合物是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體的有效和特異性拮抗劑，所述方法從式(I)的中間體化合物開始，通過銅催化的偶合反應(yīng)，其中X為鹵素；其它取代基如說明書中所定義。文檔編號(hào)C07D207/22GK101218240SQ200680020627公開日2008年7月9日申請(qǐng)日期2006年4月6日優(yōu)先權(quán)日2005年4月8日發(fā)明者丹尼爾·安德烈奧蒂,保羅·斯塔比爾,瑟吉奧·巴奇,莫妮卡·德爾波格托,西蒙娜·古爾菲,西蒙娜·斯帕達(dá),阿爾賽德·珀博尼,阿里安娜·里比凱,馬西亞·坦皮里申請(qǐng)人:Sb藥物波多黎各公司;紐羅克里恩生物科學(xué)公司