專利名稱：制備氨基酸的二氫氯化物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及的氨基酸是抗生素，特別是頭孢菌素，更特別是已知為頭孢吡肟的頭孢菌素。
頭孢吡肟是一種具有廣譜作用的頭孢菌素；它在US 4406899中要求保護，并作為在US 4910301中要求保護的二氫氯化物一水合物通過注射給藥。在某些專利中描述了二氫氯化物一水合物的制備US4910301，US 4994451，US 5244891，US 5594129。制備基本上如下進行通過用離子交換樹脂處理在合成中獲得的硫酸鹽，以釋放純兩性離子，由該純兩性離子制備所需的二氫氯化物鹽。根據(jù)在美國專利4910301的實施例XI中描述的方法，獲得了相當于理論值的88.6％的產(chǎn)率，但是操作相當冗長和復雜。概要地說，在用離子交換樹脂處理后得到的含有兩性離子的水溶液在用溶劑萃取、蒸發(fā)殘余溶劑、脫色和過濾后用6N HCl酸化。將丙酮滴加入如此得到的含水酸溶液中，直到二氫氯化物的沉淀完全，同時分別再生樹脂。
本專利申請的目的是描述極其簡單、快速并具有甚至比前述US4910301中已經(jīng)令人滿意的產(chǎn)率更高產(chǎn)率的工藝。
在這方面，已驚人地發(fā)現(xiàn)，處理樹脂以釋放兩性離子是不必要的，因為其延長了操作程序并涉及反應器、濾器等，包括用于樹脂再生的那些；而合成得到的硫酸頭孢吡肟可直接轉(zhuǎn)化為無菌的頭孢吡肟二氫氯化物一水合物，無需使用除結(jié)晶溶劑外的有機溶劑。上述硫酸頭孢吡肟實際上進料(feed)入水中并通過添加氫氧化鈉水溶液而轉(zhuǎn)化為相應的兩性離子；將由此獲得的溶液脫色，用丙酮稀釋并過濾以除去沉淀的硫酸鈉。由此獲得一種溶液，通過添加6N HCl，二氫氯化物從該溶液容易地結(jié)晶。
現(xiàn)在將在以下實施例中詳細描述上面概述的方法。
實施例1
將300g純度為80.65％的硫酸頭孢吡肟進料入1300ml去離子水中，所述去離子水已冷卻并維持于0°/+5℃；然后滴加氫氧化鈉水溶液，直至pH為7.7。
用61丙酮稀釋該水溶液。濾出沉淀的硫酸鈉并用丙酮和去離子水的溶液清洗。將得到的溶液過濾除菌并用無菌水清洗。
用11丙酮稀釋該溶液，并在室溫下滴加6N HCl至pH 0.5。然后在室溫下經(jīng)30分鐘以細流添加101丙酮，并持續(xù)攪動以在室溫下完成結(jié)晶。
將產(chǎn)物濾出并用丙酮清洗，然后在40℃真空干燥至K.F.在3.0％-4.5％之間。
產(chǎn)率260g純度為84.63％的頭孢吡肟二氫氯化物一水合物，相當于91％的理論產(chǎn)率。
通過如實施例1中所述操作，使用純度在75％至85％之間的硫酸頭孢吡肟，并添加氫氧化鈉水溶液直至pH為7-8，可以得到類似的結(jié)果。
權利要求
1.制備無菌的頭孢吡肟二氫氯化物一水合物的方法，其特征在于在0°到+5℃的溫度下，將合成產(chǎn)生的硫酸頭孢吡肟溶解在pH7.0-8.0的水中，添加濃度為15％-30％的氫氧化鈉水溶液，然后用可與水混溶的有機溶劑稀釋該溶液，以使所形成的硫酸鈉沉淀，濾出沉淀，然后在無菌條件下過濾溶液，并用6N HCl將所述溶液酸化至pH0.4-0.6，然后用相同的已使用的有機溶劑稀釋，直至二氫氯化物一水合物完全沉淀，然后將其濾出，用丙酮清洗，并真空干燥至K.F.在3.0％-4.5％之間。
2.權利要求1的方法，其特征在于進行所述用6N HCl對溶液的酸化直至pH為0.5。
3.權利要求1和2的方法，其特征在于所述硫酸頭孢吡肟的純度為75％-85％。
4.權利要求1-3的方法，其特征在于所述有機溶劑是丙酮。
全文摘要
通過用氫氧化鈉中和硫酸，濾出沉淀的硫酸鈉并用鹽酸再酸化，使氨基酸硫酸鹽轉(zhuǎn)化并分離為二氫氯化物。
文檔編號C07D501/46GK1931861SQ20061012622
公開日2007年3月21日 申請日期2006年8月28日 優(yōu)先權日2005年9月13日
發(fā)明者M·齊諾尼, M·菲利皮 申請人:哈韋斯特洛吉有限公司