專利名稱：一種反應(yīng)中間體β-欖香烯醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種反應(yīng)中間體的合成方法，尤其涉及反應(yīng)中間體p-欖香烯醇的合成方法。
背景技術(shù)：
p-欖香烯(j3-Elemene)是近年來我國首先從姜科植物溫郁金(溫莪
術(shù))的根莖中提取的抗癌有效成分，其分子式為C,sH24,結(jié)構(gòu)式如下
賈衛(wèi)民參經(jīng)對p-欖香烯的構(gòu)效關(guān)系進行過系統(tǒng)研究，結(jié)果表明， p-欖香烯的抗癌活性和三個孤立雙鍵及整個骨架結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，其衍 生物的抗癌活性隨水溶性增大而增強。賈衛(wèi)民在其論文中通過氯代p-欖香烯合成了雙取代的酯、醇、醚和疊氮衍生物(賈衛(wèi)民，抗癌新藥 e-欖香烯及其衍生物的合成、結(jié)構(gòu)和構(gòu)效研究，中國科學(xué)院大連化
學(xué)物理研究所博士論文，1991)。
董金華等報道了一系列卩-欖香烯抗癌化合物(董金華，p-欖香烯 系列抗癌化合物的研究,中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所博士論
文，I99S)。專利文獻CN1462745公開了 (3-欖香烯嘧啶類衍生物；專 利文獻CN1462746公開了 P-欖香烯五元氮雜環(huán)衍生物及其合成方法; 專利女獻CN1153168公幵了欖香烯羥基類衍生物及其在制備抗癌藥 物中的應(yīng)用。宮國梁合成了哌啶基和嗎啉基P—欖香烯衍生物，進行 了系列衍生物的合成探索(宮國梁，欖香烯類化合物的化學(xué)和新藥學(xué) 研究，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所碩士研究生畢業(yè)論文，1998
年)。對于芳雜環(huán)取代e—欖香烯單一異構(gòu)體的合成，褚長虎做了有
益的探索，得到了單一異構(gòu)體化合物，產(chǎn)率較高，純度亦很好(褚長
虎，梁鑫淼，肖紅斌等，e-欖香烯咪啶類衍生物的合成方法，CN:
1462745A:褚長虎，梁鑫淼，肖紅斌等，P-欖香烯五元氮雜環(huán)衍生 物及其合成方法，CN: 1181063C)。萬伯順、肖遠勝等利用組合化學(xué)
的方法合成了--系列衍生物，其中的一個重要的中間體是e —欖香烯
哌嗪衍生物(肖遠勝，擬除蟲菊酯及P-欖香烯衍生物的平行合成及 活性評價，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所博士論文，2004;萬伯順， 肖遠勝，吳凡，梁鑫淼， 一種用于合成含氮雜環(huán)(3-欖香烯衍生物的中 間體化合物及其制備方法，中國專利2006， CN1936993;萬伯順， 肖遠勝，吳凡，梁鑫淼， 一種含氮雜環(huán)卩-欖香烯哌嗪烷基類衍生物制 備及其應(yīng)用，中國專利2006， CN1736991:萬伯順，肖遠勝，吳凡， 梁鑫淼， 一種含氮雜環(huán)(3-欖香烯哌嗪酰胺類衍生物制備及其應(yīng)用，中 國專利2006， CN1736994)。
胡皆漢從p-欖香烯氯代物出發(fā)，經(jīng)過兩步反應(yīng)得到了 P-欖香烯
醇(胡皆漢，程寶國，董金華，等。e-欖香烯羥基類衍生物及其作
為抗癌藥物，CN: 1052716C)。本發(fā)明從P-欖香烯氯代物出發(fā)一步 制備了P-欖香烯醇，且反應(yīng)產(chǎn)率高，條件溫和。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供式I所示的反應(yīng)中間體p-欖香烯醇衍生物 的合成方法；其中，R,，R2-OH，但R,，R2不能同時為H。
本發(fā)明的目的是由下述技術(shù)方案來實現(xiàn):將P-欖香烯氯代物與糖 溶于醇中，加入堿和水，進行反應(yīng)。
本發(fā)明的合成方法中，所述的p-欖香烯氯代物為式n所示的化合<formula>formula see original document page 7</formula>
其中，X,、 X2為H或C1，但不同時為H，即至少有一個為C1。
本發(fā)明的合成方法中，所述的醇較佳的為OH(CH2)。CH3、叔丁
醇t-BuOH或芳甲基醇ArCH2OH，其中n較佳的為0 15的整數(shù)，
更佳的為0 10的整數(shù)。
本發(fā)明的合成方法中，所述的糖較佳的為單糖、二糖、寡糖或多
聚糖。所述的單糖較佳的為脫氧糖、糖醇、氨基糖或糖胺等。所述的 二糖較佳的為麥芽糖、殼二糖或木二糖等。所述的多聚糖可為環(huán)糊精
本發(fā)明的合成方法中，所迷的p-欖番烯氯代物與糖的摩爾比較佳 的為1: 0.1 30。
本發(fā)明的合成方法中，所述的P-欖香烯氯代物與醇的摩爾比較佳 的為1: 1 30。
本發(fā)明的合成方法中，所述的堿可為各種無機堿和/或有機堿。
所述的無機堿可為K2C03、 Na2C03、 KOH和/或NaOH;所述的 有機堿可為1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一烯(DBU)和/或1，5-二氮二環(huán) [4.3.0]-5-辛烯(DBN)。
本發(fā)明的合成方法中，所述的p-欖香烯氯代物與所述的堿的摩爾 比較佳的為l: 1 10。
在本發(fā)明的合成方法中，在反應(yīng)開始之前，可以在反應(yīng)混合物中 還加入KI,進一步促進反應(yīng)進行。
在本發(fā)明的合成方法中,所述的p-欖香烯氯代物與水的摩爾比為 1: 0.1 20。
本發(fā)明的合成方法較佳的在10 100"C下進行，反應(yīng)時間較佳的 為1 80小時。
本發(fā)明所述的反應(yīng)中間體可按下述方法提純將合成方法制得的 反應(yīng)產(chǎn)物混合物冷卻至室溫后，加入飽和食鹽水，然后用二氯甲烷萃 取，干燥，過濾，減壓蒸去溶劑，得淡黃色產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱層析后， 用石油醚和二氯甲垸梯度洗脫后即可得到純化的p-欖香烯醇衍生物。
本發(fā)明的又一 目的是提供本發(fā)明的P-欖香烯醇衍生物在制備其 它卩-欖香烯衍生物中的用途。
本發(fā)明的積極進步效果在于本發(fā)明方法通過將(3-欖香烯分子中 引入羥基，可一步制備成p-欖香烯醇，為P-欖香烯其它衍生物的合 成提供了一種重要的中間體。且本發(fā)明合成方法簡單，條件溫和，適 合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，并不因此將本發(fā)明限 制在所述的實施例范圍之中。 實施例l ^欖香烯醇的制備方法
將反應(yīng)式1中的p-欖香烯氯代物a與氨基葡萄糖(2—脫氧一2 一氨基一D—葡萄糖)溶于乙醇中，并加入水、KOH和KI。 p-欖香 烯氯代物a與乙醇的摩爾比為1: 10，與氨基葡萄糖的摩爾比為1: 2， 與KOH的摩爾比為1: 5,與水的摩爾比為1: 10。 KI加入量為氯代 欖香烯的lwt^。反應(yīng)物混合均勻后在80r:下反應(yīng)70小時。反應(yīng)完 畢后蒸除溶劑，加入飽和食鹽水和CH2C12，萃取干燥，蒸除溶劑得 褐色粗產(chǎn)物。用二氯甲烷洗脫，得到產(chǎn)物。
核磁表征結(jié)果如下
'H-NMR (CDC13, TMS， 500 MHz), 8(ppm): 1.01 (s, 3 H)， 1.42-1.75 (m， 6 H)， 1.71 (s， 3 H), 2.01-2.07 (m, 2 H)， 4.14 (s， 2 H), 4.59 (s， 1 H), 4.83 (s, 1 H)， 4.89 (s, 1 H), 4.92 (d， J = 6.81， 1 H)， 4.95 (s, 1 H)， 5.05 (s， 1 H), 5.82 (dd， J = 17,22，1.22， 1 H).
13C-NMR(CDC13，TMS, 125MHz)，S(ppm): 16.63, 24.79, 27.29， 29.70，
33.37,39.74, 41.47, 52.81， 65.15， 107.99, 109.97， 112.21, 147.51， 150.13, 153. 75.
實施例2 P-槐香烯醇的制備方法
將反應(yīng)式1中的P-欖香烯氯代物a與D—脫氧葡萄糖溶于叔丁醇 中，加入水、K2C03和KI。卩-欖香烯氯代物a與叔丁醇的摩爾比為1: 15,與D—脫氧葡萄糖的摩爾比為1: 15，與K2C03的摩爾比為1: 15，與水的摩爾比為1: 20。 KI加入量為氯代欖香烯的30%wt。反 應(yīng)物混合均勻后在80'C下反應(yīng)50小時。 實施例3 P^櫳香烯醇的制備方法
將反應(yīng)式1中的P-欖香烯氯代物a與D—葡萄糖醇溶于苯甲醇 中，加入水、1，8-二氮二環(huán)[5.4.0-7-十一烯和KI。 P-欖香烯氯代物a 與苯甲醇的摩爾比為1: 20，與D—葡萄糖醇的摩爾比為1: 20，與 1，8-二氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一烯的摩爾比為1: 8，與水的摩爾比為1: 5。
Ki加入量為氯代欖香烯的i5wt%。反應(yīng)物混合均勻后在ior下反應(yīng)
80小時。
實施例4 P-槐香烯醇的制備方法
將反應(yīng)式1中的p-欖香烯氯代物a與麥芽糖溶于乙醇中，加入水 和1，5-二氮二環(huán)[4.3.0]-5-辛烯。P-欖香烯氯代物a與乙醇的摩爾比為1: 25，與麥芽糖的摩爾比為l: 25，與1,5-二氮二環(huán)[4.3.0]-5-辛烯的 摩爾比為l: 5，與水的摩爾比為l: 1。反應(yīng)物混合均勻后在70'C下 反應(yīng)70小時。
實施例5 P-槐香烯醇的制備方法
將反應(yīng)式l中的p-欖香烯氯代物a與6—脫氧一6—氨基一D—葡 萄糖溶于乙醇中，加入水和KOH。 P-欖香烯氯代物a與甲醇的摩爾 比為l: 25，與6—脫氧一6—氨基一D—葡萄糖的摩爾比為1: 25， 與KOH的摩爾比為l: 5，與水的摩爾比為l: 0.1。反應(yīng)物混合均勻 后在100'C下反應(yīng)IO小時。 實施例6 p-槐香煒醇的制備方法
將反應(yīng)式1中的p-欖香烯氯代物a與木二糖溶于乙醇中，加入水、 1，5-二氮二環(huán)[4.3.0]-5-辛烯和NaOH。 P-欖香烯氯代物a與乙醇的摩爾 比為1: 25，與木二糖的摩爾比為1: 25，與1，5-二氮二環(huán)[4.3.0]-5-辛烯和NaOH的摩爾比為1: 5，與水的摩爾比為l: 5。反應(yīng)物混合 均勻后在100"C下反應(yīng)1小時。 實施例7 P-槐香烯醇的制備方法
將反應(yīng)式1中的p-欖香烯氯代物a與殼二糖溶于正十一醇中，加 入水、1，5-二氮二環(huán)[4.3.0]-5-辛烯和1，8-二氮二環(huán)[5.4.0]-7-i烯。p-欖香烯氯代物a與正十一醇的摩爾比為1: 25,與殼二糖的摩爾比為 1: 0.1,與1,5-二氮二環(huán)[4.3.0]-5-辛烯和1，8-二氮二環(huán)[5.4.0]-7-H烯 的摩爾比為l: 5,與水的摩爾比為l: 5。反應(yīng)物混合均勻后在70°C 下反應(yīng)70小時。
實施例8 p-欖香烯醇的制備方法
將反應(yīng)式1中的P-欖香烯氯代物a與甘露三糖溶于乙醇中，加入 水和NaOH。 P-欖香烯氯代物a與乙醇的摩爾比為1: 30,與甘露三 糖的摩爾比為1: 30，與NaOH的摩爾比為h 2，與水的摩爾比為1: 1。反應(yīng)物混合均勻后在85'C下反應(yīng)30小時。 實施例9 p"槐香烯醇的制備方法
將式II所示的p^欖香烯氯代物(其中，X,為Cl ， X2為H)與 環(huán)糊精溶于正十六醇中，加入水、1，5-二氮二環(huán)[4.3.0]-5-辛烯、K2C03 和Na2C03。 p-欖香烯氯代物與正十六醇的摩爾比為1: 1，與環(huán)糊精 的摩爾比為1: 1,與1,5-二氮二環(huán)[4.3.0]-5-辛烯、K2C03和Na2C03 的摩爾比為l: 1，與水的摩爾比為l: 5。反應(yīng)物混合均勻后在901C 下反應(yīng)20小時。
應(yīng)用實施例i e -椎香烯醇用于制備e -植香烯醸.
具體步驟將反應(yīng)式2中|^欖香烯醇b溶于乙腈中，p-欖香烯醇 與乙腈摩爾比為1:20。再加入堿性催化劑NaOH, |3-欖香烯醇與NaOH
反應(yīng)式2 的摩爾比為1: 5，最后加入芐基氯，(3-欖香烯醇與芐基氯的比例為1: 2。反應(yīng)物在回流狀態(tài)下反應(yīng)3小時得產(chǎn)物P-欖香烯單取代節(jié)基醚, 核磁表征結(jié)果如下-
'H-NMR (CDC13， TMS， 500 MHz)， S(ppm): 0.93 (s， 3H)， 1.36-1.43 (m， 3 H)，
1.49-1.56 (m， 3 H)， 1.63 (s, 3 H)， 1.94 (dd, J = 11.82， 4.07， 1 H), 1.99-2.06 (m， 1 H)' 3.95 (s， 2 H), 4.42 (s 2H), 4.51 (s， 1H)， 4.75 (s， 1H), 4.81 (s 1H)， 4.84 (d, J = 6.95， 1H)， 4.92 (s， 1H), 5.01 (s, 1H), 5.75 (dd， J = 17.17, 11.16)， 7.25-7.29 (m， 5H).
權(quán)利要求
1.一種如式I所示的反應(yīng)中間體β-欖香烯醇衍生物的合成方法，其特征是將β-欖香烯氯代物與糖溶于醇中，加入堿和水，進行反應(yīng)；式I其中，R1，R2為H或OH，但不能同時為H。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的P-欖香烯氯代物為 式II所示的化合物-其中，X,、 X2為H或C1，但不同時為H。
3. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的糖為單糖、二糖、寡 糖或多聚糖。
4. 如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的單糖為脫氧糖、糖醇、 氨基糖或糖胺。
5. 如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的二糖為麥芽糖、殼二 糖或木二糖。
6. 如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的多聚糖為環(huán)糊精。
7. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的醇為OH(CH2)nCH3、 叔丁醇t-BuOH、或芳基醇ArCH2OH,其中n為0 15的整數(shù)。
8. 如權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于所述的n為0 10的整數(shù)。
9. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的β-欖香烯氯代物與醇的摩爾比為1: 1 30。
10. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的β-欖香烯氯代物與糖的摩爾比為1: 0.1 30。
11. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的β-欖香烯氯代物與水的摩爾比為1: 0.1 20。
12. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的堿為無機堿和/或有機堿。
13. 如權(quán)利要求12所述的合成方法，其特征在于所述的無機堿為K2C03、 Na2C03、 KOH和/或NaOHo
14. 如權(quán)利要求12所述的合成方法，其特征在于所述的有機堿為1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]-7H-—烯和/或1，5-二氮二環(huán)[4.3.0]-5-辛烯。
15. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的p-攬香烯氯代物與堿的摩爾比為h 1 15。
16. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)在10 100'C下進行。
17. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)時間為1 80小時。
18. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于在反應(yīng)開始之前，在反應(yīng)物混合物中還加入KI。
19. 如權(quán)利要求18所述的合成方法，其特征在于所述的KI的加入的量為氯代欖香烯的l 30wt%。
20. 如權(quán)利要求19所述的合成方法，其特征在于所述的KI的加入的量為氯代欖香烯的15wt%。
21.如權(quán)利要求1所述的β-欖香烯醇作為--種重要的反應(yīng)中間體在合成其它 β-欖香烯衍生物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了如式I所示的反應(yīng)中間體β-欖香烯醇的合成方法，及其在制備其它β-欖香烯衍生物中的用途；式I其中，R₁，R₂＝OH，但R₁，R₂不能同時為H。本發(fā)明的β-欖香烯醇的合成方法簡單，條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C33/00GK101165034SQ200610117230
公開日2008年4月23日 申請日期2006年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月18日
發(fā)明者成康民, 沈玉梅 申請人:中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所