專利名稱：帕立骨化醇的中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種有機化合物的制備方法，確切講是關于帕立骨化醇的合成中間體的制備方法，其結構如下式l所示
式l
背景技術：
帕立骨化醇結構如下式2所示，它是用于預防和治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)的藥物，它對接受透析和移植手術前的III及IV期慢性腎臟疾病(CKD)患者的SHPT顯示出預防及治療療效，已成為透析患者最廣泛使用的SHPT預防及治療藥物，通過便利的口服途徑給藥降低甲狀旁腺激素(PTH)水平，同時對血鈣及血磷水平具有最小影響，而PTH降低是SHPT治療療效的一個關鍵性指標。
Paricalcitol
式2
本發(fā)明所涉及的如式1所示的化合物1是合成帕立骨化醇的關鍵中間體，現(xiàn)有的合成該化合物方法只有一種，即美國專利US5281731和US5086191所公開的方法，如下式3所示。該專利通過片斷一和片斷二的Wittig反應得到目標化合物，其中R^R2二TBS, R3二Ac。該方法所用到的片斷一合成非常麻煩，試劑昂貴，路線長；片斷二則來自VD2的臭氧化反應，缺乏原子經濟性。同時片斷一和片斷二的連接效率不高，反應條件苛刻。
式3
在中國發(fā)明專利申請CN200910136441.3公開的合成帕立骨化醇的方法中，提供合成式l所示的中間體的方法，參見式4，即通過四氫鋁鋰還原磺酸酯的方法得到如式l的化合物，其中&, R2分別為TBS和MOM， R3為氫原子。該方法中由于磺?；噭┑膹娝嵝院退臍滗X鋰的高還原性，使得反應副產物較多，反應收率很低，同時四氫鋁鋰的使用使得該反應十分危險，不便于生產放大。
3
式
發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種可克服現(xiàn)有技術不足合成式1所示化合物1的方法。本發(fā)明以式3中所用到的化合物3為起始原料，通過如式5所示的方法，制備化合物l:首先，將化合物3中的羥基進行保護得到化合物4，然后對化合物4進行還原得到化合物1。保護化合物3所用的保護基可以是磺原?；被虼驶攘虼驶惞倌軋F，也就是說化合物4中R可以是(R4)2N-或R4O-或R4S-，其中R4為烷基或芳基或l-咪唑基。化合物3中的R卜R2和R3可以為烷基硅基或烴氧基或烷氧基甲基或?；?。因而，本發(fā)明中所用的保護試劑可以是CS2/MeI/NaH、 l,l，-硫代羰基二咪唑、硫代氯甲酸苯酯或者它們的類似物，也就是說式5中的R可以是氨基、烷基氨基、烷氧基、垸基巰基、咪唑以及類似的
4含雜原子的官能團?；衔?的還原使用溫和的負氫試劑作為還原劑，如錫氫試劑或硼氫試劑或鋁氫試劑，等；反應可以在自由基條件下進行，也可在普通的還原條件下進行。
式5
本發(fā)明具有以下優(yōu)點1。本發(fā)明中所條件溫和，容易控制；2。本發(fā)明提供的方法收率較高；3。本方法中的原料易得。
具體實施例方式
以下提供本發(fā)明的實施例。
實施例一
我們以化合物3a為起始原料，將3a與l,l，-硫代羰基二咪唑反應得到化合物4a，然后用三乙基硼氫化鋰對化合物4a還原得到化合物la。反應如式6所示。
式6
取化合物3a (550mg， 1 mmol)溶于二氯甲垸中，向反應液里加入適當過量的l，l'-硫代羰基二咪唑，室溫攪拌反應至原料消失，加水洗滌反應液，有機相經過干燥，過濾，濃縮后，殘余物用硅膠柱層析純化得化合物4a。當l，l，-硫代羰基二咪唑用量為底物3a的1.2倍摩爾量時，4a的收率為85%。
將化合物4a溶于無水THF中，向其中加入過量的三乙基硼氫化鋰，室》顯反應至原料4a消失后，減壓蒸去溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化得到化合物la。當三乙基硼氫化鋰用量為底物的4倍摩爾量時，收率為60%。實施例二
本實施例以3b為起始原料，將3b依次用NaH， CS2和Mel處理后得到4b，然后將4b用二異丁基鋁氫還原得到化合物la。反應如式7所示。<formula>formula see original document page 6</formula>
取化合物3b (550mg， 1 mmol)溶于四氫呋喃中，向反應液里加入適當過量的NaH，室溫攪拌反應lh，再向其中加入二硫化碳，加熱反應3小時后，向其中加入碘甲烷，繼續(xù)加熱反應6小時，加水淬滅反應，乙醚萃取，有機相經過干燥，過濾，濃縮后，殘余物用硅膠柱層析純化得化合物4b。當NaH用量為底物3b的1.5倍摩爾量，二硫化碳為底物的2倍摩爾量，碘甲烷為底物的1.2倍摩爾量，反應溫度55攝氏度時，本反應的收率75%。
將化合物4b溶于無水甲苯中，向其中加入過量的二異丁基鋁氫，室溫反應至原料4b消失后，加酒石酸鉀鈉水溶液淬滅反應，混合物攪拌3小時后，用乙酸乙酯萃取，千燥，過濾蒸干后，殘余物用硅膠柱層析純化得到化合物lb。當二異丁基鋁氫用量為底物的4倍摩爾量時，收率為51%。
實施例三
本實施例以3c為起始原料，將3c與硫代氯甲酸苯酯反應得到4c后，用三氰基硼氫化鈉還原4c得到lc。反應如式8所示。
<formula>formula see original document page 6</formula>取化合物3c (550 mg， 1 mmol)溶于二氯甲烷中，向反應液里加入適當過量的硫代氯甲酸苯酯和催化量的4-二甲胺基吡啶，室溫攪拌反應至原料消失，加水洗滌反應液，有機相經過干燥，過濾，濃縮后，殘余物用硅膠柱層析純化得化合物4c。當硫代氯甲酸苯酯的用量為底物3c的1.2倍摩爾量時，4c的收率為72%。
將化合物4c溶于無水四氫呋喃中，冷卻至零下40攝氏度后，向其中加入過量的氰基硼氫化鈉，攪拌下自然升至室溫，待原料小時后，加水淬滅反應，乙醚萃取，有機相經干燥，過濾，蒸干后，殘余物用硅膠柱層析純化得到化合物lc。當氰基硼氫化鈉用量為底物的2倍摩爾量時，收率為60%。
實施例四
將化合物4a溶于無水甲苯中，向其中加入過量的三丁基錫氫和催化量的偶氮二異丁腈，加熱回流至原料4a消失后，冷卻至室溫，減壓蒸去溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化得到化合物la。當三丁基錫氫用量為底物的6倍摩爾量，偶氮二異丁腈為底物的0.15倍摩爾量時，收率為45%。
實施例五
將化合物4c溶于無水甲苯中，向其中加入過量的三丁基錫氫和催化量的偶氮二異丁腈，加熱回流至原料4c消失后，冷卻至室溫，減壓蒸去溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化得到化合物lc。當三丁基錫氫用量為底物的7倍摩爾量，偶氮二異丁腈為底物的0.10倍摩爾量時，收率為52%。
實施例六
將化合物4b溶于無水四氫呋喃中，冷卻至零下40攝氏度后，向其中加入過量的三乙基硼氫化鋰，攪拌下自然升至室溫，待原料小時后，加水淬滅反應，乙醚萃取，有機相經干燥，過濾，蒸干后，殘余物用硅膠柱層析純化得到化合物lb。當三乙基硼氫化鋰用量為底物的3倍摩爾量時，收率為48%。
本發(fā)明所提供的帕立骨化醇的中間體的制備方法不局限于上述實施例中所描述的實,施過程。
權利要求
1、如式1所示的方法制備化合物1，以化合物3為原料，將3的羥基用硫代羰基類官能團進行保護得到化合物4，再用負氫試劑還原化合物4得到目標化合物1，其中R1，R2和R3為烷基硅基或者烴氧基或者為烷氧基甲基或者為酰基。
2、 根據(jù)權利要求1所述的化合物1的制備方法中，保護化合物3的硫代羰 基類官能團中的R為(R4)2N-或R40-或R4S-，其中R4為烷基或芳基或l-咪唑基。
3、 根據(jù)權利要求1或2所述的化合物1的制備方法中，還原化合物4的負 氫試劑可以是錫氫試劑或硼氫試劑或鋁氫試劑。
全文摘要
本發(fā)明公開帕立骨化醇的合成中間體的制備方法，本發(fā)明的制備如右式所示，以化合物3中的羥基進行保護得到化合物4，然后對化合物4進行還原得到化合物1。
文檔編號C07F7/00GK101671288SQ200910207308
公開日2010年3月17日 申請日期2009年10月14日 優(yōu)先權日2009年10月14日
發(fā)明者瀛 李, 薛吉軍 申請人:蘭州大學