專(zhuān)利名稱(chēng)：1－氯－2－甲基－4－乙酰氧基－2－丁烯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是合成VA乙酸酯的重要中間體1-氯-2甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法。
背景技術(shù)：
維生素A(VA)及其衍生物是一類(lèi)重要的藥品，世界上各大公司的產(chǎn)品均以VA乙酸酯為主((化工百科全書(shū))編輯委員會(huì)，化工百科全書(shū)，化學(xué)工業(yè)出版社，1996年第一版，Vol.16，P719-729)。4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(MW142，簡(jiǎn)稱(chēng)五碳醛)是以Wittig反應(yīng)為特征的C15+C5路線合成VA乙酸酯的關(guān)鍵中間體(Tanaka，USP 5,424,478，Process for producingVitamin A Derivatives，[P]1995；Tanaka，et al.，JP 06，329，623，Preparation of Vitamin ADerivatives，[P]1994；Zutter，Ulrich，Ep 648,735，Preparation of an intermediate for VitaminAacetate，[P]1995；王蘭明，北京醫(yī)藥，維生素A新合成工藝，[J]1992，4，10-12)，因此對(duì)五碳醛的合成研究具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。
從七十年代中期BASF公司的專(zhuān)家H.Pommer等報(bào)道了它的工業(yè)合成方法(H.Pommer，A.Nurrenbach，Pure.Appl.Chem.，Industrial synthesis of Terpene compounds，[J]1975，43，527)至今，對(duì)于它的合成研究都沒(méi)有中斷，其中有很多合成方法都是由1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯(MW162.5，以下簡(jiǎn)稱(chēng)氯化物)來(lái)制備五碳醛的(Tanaka，et al.，JP06,329,623，Preparation of Vitamin A Derivatives，[P]1994；Ven Kataratnam，Revannuru V.，etal.，Indian IN 168，539，An improved process for the preparation of4-acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1988；Kaneko，Tatsuhiko，et al.，Jp.07，61，948，Preparationof α，β-unsaturated aldehydes，[P]1995；Babler，James.H.，PCT.Int.Appl.7900，485，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979；Babler，JamesH.，USP 4,175,204，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979；Babler，JamesH.，J.org.chem.，F(xiàn)acile synthesis of4-acetoxy-2-methyl-2-butenal，a Vitamin A precursor[J]1979，44(10)，1716-17)，因此可以認(rèn)為氯化物是合成VA的重要中間體。
氯化物的制備主要有兩種方法Babler，JamesH.以氯丙酮為原料，先與氯丙烯的格氏試劑反應(yīng)得叔醇，再酯化重排得氯化物(Babler，James.H.，PCT.Int.Appl.7900，485，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979；Babler，JamesH.，USP 4,175,204，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979；Babler，JamesH.，J.org.chem.，F(xiàn)acile synthesis of4-acetoxy-2-methyl-2-butenal，a Vitamin A precursor[J]1979，44(10)，1716-17)； 另一種方法是用異戊二烯和次氯酸鈉水溶液進(jìn)行氯醇化反應(yīng)，分別得到1，2位和1，4位的加成產(chǎn)物，反應(yīng)混合物在酸催化下與乙酸酐反應(yīng)得氯化物(Tanaka，et al.，JP 06，329，623，Preparation of Vitamin A Derivatives，[P]1994；Kuroda，Noritaka，et al.，Jp.06，345，689，Preparation of butenal derivatives，[P]1994)。
比較而言，后一種方法原料價(jià)廉易得，更有工業(yè)化價(jià)值；在氯醇化反應(yīng)中，可以通CO2或滴加硫酸、鹽酸或乙酸來(lái)維持pH值。由于在上述氯醇化反應(yīng)中，次氯酸鈉的有效氯含量在10％左右，有效氯含量低，相應(yīng)的雜離子多，對(duì)反應(yīng)較為不利，使產(chǎn)物的收率和含量較低；次氯酸鈉水溶液的pH值大于10，堿性強(qiáng)，與異戊二烯反應(yīng)劇烈，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)控制較困難；反應(yīng)的次氯酸鈉為水溶液，體積龐大，廢水多，存貯運(yùn)輸麻煩。
由于乙酸的酸性較溫和，生成的乙酸鈉和乙酸組成緩沖體系，應(yīng)該對(duì)穩(wěn)定體系的反應(yīng)氛圍非常有利，更溫和的反應(yīng)體系應(yīng)該有助于產(chǎn)率的提高，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用乙酸來(lái)調(diào)節(jié)pH值時(shí)收率相對(duì)較高，雜質(zhì)相對(duì)少(含量為83％，收率52％)，但也不是很理想。
通常烯烴的氯醇化反應(yīng)可以在氫氧化鈣水懸浮液中通氯氣，利用生成的活性次氯酸直接進(jìn)行氯醇化(化工百科全書(shū))編輯委員會(huì)，化工百科全書(shū)，化學(xué)工業(yè)出版社，1996年第一版，Vol.16，P719-729)；但我們經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)這樣做的產(chǎn)品含量很差，可能是游離氯氣及其它雜離子的存在使烯烴的雙鍵發(fā)生了二氯加成等副反應(yīng)，造成雜質(zhì)增多。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種反應(yīng)原料有效氯含量高、反應(yīng)體系更溫和的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，以大大改進(jìn)反應(yīng)體系，減少雜離子，提高產(chǎn)品的含量和收率。
為此，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，包括以下步驟以異戊二烯為原料，在溶劑存在下，加入次氯酸鈣固體和pH值調(diào)節(jié)劑乙酸進(jìn)行氯醇化反應(yīng)，分別得1，2位和1，4位的加成產(chǎn)物，該混合的加成產(chǎn)物在酸催化下與乙酸酐反應(yīng)得1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯。次氯酸鈣為固體，能起緩釋作用，反應(yīng)溫和，產(chǎn)生的廢水較少，存貯運(yùn)輸方便；次氯酸鈣的堿性較弱，pH值小于9，與異戊二烯反應(yīng)溫和，用pH值調(diào)節(jié)劑乙酸調(diào)節(jié)控制容易。氯醇化反應(yīng)在由次氯酸鈣固體和乙酸形成的更溫和的反應(yīng)體系下進(jìn)行，產(chǎn)品的含量和收率高。
上述的制備方法，所述的次氯酸鈣選用30％有效氯含量的漂白粉或高有效氯含量的漂白精，有效氯含量越高，雜離子越少，對(duì)反應(yīng)越有利。
上述的制備方法，所述pH值調(diào)節(jié)劑乙酸的水溶液濃度為50-80％較好，濃度太低會(huì)使反應(yīng)體系的容積增加，反應(yīng)物的有效接觸變差；其選用逐漸加入反應(yīng)體系中的方式，這樣可以更好的調(diào)節(jié)pH值。
上述的制備方法，所述的反應(yīng)溫度為-20℃到40℃之間，優(yōu)選-5℃到10℃間，溫度高將使副產(chǎn)物大大增加，溫度太低又使工業(yè)上運(yùn)用時(shí)達(dá)到制冷要求困難。
上述的制備方法，所述的反應(yīng)可以在有機(jī)或無(wú)機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行，可以使用的溶劑如低級(jí)醇類(lèi)等極性溶劑；酮類(lèi)、酯類(lèi)等中等極性溶劑或鹵代烴等較低極性的溶劑。
本發(fā)明具有以下有益效果反應(yīng)原料選用有效氯含量高的次氯酸鈣，反應(yīng)體系溫和，雜離子少，產(chǎn)品的含量和收率高；反應(yīng)產(chǎn)生的廢水較少，存貯運(yùn)輸方便。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例中使用的分析儀器與設(shè)備氣質(zhì)聯(lián)用，MS5973N-GC6890N(美國(guó)安捷倫公司)；核磁共振儀，AVANCE DMX 500(TMS內(nèi)標(biāo))；紅外光譜儀，NICOLET 360FT-IR。
實(shí)施例11-氯-2-羥基-2-甲基-3-丁烯和1-氯-2-甲基-4-羥基-2-丁烯混合物的制備將配有溫度計(jì)和固體加料口、滴加漏斗的1000ml四口瓶放入酒精冷浴中；加入68g(1mol)異戊二烯，100ml水和0.1g阻聚劑對(duì)苯二酚；在滴加漏斗中放50％的乙酸水溶液150g，攪拌于0～5℃滴加乙酸水溶液，緩慢滴加的同時(shí)，從另一加料口分批加入漂白粉(30％有效氯)，共150g，不斷測(cè)pH值，保持pH值在7.5到8.5之間(可用試紙或pH計(jì))，約三小時(shí)后滴加完畢，之后繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅二氯甲烷洗，濾液合并后靜置分層。有機(jī)層水洗后低于40℃減壓回收得粗品118g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量為90.5％，收率88.6％。可直接用于下步反應(yīng)。通過(guò)精餾可將混合物分離，純品分別進(jìn)行結(jié)構(gòu)驗(yàn)證；1-氯-2-羥基-2-甲基-3-丁烯IR(ν/cm-1)3430(-CH2OH，醇類(lèi)特征峰)，1640(-CH＝CH2)；δ(ppm)1.38(s，3H，CH3)，193(1H，-OH)，3.55(2H，Cl-CH2-)，5.29(dd，2H，＝CH2)，5.91(1H，-CH＝)；DEPTδ(ppm)138.142(2H，＝CH2)，116.051(1H，-CH＝)，49.887(3H，-CH3)，21.611(2H，-CH2-Cl)；1-氯-2-甲基-4-羥基-2-丁烯IR(ν/cm-1)3430(-CH2OH，醇類(lèi)特征峰)，1640(-C＝CH-)；δ(ppm)；1.38(s，3H，CH3)，2.15(1H，-OH)，3.55(2H，Cl-CH2-)，5.29(dd，2H，＝CH2)，5.91(1H，-CH＝)；DEPTδ(ppm)141.469(1H，＝CH-)，114.051(2H，-CH2-OH)，54.135(2H，-CH2-Cl)，25.488(3H，-CH3)實(shí)施例21-氯-2-羥基-2-甲基-3-丁烯和1-氯-2-甲基-4-羥基-2-丁烯混合物的制備物料配比，操作溫度和后處理同實(shí)施例1，區(qū)別在于將50％的乙酸水溶液一次性加入反應(yīng)瓶中，漂白粉(30％有效氯)分批加入，體系的pH值不斷變化，由開(kāi)始時(shí)的3左右變?yōu)榻Y(jié)束時(shí)的7.5到8之間。得粗品103g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量為86.5％，收率74％。
實(shí)施例3酯化重排反應(yīng)制備1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯在250ml三頸瓶中，加實(shí)施例1得到的粗品64g(含量90.5％，0.48mol)和乙酸酐80g(0.78mol)，攪拌加入1g對(duì)甲苯磺酸，升溫到60℃攪拌5小時(shí)，降溫，加入100ml水分層，棄去上層廢水，下層有機(jī)層再加100ml水洗后分層得粗品氯化物63g(含量90％)，精餾后得無(wú)色透明液55g(含量93.5％)，收率66％。GC-MS(m/e)127，102，84，67，43(100％)，29；IR(ν/cm-1)1735(-OCO-，羰基)；1230(-C-O-CO-，νas)1035(-C-O-CO-，νs)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.83(s，3H，-CH3)；2.06(s，3H，-COCH3)；4.01(2H，Cl-CH2-)；4.62(2H，＝CH2)；5.69(1H，-CH＝)；DEPTδ(ppm)124.019(1H，＝CH-)；62.535(2H，-OCH2-)；50.135(2H，-CH2-Cl)；21.106(3H，-CH3)；14.807(3H，-CH3)。
對(duì)比例1次氯酸鈉和乙酸體系下的氯醇化反應(yīng)將配有溫度計(jì)和兩個(gè)滴加漏斗的1000ml四口瓶放入酒精冷浴中；加入68g(1mol)異戊二烯，100ml水和0.1g阻聚劑對(duì)苯二酚；在兩個(gè)滴加漏斗中分別放50％的乙酸水溶液150g和10％的次氯酸鈉500g，攪拌于0～5℃同時(shí)滴加兩個(gè)滴加漏斗的料液，緩慢滴加的同時(shí)測(cè)pH值，保持pH值在7.5到8.5之間(可用試紙或pH計(jì))，約三小時(shí)后滴加完畢，之后繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)，靜置分層。得有機(jī)層88g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量約為65％，而未反應(yīng)的原料烯烴約為20％。將有機(jī)層低于40℃常壓回收未反應(yīng)的原料烯烴，得殘留液76g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量為83％，收率52％。
對(duì)比例2次氯酸鈉和硫酸體系下的氯醇化反應(yīng)物料配比，操作溫度和后處理同對(duì)比例1，區(qū)別在于將50％的乙酸水溶液換為50％的硫酸水溶液75g，體系的pH值不斷變化，開(kāi)始時(shí)很難保持穩(wěn)定，盡量控制在6到8.5之間。最后得粗品63g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量為76.1％，收率28.6％。
對(duì)比例3次氯酸鈉和鹽酸體系下的氯醇化反應(yīng)物料配比，操作溫度和后處理同對(duì)比例1，區(qū)別在于將50％的乙酸水溶液換為20％的鹽酸水溶液350g，體系的pH值不斷變化，開(kāi)始時(shí)很難保持穩(wěn)定，盡量控制在6到8.5之間。最后得粗品52g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量為63.2％，收率19.5％。
權(quán)利要求
1.1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，包括以下步驟以異戊二烯為原料，在溶劑存在下，加入次氯酸鈣固體和pH值調(diào)節(jié)劑乙酸進(jìn)行氯醇化反應(yīng)，分別得1，2位和1，4位的加成產(chǎn)物，該混合的加成產(chǎn)物在酸催化下與乙酸酐反應(yīng)得1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，其特征在于所述的次氯酸鈣選用30％有效氯含量的漂白粉或高有效氯含量的漂白精。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，其特征在于所述pH值調(diào)節(jié)劑乙酸的水溶液濃度為50-80％，其選用逐漸加入反應(yīng)體系中的方式。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為-20℃到40℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為-5℃到10℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制備方法，其特征在于所述的溶劑為有機(jī)溶劑或無(wú)機(jī)溶劑。
全文摘要
本發(fā)明為1－氯－2－甲基－4－乙酰氧基－2－丁烯的制備方法。現(xiàn)有方法中用異戊二烯和次氯酸鈉水溶液進(jìn)行氯醇化反應(yīng)，產(chǎn)物的收率和含量較低；次氯酸鈉水溶液與異戊二烯反應(yīng)劇烈，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)控制較困難。本發(fā)明以異戊二烯為原料，在溶劑存在下，加入次氯酸鈣固體和pH值調(diào)節(jié)劑乙酸進(jìn)行氯醇化反應(yīng)，分別得1，2位和1，4位的加成產(chǎn)物，該混合的加成產(chǎn)物在酸催化下與乙酸酐反應(yīng)得1－氯－2－甲基－4－乙酰氧基－2－丁烯。本發(fā)明選用有效氯含量高的次氯酸鈣，反應(yīng)體系溫和，雜離子少，產(chǎn)品的含量和收率高。
文檔編號(hào)C07C69/00GK101041619SQ20061005001
公開(kāi)日2007年9月26日 申請(qǐng)日期2006年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月24日
發(fā)明者葉偉東, 沈潤(rùn)溥, 徐國(guó)興, 虞國(guó)棋 申請(qǐng)人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠, 紹興文理學(xué)院