專(zhuān)利名稱(chēng)：作為選擇性黑色素聚集激素拮抗劑的新型雜環(huán)和其用于治療肥胖癥及相關(guān)疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黑色素聚集激素(MCH)拮抗劑及其在治療代謝性疾病和進(jìn)食障礙疾患中的用途，具有MCH受體調(diào)節(jié)活性的新型化合物，包含一個(gè)或多個(gè)這種調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，制備這種調(diào)節(jié)劑的方法以及使用這種調(diào)節(jié)劑治療肥胖癥、糖尿病和相關(guān)疾病的方法。
背景技術(shù)：
MCH，環(huán)形肽，是十年前首先在硬骨魚(yú)中被識(shí)別，其似乎調(diào)節(jié)顏色變化。近來(lái)，由于在哺乳動(dòng)物中MCH作為進(jìn)食行為調(diào)節(jié)劑的可能的作用其已成為研究的主題。如Shimada et al.，Nature，Vol.396(17 Dec.1998)，pp.670-673，MCH-deficient mice have reduced body weight andleanness due to hypophagia(reduced feeding)所報(bào)道的。由他們發(fā)現(xiàn)的結(jié)果看來(lái)，有人建議MCH拮抗劑可以有效治療肥胖癥。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,908,830公開(kāi)了治療糖尿病或肥胖癥的聯(lián)合治療，包括給予代謝率增加劑和攝食行為變調(diào)劑，后者的一個(gè)實(shí)例是MCH拮抗劑。進(jìn)一步地，MCH受體拮抗劑在治療抑郁和/或焦慮中也是有用的。Borowksy et al.，Nature Medicine，8，pp.825-830(01 Aug 2002)。
WO 03/047568公開(kāi)了具有MCH拮抗活性的化合物。預(yù)期的目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)發(fā)揮低hERG活性以顯示較好的和較少的副作用的化合物。
發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有MCH拮抗活性的新型雜環(huán)化合物。這些化合物用下式表示
式I或其可藥用鹽或溶劑化物，其中 表示(a)單鍵(b)雙鍵，或(c)環(huán)烷基環(huán)，其陰影線(xiàn)是-(CR14R15)s-，其中s是1、2、3或4；m是0、1或2；n是0或1，而n和m的和為1-3；p是0、1、2、3或4；X選自 和 R1是 R2是 或 其中r是0、1、2或3；R3是-(CR5R6)1-3-NR7R8，或R3是 其中t是1、2、3、4或5；
R4是氫或烷基；R5和R6可能相同或不同，各自是氫或烷基；R7是氫、烷基、?；?、烷氧基羰基、芳基磺?；蛲榛酋；?；R8是氫、烷基、?；?、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、烷氧基羰基、芳基磺?；蛲榛酋；?；或者R7和R8，與其連接的氮一起結(jié)合形成雜環(huán)，其中所說(shuō)的雜環(huán)可任選被1或2個(gè)環(huán)系取代基取代，各環(huán)系取代基獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫代、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可能是相同的或不同的，且獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基；R9是氫或烷基；R10是1-3部分，各R10獨(dú)立地選自氫、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基烷基、烷基和鹵代，條件是當(dāng)R10與鄰近N的碳相連時(shí)，其不是鹵代；R11是氫、烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、酰基、烷氧基羰基、-C(O)NR7R8、-烷基C(O)NR7R8、芳基磺酰基、烷基磺?；?烷基C(O)2R4；R12是1-4部分，各R12獨(dú)立地選自氫、烷基、烷氧基烷基或羥基烷基；Ar是(R13)u-取代的芳基或(R13)u-取代的雜芳基，其中u是1-3的數(shù)字；且各R13獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵代、烷基、烷氧基、-OCF3、-CF3、-SO2-烷基、-NO2、-SCF3和-CN，或者在芳基或雜芳基環(huán)的鄰近的碳上的兩個(gè)R13部分可能連接以形成 或
R14是氫、烷基、-CH2OH、鹵代、-CN、-OH、烷氧基或-NR7R8；并且R15是氫、烷基、-CH2OH、鹵代、-CN、-OH、烷氧基或-NR7R8。
本發(fā)明也涉及用于治療代謝性疾病如肥胖癥、那些與肥胖癥和進(jìn)食障礙疾患相關(guān)的疾病如飲食過(guò)量的藥物組合物，使用化合物式I或其鹽或溶劑化物。一方面，本發(fā)明涉及使用化合物式I或其鹽或溶劑化物，治療代謝性疾病如肥胖癥和/或進(jìn)食障礙疾患如飲食過(guò)量的方法。另一個(gè)實(shí)施方案包括治療進(jìn)食障礙疾患的方法，其包含給予需要此治療的哺乳動(dòng)物一定量的第一種化合物，所說(shuō)的第一種化合物是化合物I或其鹽或溶劑化物；和第二種化合物，所說(shuō)的第二種化合物是抗肥胖癥和/或厭食藥，其中第一種和第二種化合物的量產(chǎn)生預(yù)期的治療效應(yīng)。另一方面，本發(fā)明涉及用于治療肥胖癥的藥物組合物，其包含肥胖癥治療量的至少一種化合物式I，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽或溶劑化物以及可藥用載體。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及由結(jié)構(gòu)式I表示的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，其中各部分如上所述。
本發(fā)明的一個(gè)方面包括那些式I化合物，其中 表示(a)雙鍵或(b) 本發(fā)明的另一方面包括那些式I化合物，其中m是0或1，n是0或1且p是2或3。
本發(fā)明的另一方面包括那些式I化合物，其中X選自 本發(fā)明的另一方面包括那些式I化合物，其中R1是 本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中R2是
本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中R3是-CH2-NR7R8，其R7和R8可任選結(jié)合并與其連接的氮形成雜環(huán)，其中所說(shuō)的雜環(huán)可任選被羥基取代。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中R7是氫或烷基，且R8是氫或烷基。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中R10是1或2部分，且各R10獨(dú)立地選自氫、羥基和烷氧基。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中R10是1部分，且各R10獨(dú)立地選自氫和羥基。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中R11是氫或烷基。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中R12是1或2部分，其各R12部分獨(dú)立地選自氫、烷基、羥基烷基和烷氧基烷基。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中Ar是(R13)2-取代的芳基、(R13)2-取代的雜芳基，其中各R13獨(dú)立地選自鹵代和-CF3。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中R14是氫或烷基，且R15是氫或烷基本發(fā)明另外的方面包括那些式I化合物，其中 表示(a)雙鍵或(b)-C(R14R15)-；m是1或2；n是0或1；p是2或3；X選自 和 R1是
R2是 或 其r是0、1、2或3；R3是-C(R5R6)-NR7R8，或者R7和R8可任選結(jié)合并與其連接的氮形成雜環(huán)，其中所說(shuō)的雜環(huán)能任選被羥基取代；R7是氫或烷基；R8是氫或烷基；R10是1或2部分，且各R10獨(dú)立地選自氫、羥基和烷氧基；R11是氫或烷基；R12選自氫、烷基、羥基烷基和烷氧基烷基；Ar是(R13)2-取代的芳基、(R13)2-取代的雜芳基，其中各R13獨(dú)立地選自鹵代和-CF3；R14是氫或烷基；并且R15是氫或烷基。
本發(fā)明另外的方面包括那些式I化合物，其中 表示(a)雙鍵或(b)-C(R14R15)-；m是1；n是0；p是2或3；X選自 和 R1是 R2是
R3是-C(R5R6)-NR7R8，或者R7和R8可任選結(jié)合并與其連接的氮形成雜環(huán)，其中所說(shuō)的雜環(huán)能任選被羥基取代；R5和R6可相同或不同，各自是氫或烷基；R7是氫或烷基；R8是氫或烷基；R10是羥基；R11是氫或烷基；R12是1-4部分，各R12獨(dú)立地選自氫和烷基；Ar是(R13)u-取代的苯基，其中u是2；且各R13獨(dú)立地選自氫、鹵代、-OCF3、-CF3和-CN；R14是氫或烷基；并且R15是氫或烷基。
式I優(yōu)選的實(shí)施方案包括選自實(shí)施例1-21的化合物。
式I另外的優(yōu)選實(shí)施方案包括下式化合物
和 除另有說(shuō)明外，以下定義應(yīng)用于整篇本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求。這些定義適用于不管術(shù)語(yǔ)是其本身使用還是與其它術(shù)語(yǔ)聯(lián)用。因此，“烷基”定義適用于“烷基”以及“烷氧基”、“環(huán)烷基”等的“烷基”部分。
如上面和整篇說(shuō)明中使用的，除非另外指出，以下術(shù)語(yǔ)應(yīng)被理解為含有以下意思“患者”包括人類(lèi)和動(dòng)物。
“哺乳動(dòng)物”表示人類(lèi)和其它哺乳動(dòng)物。
“烷基”表示脂肪族烴基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的，且在鏈中包含約1-約20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基基團(tuán)在鏈中含約1-約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基基團(tuán)在鏈中含約1-約6個(gè)碳原子。支鏈表示一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)如甲基、乙基或丙基，與線(xiàn)性烷基鏈連接?！暗图?jí)烷基”表示在鏈中含約1-約6個(gè)碳原子，其可以是直鏈或支鏈的。術(shù)語(yǔ)“取代的烷基”表示烷基基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適宜烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
“烯基”表示含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂肪族烴基團(tuán)，且其可以是直鏈或支鏈的，并在鏈中包含約2-約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的烯基基團(tuán)在鏈中有約2-約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選的為在鏈中有約2-約6個(gè)碳原子。支鏈表示一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)如甲基、乙基或丙基，與線(xiàn)性烯基鏈連接?！暗图?jí)烯基”表示在鏈中含約2-約6個(gè)碳原子，其可以是直鏈或支鏈。術(shù)語(yǔ)“取代的烯基”表示烯基基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。適宜的烯基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”表示含至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂肪族烴基團(tuán)，且其可以是直鏈或支鏈的，并在鏈中包含約2-約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的炔基基團(tuán)在鏈中有約2-約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選的為在鏈中有約2-約4個(gè)碳原子。支鏈表示一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)如甲基、乙基或丙基，與線(xiàn)性炔基鏈連接?！暗图?jí)炔基”表示在鏈中含約2-約6個(gè)碳原子，其可以是直鏈或支鏈。適宜的炔基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。術(shù)語(yǔ)“取代的炔基”表示炔基基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
“芳基”表示芳香單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系，包含約6-約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6-約10個(gè)碳原子。芳基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的“環(huán)系取代基”取代，并如在此處所確定的。適宜的芳基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。
“雜芳基”表示芳香單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系，包含約5-約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子，在其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是除碳外的元素，例如氮、氧或硫，單獨(dú)或聯(lián)用。優(yōu)選的雜芳基含有約5-約6個(gè)環(huán)原子。“雜芳基”能任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的“環(huán)系取代基”取代，且如在此處所確定的。在雜芳基詞根名稱(chēng)之前的詞首氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少一個(gè)氮、氧或硫原子以環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子能任選被氧化為相應(yīng)的的N-氧化物。適宜的雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉喔基、2，3-二氮雜萘基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”也指部分飽和的雜芳基部分如，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-基團(tuán)，其芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級(jí)烷基基團(tuán)。適宜的芳烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯甲基、2-苯乙基和萘甲基。母體部分鍵通過(guò)烷基。
“烷基芳基”表示烷基-芳基-基團(tuán)，其烷基和芳基如前所述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級(jí)烷基基團(tuán)。適宜的烷基芳基基團(tuán)的非限制性實(shí)例是甲苯基。母體部分的鍵通過(guò)芳基。
“環(huán)烷基”表示包含約3-約10個(gè)碳原子的非芳香單-或多環(huán)環(huán)系，優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5-約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的“環(huán)系取代基”取代，且如上所確定的。適宜的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適宜的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-萘烷基、降冰片基、金剛烷基等，以及部分飽和的基團(tuán)如，例如，茚滿(mǎn)基、四氫萘基等。
“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的是氟、氯和溴。
“鹵代”表示氟代、氯代、溴代或碘代。優(yōu)選的是氟代、氯代和溴代。
“環(huán)系取代基”表示與芳香或非芳香環(huán)系連接的取代基，其，例如，在環(huán)系上取代有效氫。環(huán)系取代基可以相同或不同，各取代基獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；⑼榱蚧?、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫代、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可能相同或不同，且獨(dú)立地選自氫、烷基、?；?、環(huán)烷基和芳烷基?！碍h(huán)系取代基”也可以表示同時(shí)取代在環(huán)系上的兩個(gè)鄰近碳原子(在各碳上一個(gè)H)上的兩個(gè)有效氫。這部分的實(shí)例是亞甲基二氧基、乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成部分如，例如 和 “雜環(huán)基”表示非芳香飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約3-約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約4-約7個(gè)環(huán)原子，其中環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)原子是除碳外的元素，例如氮、氧或硫，單獨(dú)或聯(lián)用。有非鄰近氧和/或硫原子存在于環(huán)系中。優(yōu)選的雜環(huán)含有約5-約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)詞根名稱(chēng)之前的詞首氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少一個(gè)氮、氧或硫原子以環(huán)原子存在。在雜環(huán)基環(huán)中的任意-NH可以被保護(hù)的如，例如，-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團(tuán)等存在；這類(lèi)保護(hù)作用也被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)系取代基”取代，取代基可以相同或不同，且如在此處所定義的。雜環(huán)基的氮或硫原子任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等。
應(yīng)該指出在本發(fā)明的含有環(huán)系的雜原子中，在與N、O或S相鄰的碳原子上不存在羥基，以及在與另一個(gè)雜原子相鄰的碳上不存在N或S基團(tuán)。因此，例如，在環(huán)中 沒(méi)有與標(biāo)記為2和5的碳直接連接的-OH。
還應(yīng)該指出，互變異構(gòu)形式如，例如，這些部分 和 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中被認(rèn)為是相當(dāng)?shù)摹?br> “炔基烷基”表示炔基-烷基-基團(tuán)，其中炔基和烷基如前所述。優(yōu)選的炔基烷基包含低級(jí)炔基和低級(jí)烷基基團(tuán)。母體部分的鍵通過(guò)烷基。適宜的炔基烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括炔丙基甲基。
“雜芳烷基”表示雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級(jí)烷基基團(tuán)。適宜的芳烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。母體部分的鍵通過(guò)烷基。
“雜芳烷基硫代”表示雜芳烷基-S-基團(tuán)，其中雜芳烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳烷基硫代包含低級(jí)烷基基團(tuán)。母體部分的鍵通過(guò)硫。
“雜芳基烯基”表示雜芳基-烯基基團(tuán)，其中雜芳基和烯基如前所述。優(yōu)選的雜芳基烯基包含低級(jí)烯基基團(tuán)。母體部分的鍵通過(guò)烴基。
“雜芳基炔基”表示雜芳基-炔基基團(tuán)，其中雜芳基和炔基如前所述。優(yōu)選的雜芳基炔基包含低級(jí)炔基基團(tuán)。母體部分的鍵通過(guò)炔基。
“羥基烷基”表示HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如前所確定的。優(yōu)選的羥基烷基包含低級(jí)烷基。適宜的羥基烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括羥甲基和2-羥基乙基。
“?；北硎綡-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中各種基團(tuán)如前所述。母體部分的鍵通過(guò)羰基。適宜的?；鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲酰基、乙?；捅；?。
“芳酰基”表示芳基-C(O)-基團(tuán)，其中芳基基團(tuán)如前所述。母體部分的鍵通過(guò)羰基。適宜基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯甲?；?-萘甲酰基。
“烷氧基”表示烷基-O-基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)如前所述。適宜的烷氧基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。母體部分的鍵通過(guò)醚氧。
“烷氧基烷基”表示烷氧基-烷基基團(tuán)，其中烷氧基和烷基基團(tuán)如前所述。適宜的烷氧基烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲氧基甲基和乙氧基甲基。母體部分的鍵通過(guò)烷基基團(tuán)。
“芳氧基”表示芳基-O-基團(tuán)，其中芳基基團(tuán)如前所述。適宜的芳氧基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。母體部分的鍵通過(guò)醚氧。
“芳烷基氧基”表示芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基基團(tuán)如前所述。適宜的芳烷基氧基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯甲氧基和1-或2-萘甲氧基。母體部分的鍵通過(guò)醚氧。
“烷基雜芳基”表示烷基-雜芳基基團(tuán)，其中烷基和雜芳基如前所述。母體部分的鍵通過(guò)雜芳基。
“烷硫基”表示烷基-S-基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)如前所述。適宜的烷硫基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。母體部分的鍵通過(guò)硫。
“芳硫基”表示芳基-S-基團(tuán)，其中芳基基團(tuán)如前所述。適宜的芳硫基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。母體部分的鍵通過(guò)硫。
“芳烷硫基”表示芳烷基-S-基團(tuán)，其中芳烷基如前所述。適宜的芳烷硫基基團(tuán)的非限制性實(shí)例是苯甲硫基。母體部分的鍵通過(guò)硫。
“烷氧基羰基”表示烷基-O-C(O)-基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)如前所述。適宜的烷氧基羰基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。母體部分的鍵通過(guò)羰基。
“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-基團(tuán)，其中芳基基團(tuán)如前所述。適宜的芳氧基羰基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。母體部分的鍵通過(guò)羰基。
“芳烷氧基”表示芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基基團(tuán)如前所述。適宜的芳烷氧基的非限制性實(shí)例是苯甲氧基。母體部分的鍵通過(guò)氧。
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)，其中芳烷基基團(tuán)如前所述。適宜的芳烷氧基羰基基團(tuán)的非限制性實(shí)例是苯甲氧基羰基。母體部分的鍵通過(guò)羰基。
“烷基磺?；北硎就榛?S(O2)-基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)如前所述。優(yōu)選的基團(tuán)是那些烷基基團(tuán)是低級(jí)烷基的基團(tuán)。母體部分的鍵通過(guò)磺?；?。
“芳基磺酰基”表示芳基-S(O2)-基團(tuán)，其中芳基基團(tuán)如前所述。母體部分的鍵通過(guò)磺?；?。
“雜芳基磺?；北硎倦s芳基-S(O2)-基團(tuán)，其中雜芳基如前所述。母體部分的鍵通過(guò)磺?；?br> “雜芳硫基”表示雜芳基-S-基團(tuán)，其中雜芳基基團(tuán)如前所述。母體部分的鍵通過(guò)硫。
術(shù)語(yǔ)“取代的”表示在指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自指定的基團(tuán)取代，條件是在現(xiàn)有條件下不超出指定原子的正常原子價(jià)，且條件是取代導(dǎo)致形成穩(wěn)定的化合物。只要取代和/或變量的聯(lián)用產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物就允許這種聯(lián)用。對(duì)于“穩(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”表示足夠結(jié)實(shí)以從反應(yīng)混合物中幸存分離為有用的純度和制成有效的治療劑的制劑。
術(shù)語(yǔ)“任選取代”表示被指定的基團(tuán)、原子團(tuán)或部分任選取代。
術(shù)語(yǔ)化合物的“分離”或“在分離體中”指的是被從合成方法或天然來(lái)源或其鏈聯(lián)合中分離以后，所說(shuō)化合物的物理狀態(tài)。術(shù)語(yǔ)化合物的“純化”或“在純化的形式中”指的是從純化方法或在此處所述的或技術(shù)人員眾所周知的方法中獲得以后，所述化合物的物理狀態(tài)，在足夠的純度中其特征為在此處所述的或技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)。
還應(yīng)該指出，在此處的正文、圖解、實(shí)施例和表格中，含未滿(mǎn)足的原子價(jià)的任意雜原子被假定為含有氫原子以滿(mǎn)足其原子價(jià)。
當(dāng)在化合物中的功能基團(tuán)被冠以“被保護(hù)”時(shí)，這表示該基團(tuán)以被修飾的形式以便當(dāng)化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)在被保護(hù)位點(diǎn)排除不希望有的副反應(yīng)。適宜的保護(hù)基團(tuán)將是由本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員公認(rèn)，以及參考標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)如，例如T.W.Greene et al，Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York。
當(dāng)在任意成分或式I中任意變數(shù)(例如，芳基、雜環(huán)、R2等)出現(xiàn)超過(guò)一次時(shí)，在各次出現(xiàn)中的定義獨(dú)立于在每一其它出現(xiàn)時(shí)的定義。
如在此處使用的，術(shù)語(yǔ)“組合物”意欲包括包含在特定量中的特定組分的產(chǎn)物，以及任意產(chǎn)物，其直接或間接地來(lái)源于指定量的指定組分的聯(lián)用。
本發(fā)明的前體藥物和溶劑化物也在此處考慮。如在此處使用的，術(shù)語(yǔ)“前體藥物”表示是藥物前身的化合物，其一旦給予受試者，就通過(guò)代謝或化學(xué)過(guò)程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生式I化合物或其鹽和/或溶劑化物。前體藥物的討論提供于T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Sytems(1987)14of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中，上述文獻(xiàn)均在此引入作為參考。
“溶劑化物”表示本發(fā)明的化合物與一個(gè)或多個(gè)溶媒分子的物理聯(lián)合。該物理聯(lián)合涉及不同程度的離子和共價(jià)鍵，包括氫鍵。在某些實(shí)例中，溶劑化物可以分離，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶媒分子摻入晶狀固體的晶體點(diǎn)陣時(shí)?！叭軇┗铩卑芤合嗪涂煞蛛x的溶劑化物。適宜的溶劑化物的非限制性實(shí)例包括乙醇鹽、甲醇鹽等?！八衔铩笔瞧渲腥苊椒肿邮荋2O的溶劑化物。
化合物式I可形成鹽，其也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。參考此處的化合物式I被理解為包括參考其鹽，除非另外指出。如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“鹽”表示與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸性鹽，以及與有機(jī)和/或無(wú)機(jī)堿形成的堿性鹽。另外，當(dāng)化合物式I含有堿性部分，如，不限于吡啶或咪唑，和酸性部分，如，不限于羧酸時(shí)，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，并且其包括在如此處使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”之內(nèi)。可藥用(即，非毒性的，生理學(xué)上可接受的)鹽是優(yōu)選的，盡管其它鹽也是有用的?；衔锸絀的鹽可被形成，例如，通過(guò)化合物式I與一定量的酸或堿，如相等的量，在介質(zhì)如鹽在其中沉淀的介質(zhì)中或在凍干后的水性介質(zhì)中反應(yīng)。
示范性的酸加成鹽包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘化物、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、tartarate、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱(chēng)為甲苯磺酸鹽)等。另外，討論了通常認(rèn)為適宜從堿性藥物化合物形成藥學(xué)上有用的鹽的酸，例如，見(jiàn)P.Stahl et al，Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York和The Orange Book(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.on their website)。這些公開(kāi)內(nèi)容在此引入作為參考。
示范性的堿性鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽、與有機(jī)堿(例如，有機(jī)胺)如二環(huán)己胺、叔丁基胺成的鹽，以及與氨基酸如精氨酸、賴(lài)氨酸等成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以與以下試劑成四價(jià)quarternize，如低級(jí)鹵烴(如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸鹽)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基和苯乙基溴化物)及其它。
所有這些酸性鹽和堿性鹽打算是在本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽，且所有酸性和堿性鹽被認(rèn)為是與相應(yīng)的本發(fā)明目的化合物的游離形式相當(dāng)?shù)摹?br> 化合物式I及其鹽、溶劑化物化和前體藥物可以存在于其互變異構(gòu)形式(例如，酰胺或亞氨酸酯)中。所有這些互變異構(gòu)形式在此被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物(包括所述化合物的鹽、溶劑化物和前體藥物以及前體藥物的鹽和溶劑化物)的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，如那些在各種取代基上由于不對(duì)稱(chēng)碳原子存在的異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體形式(其甚至可以在缺乏不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映體形式被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，位置異構(gòu)體(如，例如4-吡啶基和3-吡啶基)也是一樣的。例如，本發(fā)明的化合物的各個(gè)立體異構(gòu)體可以獨(dú)立于其它異構(gòu)體，或可以混合，例如，作為外消旋化合物或與所有其它的，或其它可選擇的立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物的手性中心可具有S或R構(gòu)型，如由IUPAC 1974 Recommendations所確定的。術(shù)語(yǔ)“鹽”、“溶劑化物”、“前體藥物”等的使用意欲同樣應(yīng)用于本發(fā)明化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、轉(zhuǎn)動(dòng)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋化合物或前體藥物。
化合物式I可對(duì)用于肥胖癥治療的黑色素聚集激素(MCH)受體拮抗劑有較高的選擇性、強(qiáng)的親和力。
本發(fā)明的一方面是通過(guò)給予所述的哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種化合物式I或所說(shuō)化合物的可藥用鹽或溶劑化物，治療患有由MCH介導(dǎo)的疾病或癥狀的哺乳動(dòng)物(例如，人類(lèi))的方法。
“有效量”或“治療有效量”表示描述有效治療患有MCH介導(dǎo)的疾病或癥狀的哺乳動(dòng)物(例如，人類(lèi))的本發(fā)明化合物的量，因此產(chǎn)生希望的治療效應(yīng)，例如體重減輕、糖尿病控制。
化合物式I或其可藥用鹽或溶劑化物的優(yōu)選劑量是約0.001-1000mg/kg體重/天?；衔锸絀或所說(shuō)化合物的可藥用鹽或溶劑化物的特別優(yōu)選的劑量是約0.01-30mg/kg體重/天。
本發(fā)明的再另一方面是治療肥胖癥的方法，包含給予需要此治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種化合物式I，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面是治療進(jìn)食障礙疾患和代謝性疾病如食欲過(guò)盛和食欲缺乏的方法，包含給予哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種化合物式I，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面是治療高脂血癥的方法，包含給予哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種化合物式I或所說(shuō)化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面是治療脂肪團(tuán)和脂肪蓄積的方法，包含給予哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種化合物式I，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療II型糖尿病的方法，包含給予哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種化合物式I或所說(shuō)化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
除本發(fā)明的化合物對(duì)MCH亞型的“直接”效應(yīng)外，有可受益于體重減輕的疾病和癥狀如，例如，胰島素耐受、葡萄糖耐量降低、II型糖尿病、高血壓、高脂血癥、心血管疾病、膽石、某些癌癥和睡眠性呼吸暫停。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，其包含至少一種式I化合物，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽或溶劑化物以及至少一種可藥用載體。
本發(fā)明也涉及用于治療肥胖癥的藥物組合物，其包含肥胖癥治療量的至少一種化合物式I，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽或溶劑化物以及至少一種可藥用載體。
本發(fā)明的再另一方面是化合物式I或所說(shuō)化合物的可藥用鹽或溶劑化物與其它如下所述的化合物聯(lián)用。
相應(yīng)地，本發(fā)明內(nèi)包括的是治療肥胖癥的方法，包含給予哺乳動(dòng)物(例如，女性或男性人類(lèi))a.一定量的第一種化合物，所說(shuō)的第一種化合物是式I化合物，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽或溶劑化物；和b.一定量的第二種化合物，所說(shuō)的第二種化合物是抗肥胖癥和/或厭食藥如β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺藥、厭食劑或NPY拮抗劑和/或任選可藥用載體、賦形劑或稀釋劑，其中第一和第二種化合物的量產(chǎn)生治療效應(yīng)(治療肥胖癥)。
本發(fā)明的另一方面是一種試劑盒，包含a.在第一個(gè)單位劑型中，一定量的化合物式I，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽或溶劑化物以及可藥用載體、賦形劑或稀釋劑；b.在第二個(gè)單位劑型中，一定量的抗肥胖癥和/或厭食藥如β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺藥、厭食劑或NPY拮抗劑和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑；以及c.含有所說(shuō)的第一個(gè)和第二個(gè)劑型的方法，其中第一個(gè)和第二個(gè)化合物的量導(dǎo)致產(chǎn)生治療效應(yīng)。
在上述聯(lián)用方法、聯(lián)用組合物和聯(lián)用試劑盒中，優(yōu)選的抗肥胖癥和/或厭食藥(單獨(dú)使用或其任意聯(lián)用)是苯并醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、芬特明、膽囊收縮素-A(在下文中指的是CCK-A)激動(dòng)劑、單胺重吸收抑制劑(如西布曲明)、擬交感神經(jīng)劑、5-羥色胺能劑(如右芬氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺受體激動(dòng)劑(如溴隱亭)、刺激黑色素細(xì)胞激素受體的激動(dòng)劑或擬態(tài)劑、刺激黑色素細(xì)胞激素的類(lèi)似物、大麻素受體拮抗劑、黑色素聚集激素拮抗劑、OB蛋白質(zhì)(在下文中指的是“來(lái)普汀”)、來(lái)普汀類(lèi)似物、來(lái)普汀受體激動(dòng)劑、甘丙肽拮抗劑或Gl脂酶抑制劑或減少劑(如奧利司他)。其它有用的厭食藥包括蛙皮素激動(dòng)劑、脫氫表雄甾酮或其類(lèi)似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑和拮抗劑、阿立新(orexin)受體拮抗劑、尿皮質(zhì)素(urocortin)結(jié)合蛋白拮抗劑、高血糖素樣肽1激動(dòng)劑如Exendin和纖毛神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如Axokine。
本發(fā)明的另一方面是治療糖尿病的方法，包含給予哺乳動(dòng)物(例如，女性或男性人類(lèi))a.一定量的第一種化合物，所說(shuō)的第一種化合物是化合物式I，或所說(shuō)的化合物的可藥用鹽或溶劑化物；以及b.一定量的第二種化合物，所說(shuō)的第二種化合物是醛糖還原酶抑制劑，正磷酸酯葡糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，山梨醇脫氫酶抑制劑，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服生物有效的胰島素制劑)，擬胰島素劑，二甲雙胍，阿卡波糖，PPAR-γ配基如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮或GW-1929，磺酰脲類(lèi)，格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲，其中第一種和第二種化合物的量產(chǎn)生治療效應(yīng)。
本發(fā)明也涉及藥物聯(lián)用組合物，包含治療有效量的組合物包含第一種化合物，所說(shuō)的第一種化合物是式I化合物，或所說(shuō)的化合物的可藥用鹽或溶劑化物；第二種化合物，所說(shuō)的第二種化合物是醛糖還原酶抑制劑，正磷酸酯葡糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，山梨醇脫氫酶抑制劑，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服生物有效的胰島素制劑)，擬胰島素劑，二甲雙胍，阿卡波糖，PPAR-γ配基如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮或GW-1929，磺酰脲類(lèi)，格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲；以及任選藥物用的載體、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面是一種試劑盒，包含a.在第一個(gè)單位劑型中，一定量的化合物式I，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽或溶劑化物以及可藥用載體、賦形劑或稀釋劑；b.在第二個(gè)單位劑型中，一定量的醛糖還原酶抑制劑，正磷酸酯葡糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，山梨醇脫氫酶抑制劑，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服生物有效的胰島素制劑)，擬胰島素劑，二甲雙胍，阿卡波糖，PPAR-γ配基如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮或GW-1929，磺酰脲類(lèi)，格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲以及可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑；以及
c.含有第一和第二種劑型的方法，其中第一種和第二種化合物的量產(chǎn)生治療效應(yīng)。
優(yōu)選地，藥物制劑是在一個(gè)單位劑型中。在這種形式中，制劑被細(xì)分為含有適量活性組分的適當(dāng)大小的單位劑量，例如，獲得期望目的的有效量。
在制劑的單位劑量中活性化合物的量可以變化或根據(jù)特別的應(yīng)用在約1mg-約1000mg內(nèi)調(diào)整，優(yōu)選約1mg-約50mg，更優(yōu)選約1mg-約25mg。
實(shí)際使用的劑量可以依賴(lài)于患者的需要和被治療的癥狀的嚴(yán)重程度變化。特殊情況下適宜劑量方案的確定在本領(lǐng)域的技能之內(nèi)。為了方便，總的日劑量按照要求在一天期間可以分成部分并給予。
本發(fā)明的化合物和/或其可藥用鹽給予的量和頻率將根據(jù)主治臨床醫(yī)生的判斷調(diào)整，考慮這些因素如患者的年齡、癥狀和大小(體表面積)以及被治療的癥狀的嚴(yán)重程度。通常推薦的口服給予的日劑量方案能是約1mg/天-約300mg/天，優(yōu)選1mg/天-50mg/天，分為2-4次劑量。
對(duì)于由本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物，惰性的可藥用載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉末、片劑、分散顆粒、膠囊、扁膠囊和栓劑。粉末和片劑可以包含約5-約70％活性組分。適宜的固體載體在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖。片劑、粉末、扁膠囊和膠囊可使用與適宜口服給予的固體劑型一樣的載體。
為制備栓劑，低熔點(diǎn)蜂蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先被熔化，并且活性成分通過(guò)攪拌均質(zhì)分散在其中。然后，將熔化的均質(zhì)混合物倒入方便大小的模子中，允許冷卻，從而凝固。
液體形式制劑包括溶液、混懸液和乳狀液。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，提及了用于注射劑的水或水-丙烯乙二醇溶液。
液體形式制劑也包括鼻內(nèi)給予的液體。
適于吸入的氣霧劑可以包括溶液和粉末狀固體，其可與可藥用載體，如惰性壓縮氣體聯(lián)用。
固體形式制劑也包括那些在使用前不久即準(zhǔn)備轉(zhuǎn)化為液體形式制劑，用于口服或胃腸外給予的制劑。這些液體形式包括溶液、混懸液和乳狀液。
本發(fā)明的化合物也可以經(jīng)皮釋放。經(jīng)皮的組合物可采取乳膏、洗劑、噴霧劑和/或乳劑形式，且可包括在基質(zhì)型或貯庫(kù)型的透皮貼劑中，這在本領(lǐng)域內(nèi)用于該目的是常規(guī)的。
優(yōu)選地，化合物是口服給予。
優(yōu)選地，藥物制劑在單位劑型中。在這種形式中，制劑被細(xì)分為含有適量活性組分的單位劑量，例如，達(dá)到預(yù)期目的的有效量。
使用下列反應(yīng)圖解、以下制備和實(shí)施例中所示的液相或固相合成，化合物式I可通過(guò)本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員已知的方法生產(chǎn)。
合成在此公開(kāi)的本發(fā)明通過(guò)以下制備和實(shí)施例進(jìn)行了例證，其不應(yīng)被逐字翻譯以限制了在所附的權(quán)利要求中確定的本發(fā)明的范圍?？蛇x擇的機(jī)械途徑和類(lèi)似結(jié)構(gòu)對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)的那些技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。
列出了NMR數(shù)據(jù)，1H光譜在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上獲得，并且以括號(hào)內(nèi)表示的質(zhì)子數(shù)、多重峰和用Hertz表示的偶合常數(shù)，從Me4Si的低場(chǎng)以ppm報(bào)告。列出了LC/MS數(shù)據(jù)，使用Applied BiosystemsAPI-100質(zhì)譜儀和Shimadzu SCL-10A LC柱Altech鉑C18，3微米，33mm×7mm ID，梯度流速0min-10％CH3CN，5min-95％CH3CN，7min-95％CH3CN，7.5min-10％CH3CN，9min-停止進(jìn)行分析。給出了使用電子噴射離子化觀察到的母離子。
在整篇試驗(yàn)操作中，使用如下所述的下列縮寫(xiě)OTf表示三氟甲烷磺酸酯；TBDPSCl表示叔丁基聯(lián)苯甲硅烷基氯化物；TBAF表示氟化四丁基銨；Ti(OiPr)4表示異丙氧化鈦；DPPA表示二苯基磷?；B氮化物；DBU表示1，8二疊氮基二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；Ph3P表示三苯基磷化氫；Bn表示苯甲基；Me表示甲基；
THF表示四氫呋喃；DCM表示二氯甲烷；Boc表示丁氧羰基；NMR表示核磁共振分光檢定法；MS表示質(zhì)譜測(cè)定法；室溫或rt(周?chē)?表示約25℃。
本發(fā)明范圍內(nèi)的可選擇的機(jī)械途徑和類(lèi)似結(jié)構(gòu)對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。
試驗(yàn)實(shí)施例以下實(shí)施例舉例說(shuō)明了一些本發(fā)明化合物的制備，且不能逐字翻譯以限制在此公開(kāi)的本發(fā)明的范圍。
乙醛3(5.8g，51.3mmol，1eq)/10mL甲醇用NaBH4(2.1g，1.1eq)于0℃處理3h。除去溶劑并加入EtOAc以提取?？焖偕V法(2∶1己烷∶EtOAc)提供了3.4g希望得到的產(chǎn)物(產(chǎn)率58％)。
1H NMR(CDCl3δ)4.90(s，2H)7.27(m，1H)7.70(m，1H)該物質(zhì)(3.4g，29.6mmol，1eq)用TBDPSCl(8.94g，1.1eq)、咪唑(4.0g，2eq)在20mL DCM中處理?；旌衔飻嚢?4h。除去溶劑后，用EtOAc提取并用Na2CO3干燥有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑后得10.5g定量的希望得到的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3δ)1.1(s，9H)4.90(s，2H)7.30-7.40(m，7H)7.60-7.70(m，5H)將噻唑(9.6g，27.1mmol，1eq)于-78℃在氮?dú)庀氯苡?00mL無(wú)水THF中，并用18.6mL nBuLi(1.6 M在己烷中，1.1eq)處理。5min后，將30mL三甲基氯化錫(1 M在THF中，1.1eq)加入其中。40min后，用鹽水溶液將反應(yīng)猝滅。除去THF，用5％EtOAc在己烷中的溶液提取并且快速色譜法(95∶5己烷∶EtOAc)提供了11.5g混合物(起始原料產(chǎn)物4＝1∶5，產(chǎn)率73％)。
1H NMR(CDCl3δ)1.00(s，9H)1.1(s，9H)4.96(s，2H)7.30-7.40(m，6H)7.60-7.70(m，5H)對(duì)于[3，1，0]二環(huán)己烷類(lèi)似物的合成(方法1) 化合物4(10.53g，16.9mmol，1.2eq)與3-溴-2-環(huán)戊烯-1-醇5(2.3g，1eq)、tetrakis(三苯膦)鈀(1.63g，0.1eq)、LiCl(1.8g，3eq)、Na2CO3(4.5g，3eq)在100mL THF中于70℃在氮?dú)庀禄旌线^(guò)夜。除去溶劑后，用EtOAc提取，快速色譜法(3∶1～2∶1己烷∶EtOAc)提供了3.8g希望得到的產(chǎn)物(產(chǎn)率62％)。
1H NMR(CDCl3δ)1.10(s，9H)1.80-1.95(m，2H)2.40(m，1H)2.60(m，1H)2.80(m，1H)4.86(s，2H)4.90(m，1H)6.00(s，1H)7.30-7.40(m，6H)7.44(s，1H)7.60(d，4H，J＝6.1Hz)HRMS的(MH+)C25H30NO2SSi計(jì)算值436.1722；實(shí)測(cè)值436.1767。
對(duì)于環(huán)丙烷化反應(yīng)，0.52g釤(Aldrich，3.44mmol，5eq)在真空下灼燒，并用氬氣冷卻。然后，其用4mL無(wú)水THF處理并在氬氣下冷卻至-50℃。加入0.28mL二碘甲烷(5eq)并將混合物加熱至-25℃，此時(shí)顏色變?yōu)槟G色。將在3mL THF中的烯烴(0.3g，1eq)轉(zhuǎn)移至上述綠色溶液中且反應(yīng)用TLC跟蹤。1小時(shí)后(溫度為5℃)，TLC顯示烯烴消失且反應(yīng)用飽和的Na2CO3猝滅。用EtOAc提取三次。快速色譜法(2∶1己烷∶EtOAc)提供了0.16g希望得到的產(chǎn)物(產(chǎn)率52％)1H NMR(CDCl3δ主要異構(gòu)體)0.80(m，1H)1.00(m，1H)1.10(s，9H)1.30(m，1H)1.60(br s，1H)1.80(m，1H)2.05-2.18(m，2H)2.40(m，1H)4.66(br s，1H)4.82(s，2H)7.30-7.40(m，7H)7.60(d，4H，J＝6.5Hz)乙醇(1.14g，2.54mmol，1eq)用Dess-Martin試劑(1.18g，1.1eq)在15 mL DCM中處理過(guò)夜。除去溶劑并用1∶1 EtOAc和己烷提取，然后用飽和Na2CO3洗?？焖偕V法(2∶1己烷∶EtOAc)提供了1.08g希望得到的產(chǎn)物6(產(chǎn)率95％)。
1H NMR(CDCl3δ)1.05(s，9H)1.20(m，1H)1.66(m，1H)2.10(m，1H)2.20(m，2H)2.30-2.50(m，2H)4.85(s，2H)7.30-7.40(m，7H)7.60(d，4H，J＝6.5Hz)HRMS的(MH+)C26H29NO2SSi計(jì)算值447.1767；實(shí)測(cè)值447.1763。
分子篩3(3.8g)在真空下灼燒。冷卻后，將酮6(0.47g，1.06mmol，1eq)與N-(2-氨乙基)吡咯烷(0.14g，1.1eq)混合并攪拌過(guò)夜?；旌衔镉?.071g NaBH4和5mL甲醇處理。30min后，將混合物過(guò)濾，且快速色譜法(8∶1∶92 MeOH∶NH3∶DCM)提供了0.57g希望得到的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3δ)0.90(m，1H)1.05(s，9H)1.15(m，1H)1.60-1.90(m，4H)2.00-2.15(m，5H)2.70(m，2H)2.90(m，2H)3.02(m，1H)3.10-3.25(m，3H)3.58(m，1H)4.80(s，2H)7.34-7.40(m，7H)7.60(d，4H，J＝6.3Hz)
13C NMR(CDCl3δ)14.7 19.7 23.9 26.3 27.2 28.7 32.3 32.5 47.6 54.656.5 60.2 64.5 128.3 130.4 133.1 135.9 137.9 144.8 170.1HRMS的(MH+)C32H44N3OSSi計(jì)算值546.2774；實(shí)測(cè)值546.2778。
胺中間體用0.24g 4-氟-3-三氟甲苯基異氰酸鹽(1.2eq)在8mLDCM中處理。2h后，加入0.2g結(jié)合了三羥甲基氨基甲烷的樹(shù)脂，且1h后，通過(guò)西萊特(celite)過(guò)濾得到0.64g希望得到的產(chǎn)物7。
MS的(MH+)C40H46F4N4O2SSi751。
上述尿素、化合物7(0.64g)用1.2mL TBAF(1M在THF中)在10mL DCM中處理3h。除去溶劑后，快速色譜法(5∶1∶95MeOH∶NH3∶DCM)提供了0.33g希望得到的醇(在三步中的產(chǎn)率66％)。
1H NMR(CDCl3δ)1.00(m，1H)1.20(m，2H)1.56(m，1H)1.80-2.10(m，8H)2.60-2.90(m，6H)3.20-3.50(m，2H)4.78(s，2H)5.00(m，1H)7.00(m，1H)7.30(s，1H)7.34-7.40(m，1H)7.58(m，1H)11.2(s，1H，N-H)13C NMR(CDCl3δ)15.9 23.7 24.2 30.2 31.4 42.8 53.9 55.1 59.7 62.3117.4 117.6 124.4 137.7 138.2 144.6 154.6 155.4 158.1 170.0HRMS的(MH+)C24H29F4N4O2S計(jì)算值513.1947；實(shí)測(cè)值513.1954。
上述產(chǎn)物用DBU(0.13g，1.3eq)、DPPA(0.71g，4eq)在6mL THF中于70℃處理2h。除去溶劑后，用EtOAc提取并用飽和的NaHCO3洗，快速色譜法(5∶1∶95 MeOH∶NH3∶DCM)提供了0.29g希望得到的疊氮化合物(產(chǎn)率84％)。
1H NMR(CDCl3δ)1.01(m，1H)1.20(m，2H)1.60(m，1H)1.80-2.10(m，8H)2.60-2.70(m，6H)2.82(m，1H)3.30-3.50(m，2H)4.50(s，2H)5.01(m，1H)7.00(m，1H)7.40(m，2 H)7.58(m，1H)11.1(s，1H，N-H)13C NMR(CDCl3δ)16.0 23.5 23.7 30.4 31.5 42.9 51.9 53.9 55.0 55.259.8 117.3 117.4 120.2 124.3 130.2 137.8 139.0 146.0 158.1 162.4 177.0HRMS的(MH+)C24H27F4N7OS計(jì)算值538.2012；實(shí)測(cè)值538.2019。
將上述疊氮化合物(96mg，0.18mmol，1eq)溶于3mL乙醚中并加入0.2mL LiAlH4(1M在THF中，1.2eq)且加熱至38℃，并在此溫度下加熱2h。除去溶劑后，用EtOAc提取并用飽和NaHCO3洗，制備型TLC(5∶1∶95 MeOH∶NH3∶DCM)提供了30mg希望得到的終產(chǎn)物1。
1H NMR(CDCl3δ)1.00(m，1H)1.20(m，2H)1.50-1.75(m，5H)1.80-1.95(m，4H)2.08(m，2H)2.60-2.80(m，4H)2.90(m，1H)3.20-3.50(m，2H)4.00(s，2H)5.00(m，1H)7.00(m，1H)7.30(s，1H)7.38(m，1H)7.58(m，1H)11.2(s，1H，N-H)13C NMR(CDCl3δ)15.8 23.6 23.8 24.2 30.1 31.5 42.8 44.8 55.2 59.762.3 117.4 117.6 122.2 124.1 124.3 137.0 138.4 148.2 154.6 157.8 172.0HRMS的(MH+)C24H30F4N5O2S計(jì)算值512.2107；實(shí)測(cè)值512.2111.
對(duì)于交叉-共軛化合物的合成 二環(huán)己基類(lèi)似物的合成(交叉共軛，方法1)環(huán)丙烷化反應(yīng)將氯碘代甲烷于0℃逐滴加入二乙基鋅(1M在己烷中，1mL，5.5eq.)在二氯乙烷(10mL)中的溶液中。溶液于該溫度下攪拌10分鐘。將烯烴化合物(0.1g，0.181mmol)在二氯乙烷(5mL)中的溶液于0℃逐滴加入并攪拌3小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)加入NH4Cl溶液猝滅并用乙酸乙酯提取。在真空中除去溶劑，并使用在己烷中的5％乙酸乙酯通過(guò)制備型TLC將產(chǎn)物分離，以得到0.055g(54％)環(huán)丙烷化的化合物，油狀物。
1H NMR(CDCl3δ)0.072(s，6H)，0.909(s，9H)，1.0-1.06(m，3H)，1.61-2.18(m，4H)，4.35(m，1H)，4.92(s，2H)，7.34(s，1H)，7.40(m，5H)，7.71(m，5H)。
MS的(MH+)C32H46NO2SSi2+計(jì)算值564.28；實(shí)測(cè)值564.17
化合物14的數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3d)1.01(s，1H)，1.24(m，2H)，1.50(s，1H)，1.65-1.75(m，3H)，1.94(m，2H)，1.97-2.27(m，3H)，2.41-2.66(m，3H)，3.11-3.44(m，9H)，4.23(m，1H)，4.85(s，1H)，7.24(m，2H)，7.65(m，1H)，7.77(m，1H)，8.50(br s，1H)。
MS的(MH+)C25H32F4N5O2S+計(jì)算值542.22；實(shí)測(cè)值542.30.
對(duì)于環(huán)己烯基類(lèi)似物的合成(方法2)
酮8(9.9g，63.5mmol，1eq)/200mL DCM/N-(2-氨乙基)吡咯烷(8.7g，1.2eq)/Ti(OiPr)4(21.6g，1.2eq)于室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物冷卻至0℃，然后加入NaBH4(3.4g，1.4eq)。再次攪拌過(guò)夜后，加入5mLMeOH。2h后，加入飽和Na2CO3，然后用EtOAc提取?？焖偕V法(10∶1∶90 MeOH∶NH3∶DCM)提供了9.8g希望得到的產(chǎn)物(產(chǎn)率60％)。
1H NMR(CDCl3δ)1.30-1.40(m，2H)1.41-1.55(m，2H)1.65(br s，6H)1.80(m，2H)2.40(m，5H)2.52(t，3H，J＝7.1Hz)2.62(t，3H，J＝7.1Hz)3.80(s，4H)MSC14H27N2O2255(MH)+該物質(zhì)(3.1g，12.2mmol，1eq)用Boc2O(3.2g，1.2eq)、NaHCO3(2g，1.5eq)在40mL THF和40mL水中處理?；旌衔锛訜嶂?5℃，并于該溫度下加熱48h。冷卻后，用EtOAc提取并用Na2CO3干燥有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑得無(wú)色漿液(4.4g)。該漿液用CeCl3·7H2O(9g，2eq)、NaI(0.54g，0.3eq)在80mL CH3CN中于80℃在氮?dú)庀绿幚?h。加入另4.5g CeCl3·7H2O(1eq)、NaI(0.54g，0.3eq)和60mL CH3CN并將該混合物加熱16h。冷卻至室溫后，用EtOAc提取，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑得到淡黃色漿液9和9′(總計(jì)3.1g，9∶9′＝1.4∶1)。
上述物質(zhì)(3.1g，10mmol)溶于1∶1甲苯/THF 50mL中，冷卻至-78℃，然后加入5.36g(Tf)2NPh(15mmol，1.5eq)并緩慢加入KHMDS溶液30mL(0.5N在甲苯中，1.5eq)。攪拌4小時(shí)后，將40mL水加入反應(yīng)混合物中。此反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫，然后用EtOAc提取。快速色譜法(3∶1∶100 MeOH∶NH3∶DCM)得到第一部分，無(wú)色漿液10(1.5g)1H NMR(CDCl3δ)1.38(s，9H)1.69(m，4 H)1.80(m，1H)1.88(m，1H)2.20(m，1H)2.26-2.30(m，2H)2.47(m，7H)3.13(br s，2H)4.03(br s，1H)5.62(m，1H)色譜法也得到了第二部分，無(wú)色漿液10′(1.1g)1H NMR(CDCl3δ)1.53(m，1H)1.67(m，4H)1.89-1.92(m，3H)2.31(m，2H)2.42(m，5H)2.52(t，2H，J＝6Hz)2.67(m，3H)5.59(m，1H) 上述物質(zhì)10′(1g，2.9mmoi，1eq)/15mL DCM/4-氟-3-氯苯基異氰酸鹽(0.6g，3.5mmol，1.2eq)在N2下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入飽和NaCl溶液，然后用EtOAc提取?？焖偕V法(40∶100 EtOAc/己烷)得到11，白色固體(1.48g，產(chǎn)率96％)。
1H NMR(CDCl3δ)1.86(m，6H)2.19(m，1H)2.32-2.36(m，2H)2.56(m，1H)2.67-2.72(m，6 H)3.23(m，2H)4.36(m，1H)5.69(m，1H)6.96(t，1H，J＝8.8Hz)7.08(m，1H)7.40(m，2H)11.07(m，1H)
根據(jù)如上所述的方法1完成5到12的轉(zhuǎn)化，然后到2。
化合物21H NMR(CDCl3δ)1.60-1.95(m，9H)2.19(m，1H)2.32(m，1H)2.58(m，2H)2.60-2.80(m，6H)3.20(br s，2H)4.06(br s，1H)4.40(m，1H)5.90(br s，1H)6.96(t，1H，J＝8.8Hz)7.08(m，1H)7.40(m，2H)11.00(br s，1H)LC/MSt＝4.19min。MSC23H30ClFN5OS479(MH)+。
進(jìn)一步地，通過(guò)修改上述方案和試驗(yàn)實(shí)施例，可制備以下化合物。

Herg-Rb兩相位屏Herg-Rb數(shù)據(jù)(μg/mL)(％)通過(guò)以下兩相位屏測(cè)定。第一相位是細(xì)胞處理相，其中細(xì)胞用銣裝載，加入藥物并用KCl-去極化激發(fā)溢出。第二相位是在細(xì)胞處理相結(jié)束時(shí)收集的細(xì)胞上清夜中測(cè)定銣含量。對(duì)于這些研究，使用在穩(wěn)定方法中表達(dá)hERG的CHO細(xì)胞。研究前一天將細(xì)胞鍍于96-孔板中。培養(yǎng)過(guò)夜后，除去正常組織培養(yǎng)基，在含5mM氯化銣替代氯化鉀的HEPES-緩沖生理鹽水溶液中用銣裝載細(xì)胞3小時(shí)。在銣裝載的后30分鐘期間，用檢品以1.5μg/mL和5μg/mL預(yù)平衡細(xì)胞。然后，用含5mM KCl的不含銣的HEPES緩沖生理鹽水溶液洗細(xì)胞，以除去所有細(xì)胞外的銣。細(xì)胞處理相的終步驟是在含50mMKCl的HEPES緩沖生理鹽水中將細(xì)胞去極化。這就開(kāi)放了hERG通路并允許銣溢出。5分鐘后收集上清夜，并使用火焰原子吸收光譜議用自動(dòng)機(jī)械從96-孔板取樣(ICR-8000，Aurora Biomed Inc.，Vancouver，British Columbia)。如果通路被阻斷則銣的溢出量將減少。根據(jù)未加化合物的孔和通過(guò)眾所周知的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)(10μM多菲萊德)存在hERG通路完全阻滯的孔之間的差異計(jì)算藥物效應(yīng)。
MCH受體結(jié)合測(cè)定來(lái)自表達(dá)MCH受體的CHO細(xì)胞的膜通過(guò)用5mM HEPES于4C溶解15min的細(xì)胞制備。將細(xì)胞溶胞產(chǎn)物離心(12.5000xg，15min)并將片狀沉淀物再混懸于5mM HEPES中。對(duì)于各96-孔板(Microlite，Dynex Technologies)，于4C用10mg麥胚凝集素SPA小球(Amersham)在10ml體積的結(jié)合緩沖液(25mM HEPES，10mM MGCl2，10mMNaCl，5mM MnCl2，0.1％BSA)中將1mg細(xì)胞膜孵育5min。將膜/小珠混合物離心(1500xg，3.5min)，抽吸上清夜，并將片狀沉淀物重新混懸于10ml結(jié)合緩沖液中。然后重新離心、抽吸和再混懸。然后將膜/小珠混合物(100μl)加入含50μl 500pM[125I]-MCH(NEN)和50ml適宜濃度化合物(4X希望得到的終濃度)的96-孔板中。通過(guò)再結(jié)合反應(yīng)中包括1μM MCH測(cè)定非特異性結(jié)合。結(jié)合反應(yīng)于室溫下孵育2h。然后，再TOPCOUNT微量培養(yǎng)板閃爍計(jì)數(shù)器(Packard)中分析板。使用GraphPad Prism分析數(shù)據(jù)并確定Ki值。
Ki值超過(guò)100nM的化合物在下表中指定為C類(lèi)化合物。
Ki值為30-100nM的化合物在下表中指定為B類(lèi)化合物。
Ki值低于30nM的化合物在下表中指定為A類(lèi)化合物。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，實(shí)施例1中，觀察到Ki值為8nM。
盡管本發(fā)明已經(jīng)敘述了與以上闡述的特異性實(shí)施方案的聯(lián)合，但是其許多變更、修改和其它變化對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯然的。所有這些變更、修改和變化都打算落在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種化合物，由結(jié)構(gòu)式I表示 或其可藥用鹽，其中 表示(a)單鍵(b)雙鍵，或(c)環(huán)烷基環(huán)，其陰影線(xiàn)是-(CR14R15)s-，其s是1、2、3或4；m是0、1或2；n是0或1，而n和m的和為1-3；p是0、1、2、3或4；X選自 R2是 其中r是0、1、2或3；R3是-(CR5R6)1-3-NR7R8，或R3是 ，其中t是1、2、3、4或5；R4是氫或烷基；R5和R6可能相同或不同，各自是氫或烷基；R7是氫、烷基、?；⑼檠趸驶?、芳基磺酰基或烷基磺?；?；R8是氫、烷基、?；?、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、烷氧基羰基、芳基磺?；蛲榛酋；换蛘逺7和R8，與其連接的氮一起結(jié)合形成雜環(huán)，其中所說(shuō)的雜環(huán)可任選被1或2個(gè)環(huán)系取代基取代，各環(huán)系取代基獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；Ⅺu代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳氧基硫代、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可能是相同的或不同的，且獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基；R9是氫或烷基；R10是1-3部分，各R10獨(dú)立地選自氫、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基烷基、烷基和鹵代，條件是當(dāng)R10與鄰近N的碳相連時(shí)，其不是鹵代；R11是氫、烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、?；⑼檠趸驶?、-C(O)NR7R8、-烷基C(O)NR7R8、芳基磺酰基、烷基磺?；?烷基C(O)2R4；R12是1-4部分，各R12獨(dú)立地選自氫、烷基、烷氧基烷基或羥基烷基；Ar是(R13)u-取代的芳基或(R13)u-取代的雜芳基，其中u是1-3的數(shù)字；且各R13獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵代、烷基、烷氧基、-OCF3、-CF3、-SO2-烷基、-NO2、-SCF3和-CN，或者在芳基或雜芳基環(huán)的鄰近的碳上的兩個(gè)R13部分可能連接以形成 R14是氫、烷基、-CH2OH、鹵代、-CN、-OH、烷氧基或-NR7R8；并且R15是氫、烷基、-CH2OH、鹵代、-CN、-OH、烷氧基或-NR7R8。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中 表示(a)雙鍵或(b)
3.權(quán)利要求1的化合物，其中m是0或1，n是0或1，及p是2或3。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X選自
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是 或
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是-CH2-NR7R8，其R7和R8可任選結(jié)合并與其連接的氮形成雜環(huán)，所說(shuō)的雜環(huán)可任選被羥基取代。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R7是氫或烷基以及R8是氫或烷基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R10是1或2部分，且各R10獨(dú)立地選自氫、羥基和烷氧基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R10是1部分且R10獨(dú)立地選自氫和羥基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R11是氫或羥基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R12是1或2部分，各R12部分獨(dú)立地選自氫、烷基、羥基烷基和烷氧基烷基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是(R13)2-取代的芳基、(R13)2-取代的雜芳基，其中各R13獨(dú)立地選自鹵代和-CF3。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R14是氫或烷基以及R15是氫或烷基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中其中 表示(a)雙鍵或(b)-C(R14R15)-；m是1或2；n是0或1；p是2或3；X選自 R1是 R2是 其r是0、1、2或3；R3是-C(R5R6)-NR7R8，或者R7和R8可任選結(jié)合并與其連接的氮形成雜環(huán)，其中所說(shuō)的雜環(huán)能任選被羥基取代；R7是氫或烷基；R8是氫或烷基；R10是1或2部分，且各R10獨(dú)立地選自氫、羥基和烷氧基；R11是氫或烷基；R12選自氫、烷基、羥基烷基和烷氧基烷基；Ar是(R13)2-取代的芳基、(R13)2-取代的雜芳基，其中各R13獨(dú)立地選自鹵代和-CF3；R14是氫或烷基；并且R15是氫或烷基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中 表示(a)雙鍵或(b)-C(R14R15)-；m是1；n是0；p是2或3；X選自 R1是 R2是 R3是-C(R5R6)-NR7R8，或者R7和R8可任選結(jié)合并與其連接的氮形成雜環(huán)，其中所說(shuō)的雜環(huán)能任選被羥基取代；R5和R6可相同或不同，各自是氫或烷基；R7是氫或烷基；R8是氫或烷基；R10羥基；R11是氫或烷基；R12是1-4部分，各R12獨(dú)立地選自氫和烷基；Ar是(R13)u-取代的苯基，其中u是2；且各R13獨(dú)立地選自氫、鹵代、-OCF3、-CF3和-CN；R14是氫或烷基；并且R15是氫或烷基。
17.化合物式I選自 或其可藥用鹽。
18.化合物式I選自 或其可藥用鹽。
19.一種治療代謝性疾病、進(jìn)食障礙疾患或糖尿病的方法，包含給予需要此治療的患者治療有效量的至少一個(gè)權(quán)利要求1的化合物。
20.一種治療代謝性疾病、進(jìn)食障礙疾患或糖尿病的方法，包含給予需要此治療的患者治療有效量的至少一個(gè)權(quán)利要求17的化合物。
21.一種治療代謝性疾病、進(jìn)食障礙疾患或糖尿病的方法，包含給予需要此治療的患者治療有效量的至少一個(gè)權(quán)利要求18的化合物。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所說(shuō)的進(jìn)食障礙疾患是飲食過(guò)量。
23.權(quán)利要求19的方法，其中所說(shuō)的代謝性疾病是肥胖癥。
24.權(quán)利要求20的方法，其中所說(shuō)的進(jìn)食障礙疾患是飲食過(guò)量。
25.權(quán)利要求20的方法，其中所說(shuō)的代謝性疾病是肥胖癥。
26.權(quán)利要求21的方法，其中所說(shuō)的進(jìn)食障礙疾患是飲食過(guò)量。
27.權(quán)利要求21的方法，其中所說(shuō)的代謝性疾病是肥胖癥。
28.一種治療與肥胖癥相關(guān)的疾病的方法，包含給予需要此治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一個(gè)權(quán)利要求1的化合物或所說(shuō)化合物的可藥用鹽。
29.一種治療與肥胖癥相關(guān)的疾病的方法，包含給予需要此治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一個(gè)權(quán)利要求17的化合物或所說(shuō)化合物的可藥用鹽。
30.一種治療與肥胖癥相關(guān)的疾病的方法，包含給予需要此治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一個(gè)權(quán)利要求18的化合物或所說(shuō)化合物的可藥用鹽。
31.權(quán)利要求28的方法，其中所說(shuō)的與肥胖癥相關(guān)的疾病是至少一種下列疾病II型糖尿病、胰島素耐受、高脂血癥或高血壓。
32.權(quán)利要求29的方法，其中所說(shuō)的與肥胖癥相關(guān)的疾病是至少一種下列疾病II型糖尿病、胰島素耐受、高脂血癥或高血壓。
33.權(quán)利要求30的方法，其中所說(shuō)的與肥胖癥相關(guān)的疾病是至少一種下列疾病II型糖尿病、胰島素耐受、高脂血癥或高血壓。
34.一種治療進(jìn)食障礙疾患的方法，其包含給予需要此治療的哺乳動(dòng)物一定量的第一種化合物，所說(shuō)的第一種化合物是權(quán)利要求1的化合物，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽；以及第二種化合物，所說(shuō)的第二種化合物是抗肥胖癥和/或厭食藥，其選自β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺藥、厭食劑或NPY拮抗劑；其中第一種和第二種化合物的量產(chǎn)生治療效應(yīng)。
35.一種治療進(jìn)食障礙疾患的方法，其包含給予需要此治療的哺乳動(dòng)物一定量的第一種化合物，所說(shuō)的第一種化合物是權(quán)利要求17的化合物，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽；以及第二種化合物，所說(shuō)的第二種化合物是抗肥胖癥和/或厭食藥，其選自β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺藥、厭食劑或NPY拮抗劑；其中第一種和第二種化合物的量產(chǎn)生治療效應(yīng)。
36.一種治療進(jìn)食障礙疾患的方法，其包含給予需要此治療的哺乳動(dòng)物一定量的第一種化合物，所說(shuō)的第一種化合物是權(quán)利要求18的化合物，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽；以及第二種化合物，所說(shuō)的第二種化合物是抗肥胖癥和/或厭食藥，其選自β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺藥、厭食劑或NPY拮抗劑；其中第一種和第二種化合物的量產(chǎn)生治療效應(yīng)。
37.一種藥物組合物，其包含治療有效量的第一種化合物，所說(shuō)的第一種化合物是權(quán)利要求1的化合物，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽；第二種化合物，所說(shuō)的第二種化合物是抗肥胖癥和/或厭食藥，其選自β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺藥、厭食劑或NPY拮抗劑；以及一種可藥用載體。
38.一種藥物組合物，其包含治療有效量的第一種化合物，所說(shuō)的第一種化合物是權(quán)利要求17的化合物，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽；第二種化合物，所說(shuō)的第二種化合物是抗肥胖癥和/或厭食藥，其選自β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺藥、厭食劑或NPY拮抗劑；以及一種可藥用載體。
39.一種藥物組合物，其包含治療有效量的第一種化合物，所說(shuō)的第一種化合物是權(quán)利要求18的化合物，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽；第二種化合物，所說(shuō)的第二種化合物是抗肥胖癥和/或厭食藥，其選自β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺藥、厭食劑或NPY拮抗劑；以及一種可藥用載體。
40.一種藥物組合物，其包含治療有效量的第一種化合物，所說(shuō)的第一種化合物是權(quán)利要求1的化合物，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽；第二種化合物，所說(shuō)的第二種化合物選自醛糖還原酶抑制劑、正磷酸酯葡糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素、擬胰島素劑、二甲雙胍、阿卡波糖、曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲類(lèi)、格列吡嗪、格列本脲和氯磺丙脲；以及一種可藥用載體。
41.一種藥物組合物，其包含治療有效量的第一種化合物，所說(shuō)的第一種化合物是權(quán)利要求17的化合物，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽；第二種化合物，所說(shuō)的第二種化合物選自醛糖還原酶抑制劑、正磷酸酯葡糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素、擬胰島素劑、二甲雙胍、阿卡波糖、曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲類(lèi)、格列吡嗪、格列本脲和氯磺丙脲；以及一種可藥用載體。
42.一種藥物組合物，其包含治療有效量的第一種化合物，所說(shuō)的第一種化合物是權(quán)利要求18的化合物，或所說(shuō)化合物的可藥用鹽；第二種化合物，所說(shuō)的第二種化合物選自醛糖還原酶抑制劑、正磷酸酯葡糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素、擬胰島素劑、二甲雙胍、阿卡波糖、曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲類(lèi)、格列吡嗪、格列本脲和氯磺丙脲；以及一種可藥用載體。
43.一種藥物組合物，包含治療有效量的治療至少一種權(quán)利要求1的化合物與至少一種可藥用載體聯(lián)用。
44.一種藥物組合物，包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求17的化合物與至少一種可藥用載體聯(lián)用。
45.一種藥物組合物，包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求18的化合物與至少一種可藥用載體聯(lián)用。
46.一種制備藥物組合物的方法，包含至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種可藥用載體組合。
47.一種制備藥物組合物的方法，包含至少一種權(quán)利要求17的化合物和至少一種可藥用載體組合。
48.一種藥物組合物，包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求18的化合物與至少一種可藥用載體聯(lián)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(I)化合物，其中m、n、p、R
文檔編號(hào)C07D241/00GK101014589SQ200580030033
公開(kāi)日2007年8月8日 申請(qǐng)日期2005年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月16日
發(fā)明者J·蘇, B·麥基特里克, H·唐, T·K·薩西庫(kù)馬, L·強(qiáng) 申請(qǐng)人:先靈公司