專利名稱：作為選擇性d的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作D1受體拮抗劑的N-芳基脒、包含所述化合物的藥用組合物以及用化合物和組合物治療肥胖、代謝障礙和CNS障礙的治療方法。
背景技術(shù)：
關(guān)于治療肥胖、尼古丁成癮和藥物濫用已進(jìn)行了大量研究。社會(huì)上與肥胖和成癮有關(guān)的衛(wèi)生支出費(fèi)用非常高。因此，需要為易感患者提供一種抑制食欲的物質(zhì)以及其它物質(zhì)。
為降低食欲而給予的藥物不應(yīng)產(chǎn)生明顯生理效應(yīng)，例如興奮情緒或血壓升高或心率加快。這可導(dǎo)致一種藥物代替另一種藥物的濫用。在個(gè)體復(fù)發(fā)并攝取濫用藥物的事件中，減少對(duì)濫用藥物的需要的化合物也不應(yīng)加重濫用藥物的生理學(xué)癥狀。為降低食欲而給予的藥物也不應(yīng)出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，例如煩躁不安、躁動(dòng)或四肢強(qiáng)直。
除肥胖和上文列出的疾病外，非常需要可有效治療、改善和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙(例如強(qiáng)迫性障礙、軀體病樣精神障礙、解體性障礙、進(jìn)食障礙、沖動(dòng)控制障礙和孤獨(dú)癥)的藥物療法。強(qiáng)迫性障礙(“OCD”)，被認(rèn)為是最常見的精神障礙，在美國人群中發(fā)病率為2至3％。OCD的特征是焦慮激發(fā)和插入性(intrusive)思維(例如害怕污染和病菌、懷疑和不確定未來的傷害、需要調(diào)和(symmetry)等)，導(dǎo)致遵守儀式的(ritualistic)和/或不合理的行為(例如不斷檢查、洗滌、觸摸、計(jì)數(shù)等)。見Hollander，等，J.Clin.Psychiatry 57(Suppl.8)，3-6頁(1996)。
軀體病樣精神障礙(例如身體變形性精神障礙和疑病癥)的特征是對(duì)其外表或身體健康狀況的異常偏見。例如，身體變形性精神障礙是對(duì)外表的想象或輕微缺損的偏見。許多身體變形性精神障礙患者深受他們的異常偏見之苦，明顯影響了社會(huì)、工作或日常生活的其它重要方面。見Philips，J.Clin.Psychiatry 57(suppl.8)，61-64頁(1996)。疑病癥的特征是堅(jiān)持確信其已患病或可能患病。由于他們對(duì)疾病的偏見，所以許多疑病癥者不能夠工作或參加一般活動(dòng)。
解體性障礙(例如人格解體)的特征是由于個(gè)性(identity)、記憶或知覺突然暫時(shí)改變，使正常整合的記憶或人格部分從個(gè)體的優(yōu)勢(shì)個(gè)性中分離。人格解體障礙，是一種解體性障礙，特征是人格解體(對(duì)自身知覺或身體意象的不真實(shí)和陌生感)的一次或多次發(fā)作。
進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性厭食癥、貪食癥和貪飲癥)的特征是異常強(qiáng)迫避免進(jìn)食或不可控制的沖動(dòng)進(jìn)食異常大量的食物。這些障礙不僅影響社會(huì)健康，也影響患者的身體健康。
沖動(dòng)控制障礙(例如病理性賭博、強(qiáng)迫購買、性強(qiáng)迫和盜竊癖)的特征是伴隨偏見，無能力控制地重復(fù)進(jìn)行既是社會(huì)不可接受也異常超出社會(huì)規(guī)范的多種行為。
拔毛癖是指習(xí)慣性牽拉毛發(fā)，通常出現(xiàn)在兒童。見Merck Index，15版(1987)；Christenson，Gary；O’Sullivan，Richard，TrichotillomaniaRational treatment options，CNS Drugs(拔毛癖合理的治療選擇，CNS藥物)(1996)，6(1)，23-34；Tukel R；Keser V；Karali N T；Olgun T O；Calikusu C.，Comparison of clinical characteristics in trichotillomania andobsessive-compulsive disorder(拔毛癖和強(qiáng)迫性障礙的臨床特點(diǎn)比較)，JOURNAL OF ANXIETY DISORDERS(焦慮癥雜志)(2001 Sep-Oct)，15(5)，433-411；du Toit P L；van Kradenburg J；Niehaus D J；Stein D J，Characteristics and phenomenology of hair-pullingan exploration ofsubtypes(牽拉毛發(fā)的特征和現(xiàn)象學(xué)亞型的探討)，COMPREHENSIVEPSYCHIATRY(綜合精神病學(xué))(2001 May-Jun)，42(3)，247-56。
孤獨(dú)癥的特征是對(duì)其自身有偏見并且嚴(yán)重缺乏對(duì)外界刺激以正常方式認(rèn)知和反應(yīng)的能力障礙。許多孤獨(dú)癥者甚至不能與其他人交流。
由于這些障礙產(chǎn)生的不幸和負(fù)面效應(yīng)，所以非常需要可有效治療這些障礙的藥物療法。
多巴胺是中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的重要遞質(zhì)，精密調(diào)節(jié)許多神經(jīng)精神病學(xué)和生理學(xué)功能。多巴胺的作用由五種不同受體亞型介導(dǎo)，其分為兩種主要亞群，D1-樣和D2-樣。D1-樣亞家族包括D1和D5亞型。已證明D5多巴胺受體調(diào)整調(diào)節(jié)血壓反應(yīng)的神經(jīng)元通道。Hollon，等，Mice Lacking D5 Dopamine Receptors Have Increased SympatheticTone and are Hypertensive(缺乏D5多巴胺受體的小鼠交感神經(jīng)緊張性增加并且患高血壓)，THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE(神經(jīng)科學(xué)雜志)，Dec.14，2002，22(24)10801-10810。
發(fā)明概述在本發(fā)明的許多實(shí)施方案中，提供了作為D1受體拮抗劑的一類新的N-芳基脒，制備這樣的化合物的方法，包含一種或多種這樣的化合物的藥用組合物，制備包含一種或多種這樣的化合物的藥用組合物或制劑的方法，以及用這樣的化合物或藥用組合物治療、預(yù)防、抑制或改善肥胖、代謝障礙、CNS障礙或一種或多種與肥胖癥有關(guān)的疾病的方法。
本發(fā)明的化合物可區(qū)分為人D1受體(h D1)和人D5受體(h D5)。
一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┚哂惺絀顯示的通式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 式I
其中A是任選被1至4個(gè)(可相同或不同)部分取代的亞芳基或雜亞芳基，每個(gè)部分獨(dú)立地選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-OR11、-(CR4R5)pOR11、-NR5R6、-(CR4R5)pNR5R6、-C(O2)R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R6、-SR11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；m是0或1；p是1至4；R1是獨(dú)立選自氫、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、-NR5R6、-SR11、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2和烷基的1至5個(gè)部分，或兩個(gè)相鄰的R1部分可連接形成 R2是獨(dú)立選自以下的1-5個(gè)部分氫、鹵素、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、-NR3R4、-OCF3、-CF3、-NO2、-CN、酰基、烷基、R8-取代烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基， 其中n是1至3，或兩個(gè)相鄰的R2部分可連接形成
其中對(duì)于R2的每個(gè)所述雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、芳基或雜芳基可任選被1至4個(gè)(可相同或不同)部分取代，每部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、亞烷基、芳烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(R4)＝NOR11、-CF3、-CN、-OCF3、-OR11、-(CR4R5)POR11、-NR5R6、-(CR4R5)PNR5R6、-C(O2)R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R6、-SR11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；R3是氫、烷基、-C(O)R11、-SO2R11、-C(O)烷氧基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基或芳烷基，其中對(duì)于R3每個(gè)所述烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基或芳烷基可任選被1至4個(gè)(可相同或不同)部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-OR11、-(CR4R5)POR11、-NR5R6、-(CR4R5)PNR5R6、-C(O2)R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R6、-SR11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；R4是氫或烷基；R5是氫、烷基或芳基，其中對(duì)于R5的每個(gè)所述烷基或芳基可未被取代或被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每部分獨(dú)立選自-CN、-NO2、鹵素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基；R6是氫、烷基或芳基，其中對(duì)于R6每個(gè)所述烷基或芳基可未被取代或被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每部分獨(dú)立選自-CN、-NO2、鹵素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基；R7選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-CF3、-OCF3、芳烷基和雜芳烷基，其中對(duì)于R7的每個(gè)所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基可未被取代或被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8是烷基、芳基、雜芳基、-NR3R4、 R9是氫、烷基、-C(O)R11、-SO2R11、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳烷基或芳烷基，其中對(duì)于R9的每個(gè)所述芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基或芳烷基可未被取代或被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每部分獨(dú)立選自-CN、-NO2、鹵素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基；R10是氫、烷基或芳基，其中對(duì)于R10的每個(gè)所述烷基或芳基可未被取代或被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每部分獨(dú)立選自-CN、-NO2、鹵素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基；且R11是烷基或芳基，其中對(duì)于R11的每個(gè)所述烷基或芳基可未被取代或被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每部分獨(dú)立選自-CN、-NO2、鹵素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基。
式I的化合物可用作D1受體拮抗劑并可用于治療CNS障礙、代謝障礙例如肥胖和進(jìn)食障礙例如飲食過多。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療肥胖的藥用組合物，其包含肥胖治療量的式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物及其藥學(xué)上可接受的載體。
發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了由結(jié)構(gòu)式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中不同部分如上文描述。
在式I化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，A是苯基、喹啉基、萘基、吡啶基、吲哚基或噻吩基(thiophenyl)。
在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，m是0。
在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，m是1。
在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是獨(dú)立選自氫、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、-NR5R6、-SR11、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2和烷基的1或2個(gè)部分，或兩個(gè)相鄰的R1部分可連接形成 在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2獨(dú)立選自鹵素、烷基、R8-取代的烷基、芳基、雜芳基， 在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3是氫或烷基；且R5是氫或烷基。
在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3是甲基或氫；且R5是甲基或氫。
在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，A是苯基、喹啉基、萘基、吡啶基、吲哚基或噻吩基；且m是0。
在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，A是苯基、喹啉基、萘基、吡啶基、吲哚基或噻吩基；且m是1。
在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，其中式I具有以下結(jié)構(gòu)式
其中R1是獨(dú)立選自氫、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、-NR5R6、-SR11、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2和烷基的1至5個(gè)部分，或兩個(gè)相鄰的R1部分可連接形成 且R8是烷基、芳基、雜芳基、-NR3R4、 且R9、R10和R11如上文定義。
在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，具有下式 其中R1是獨(dú)立選自氫、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、-NR5R6、-SR11、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2和烷基的1至5個(gè)部分，或兩個(gè)相鄰的R1部分可連接形成 R2是獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、-NR3R4、-OCF3、-CF3、-NO2、烷基、R8-取代的烷基、芳基、雜芳基、
的1至5部分，其中對(duì)于R2的每個(gè)所述烷基、芳基或雜芳基可任選被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-OR11、-(CR4R5)POR11、-NR5R6、-(CR4R5)PNR5R6、-C(O2)R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R6、-SR11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；p是1至4；R3是氫或烷基；R4是氫或烷基；R5是氫或烷基；R6是氫、烷基或芳基；R7如上文定義；且R11是烷基或芳基。
在式I化合物另外的實(shí)施方案中，m是1；A是芳基或雜芳基；R1是鹵素；R2是獨(dú)立選自鹵素、-NR3R4、R8-取代的烷基、芳基、雜芳基、 的1或2部分，其中對(duì)于R2的所述芳基或雜芳基可任選被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每部分獨(dú)立選自-CN和-C(O)H；R3是氫或烷基；R4是氫或烷基；且R5是氫或烷基。
在式I化合物的另外的實(shí)施方案中，A是苯基；R1是氯；R2是選自吲哚基、苯基、R8-取代的甲基、氯、N(乙基)2、
的1或2個(gè)部分；R3是氫或甲基；R5是氫或甲基且R8如上文定義。
在式I化合物另外的實(shí)施方案中，R1位于母體部分的對(duì)位。
其它式I化合物包括但不限于實(shí)施例1-134。
本發(fā)明的化合物顯示在以下表1中
在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物對(duì)人D1(h D1)受體的結(jié)合親合力(Ki)大于所述化合物對(duì)人D5(h D5)受體的結(jié)合親合力(Ki)，以使[h D5Ki]/[h D1Ki]大于100。
除非另外指出，否則以下定義適用于本說明書和權(quán)利要求書的全文中。無論術(shù)語單獨(dú)使用或與其它術(shù)語聯(lián)合使用，都適用這些定義。因此“烷基”的定義適用于“烷基”以及“烷氧基”、“環(huán)烷基”等的“烷基”部分。
除非另外指出，否則上文及貫穿本說明書使用的以下術(shù)語應(yīng)理解為具有以下含義
除非另外指出，否則上文及貫穿本公開使用的以下術(shù)語應(yīng)理解為具有以下含義“患者”包括人和動(dòng)物。
“哺乳動(dòng)物”是指人和其它哺乳動(dòng)物。
“烷基”是指脂族烴基，其可以是直鏈或支鏈且鏈中包含約1至約20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1至約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接于直鏈烷基?！暗图?jí)烷基”是指在鏈中含約1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈。術(shù)語“取代的烷基”是指可被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代的烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立選自鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、硫烷基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合適烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
“鏈烯基”是指含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂族烴基，其可以是直鏈或支鏈且鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的鏈烯基在鏈中含約2至約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選在鏈中含約2至約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接于直鏈烯基鏈?！暗图?jí)鏈烯基”是指在鏈中含約2至約6個(gè)碳原子，其可以是直鏈或支鏈。術(shù)語“取代的鏈烯基”是指可被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代的鏈烯基，每個(gè)取代基獨(dú)立選自鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合適鏈烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指含至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂族烴基，其可以是直鏈或支鏈且鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的炔基在鏈中含約2至約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選在鏈中含約2至約4個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接于直鏈炔基鏈?！暗图?jí)炔基”是指在鏈中含約2至約6個(gè)碳原子，其可以是直鏈或支鏈。合適炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。術(shù)語“取代的炔基”是指可被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代的炔基，每個(gè)取代基獨(dú)立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
“芳基”是指包含約6至約14個(gè)碳原子、優(yōu)選約6至約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的且如本文定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。合適芳基的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。
“雜芳基”是指包含約5至約14個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是非碳元素，例如氮、氧或硫，單獨(dú)或組合存在。優(yōu)選的雜芳基包含約5至約6個(gè)環(huán)原子。“雜芳基”可任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的且如本文定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。在雜芳基詞根名稱前的前綴氮雜(aza)、氧雜(oxa)或硫雜(thia)分別是指至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。合適的雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語“雜芳基”還指部分飽和的雜芳基部分例如，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基和烷基如上文描述。優(yōu)選的芳烷基包含低級(jí)烷基。合適的芳烷基的非限制性實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。通過烷基與母體部分連接。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-基團(tuán)，其中烷基和芳基如上文描述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級(jí)烷基。合適的烷基芳基的非限制性實(shí)例是甲苯基。通過芳基與母體部分連接。
“環(huán)烷基”是指包含約3至約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子的非芳族單-或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包含約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同且如上文定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-十氫萘基、降冰片基、金剛烷基等，以及部分飽和的種類例如茚滿基、四氫萘基等。
“環(huán)烷基烷基”是指環(huán)烷基-烷基，其中環(huán)烷基和烷基如上文描述。通過烷基與母體部分連接。合適的環(huán)烷基烷基的非限制性實(shí)例包括 “鹵代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。優(yōu)選氟代、氯代和溴代。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯和溴。
“環(huán)系統(tǒng)取代基”是指連接于芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)(例如取代了環(huán)系統(tǒng)上的可利用的氫)的取代基。環(huán)系統(tǒng)取代基可相同或不同，各自獨(dú)立選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；Ⅺu代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同且獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基。“環(huán)系統(tǒng)取代基”還指同時(shí)取代環(huán)系統(tǒng)兩個(gè)相鄰碳原子上的兩個(gè)可利用的氫(每個(gè)碳上一個(gè)氫)的單個(gè)部分。這樣的部分的實(shí)例是亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，形成例如這樣的部分，例如 “雜環(huán)基”是指包含約3至約10個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)原子是非碳元素，例如氮、氧或硫，單獨(dú)或組合存在。環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包含約5至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基詞根名稱前的前綴氮雜(aza)、氧雜(oxa)或硫雜(thia)分別是指至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基環(huán)中任何-NH的可受到保護(hù)而存在，例如作為-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等；這樣的保護(hù)也被視為本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的且如前定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎琳基、硫嗎琳基、噻唑烷基、1，4-二氧六環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等。
應(yīng)指出的是在本發(fā)明的含雜原子的環(huán)系統(tǒng)中，與N、O或S相鄰的碳原子上沒有羥基，同樣在與另一個(gè)雜原子相鄰的碳上沒有N或S基團(tuán)。因此，例如，在環(huán)中
沒有-OH直接連接于標(biāo)明2和5的碳上。
還應(yīng)指出的是互變異構(gòu)形式，例如 部分在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中被視為是等同的。
“雜環(huán)基烷基”是指雜環(huán)基-烷基，其中雜環(huán)基和烷基如前所述。通過烷基與母體部分連接。合適的雜環(huán)基烷基的非限制性實(shí)例包括 “炔基烷基”是指炔基-烷基-基團(tuán)，其中炔基和烷基如前所述。優(yōu)選的炔基烷基包含低級(jí)炔基和低級(jí)烷基。通過烷基與母體部分連接。合適的炔基烷基的非限制性實(shí)例包括炔丙基甲基。
“雜芳烷基”是指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級(jí)烷基。合適的芳烷基的非限制性實(shí)例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通過烷基與母體部分連接。
“羥烷基”是指HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如前定義。優(yōu)選的羥烷基包含低級(jí)烷基。合適的羥烷基的非限制性實(shí)例包括羥甲基和2-羥乙基。
“?；笔侵窰-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中多種基團(tuán)如前所述。通過羰基與母體部分連接。優(yōu)選的酰基包含低級(jí)烷基。合適的?；姆窍拗菩詫?shí)例包括甲酰基、乙?；捅；?。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基團(tuán)，其中芳基如前所述。通過羰基與母體部分連接。合適基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯甲酰基和1-萘甲?；?。
“烷氧基”是指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如前所述。合適的烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧形成與母體的鍵。
“烷氧基烷基”是指烷氧基-烷基，其中烷氧基和烷基如前所述。通過烷基形成與母體的鍵。合適基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括乙氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基甲基和甲氧基甲基。
“芳氧基”是指芳基-O-基團(tuán)，其中芳基如前所述。合適的芳氧基的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧與母體部分連接。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基如前所述。合適的芳烷氧基的非限制性實(shí)例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。通過醚氧與母體部分連接。
“烷硫基”是指烷基-S-基團(tuán)，其中烷基如前所述。合適的烷硫基的非限制性實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。通過硫與母體部分連接。
“芳硫基”是指芳基-S-基團(tuán)，其中芳基如前所述。合適的芳硫基的非限制性實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。通過硫與母體部分連接。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基團(tuán)，其中芳烷基如前所述。合適的芳烷硫基的非限制性實(shí)例包括芐硫基。通過硫與母體部分連接。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基團(tuán)，其中烷氧基如前所述。合適的烷氧基羰基的非限制性實(shí)例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基與母體部分連接。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基團(tuán)，其中芳氧基如前所述。合適的芳氧基羰基的非限制性實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基與母體部分連接。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)，其中芳烷基如前所述。合適的芳烷氧基羰基的非限制性實(shí)例是芐氧基羰基。通過羰基與母體部分連接。
“烷基磺?；笔侵竿榛?S(O2)-基團(tuán)，其中烷基如前所述。優(yōu)選的是其中烷基是低級(jí)烷基的那些基團(tuán)。通過磺?；c母體部分連接。
“芳基磺?；笔侵阜蓟?S(O2)-基團(tuán)，其中芳基如前所述。通過磺?；c母體部分連接。
“雜芳烷硫基”是指雜芳烷基-S-基團(tuán)，其中雜芳烷基如前所述。合適的雜芳烷硫基的非限制性實(shí)例是吡啶硫基。通過硫與母體部分連接。
“雜芳基磺酰基”是指雜芳基-S(O2)-基團(tuán)，其中雜芳基如前所述。通過磺?；c母體部分連接。
“雜芳硫基”是指雜芳基-S-基團(tuán)，其中雜芳基如前所述。通過硫與母體部分連接。
術(shù)語“取代的”是指指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選擇的指定基團(tuán)置換，前提是不超出現(xiàn)有情況下指定原子的正?；瘜W(xué)價(jià)，且取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。只有在取代基和/或變量的組合合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的情況下才允許這樣的組合?！胺€(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”是指足夠穩(wěn)健的化合物，能耐受從反應(yīng)混合物分離出有用的純度，并配制成有效的治療劑。
術(shù)語“任選取代的”是指被指定的基團(tuán)、原子團(tuán)或部分任選取代。
對(duì)于化合物，術(shù)語“分離的”或“分離的形式”是指從合成方法或天然來源或其組合分離后所述化合物的物理狀態(tài)。對(duì)于化合物，術(shù)語“純化的”或“純化的形式”是指從純化方法或本文描述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法獲得的所述化合物的物理狀態(tài)，純度足以被本文描述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)鑒定。
應(yīng)指出的是在本文正文、方案、實(shí)施例和表格中不飽和化學(xué)價(jià)的任何雜原子都假定有氫原子使化學(xué)價(jià)飽和。
當(dāng)化合物的官能團(tuán)被稱為“被保護(hù)的”時(shí)，是指該基團(tuán)為修飾形式以防止化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)在被保護(hù)位點(diǎn)出現(xiàn)不希望的副反應(yīng)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將識(shí)別合適的保護(hù)基，以及參考標(biāo)準(zhǔn)教科書例如，例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)(1991)，Wiley，New York。
當(dāng)任何變量(例如芳基、雜環(huán)基、R2等)不止一次出現(xiàn)在任何組分或式I中時(shí)，其每次出現(xiàn)的定義獨(dú)立于其在其它每次出現(xiàn)時(shí)的定義。
在本文中，術(shù)語“組合物”打算涵蓋包含特定量的特定成分的產(chǎn)物，以及直接或間接從特定量的特定成分的組合而產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
本文還包括本發(fā)明化合物的前體藥物和溶劑合物。用于本文時(shí)，術(shù)語“前體藥物”是指為藥物前體的化合物，在給藥于患者時(shí)，通過代謝或化學(xué)方法發(fā)生化學(xué)轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生式I化合物或其鹽和/或溶劑合物。關(guān)于前體藥物的討論提供于A.C.S.Symposium Series的T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作為新的釋放系統(tǒng)的前體藥物)(1987)14，以及美國藥學(xué)協(xié)會(huì)和Pergamon Press的Edward B.Roche編輯的Bioreversible Carriers in Drug Design(藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆性載體)(1987)中，兩者都通過引用結(jié)合到本文中。
式I化合物以及式I化合物的鹽、溶劑合物和前體藥物的多晶型打算包括在本發(fā)明內(nèi)。
“溶劑合物”是指本發(fā)明的化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合。該物理締合涉及不同程度的離子和共價(jià)鍵合，包括氫鍵。在某些情況下溶劑合物將能夠分離，例如當(dāng)一種或多種溶劑分子加入結(jié)晶固體的晶格時(shí)?！叭軇┖衔铩焙w溶液相和可分離的溶劑合物。合適的溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等?！八衔铩笔瞧渲腥軇┓肿邮荋2O的溶劑合物。
“有效量”或“治療有效量”是指有效抑制CDK(s)并從而發(fā)揮需要的治療、改善、抑制或預(yù)防作用的本發(fā)明化合物或組合物的量。
式I化合物可形成的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外指出，否則本文所指的式I化合物包括其鹽。用于本文時(shí)，術(shù)語“鹽”是指用無機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸性鹽，以及用無機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿性鹽。此外，當(dāng)式I化合物既包含堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)也包含酸性部分(例如但不限于羧酸)時(shí)，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)并包括在本文所用的術(shù)語“鹽”的范圍內(nèi)。雖然其它鹽也有用，但優(yōu)選藥學(xué)上可接受(即無毒、生理學(xué)上可接受)的鹽。例如，式I化合物的鹽可通過使式I化合物與一定量(例如等量)酸或堿，在介質(zhì)(例如其中鹽沉淀的介質(zhì))或水性介質(zhì)中反應(yīng)接著凍干形成。
示例性酸加成鹽包括醋酸鹽、抗壞血酸、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為tosylates)等。此外，通常認(rèn)為適用于由堿性藥用化合物形成藥學(xué)上有用的鹽的酸討論于，例如P.Stahl等，Camille G.(編輯)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use(藥用鹽手冊(cè).特性，選擇和使用).(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(藥物科學(xué)雜志)(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(國際藥劑學(xué)雜志)(1986)33201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(藥物化學(xué)實(shí)踐)(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(橙皮書)(Food& Drug Administration，Washington，D.C.在他們的網(wǎng)站上)。這些公告通過引用結(jié)合到本文中。
示例性堿性鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉、鋰和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)、與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)所成的鹽(例如二環(huán)己胺、叔丁基胺)和與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)所成的鹽?？捎迷噭├绲图?jí)鹵代烷(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基的溴化物)等使堿性含氮基團(tuán)季銨化。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，所有這樣的酸性鹽和堿性鹽預(yù)期是在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，并且所有酸和堿鹽均視為等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
式I化合物及其鹽、溶劑合物和前體藥物可以以它們的互變異構(gòu)形式(例如酰胺或亞氨基醚)存在。本文所有這樣的互變異構(gòu)形式視為本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物(包括所述化合物的鹽、溶劑合物和前體藥物以及前體藥物的鹽和溶劑合物)的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)，例如由于不同取代基上的不對(duì)稱碳原子而可能存在的立體異構(gòu)體，包括對(duì)映體形式(甚至缺乏不對(duì)稱碳原子時(shí)也可能存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映體形式，都視為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，因?yàn)槎际俏恢卯悩?gòu)體(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。例如，本發(fā)明化合物的各立體異構(gòu)體基本上沒有其它異構(gòu)體，或可能例如作為外消旋體或與所有其它或其它選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations中規(guī)定的S或R構(gòu)型。術(shù)語“鹽”、“溶劑合物”、“前體藥物”等的使用打算等同地應(yīng)用于本發(fā)明化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前體藥物的鹽、溶劑合物和前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物具有藥理學(xué)特性；特別是，式I化合物可以是用于治療肥胖的高度選擇性、高度親合力的D1受體拮抗劑。
本發(fā)明的另一方面是治療患有疾病或病癥的患者(例如人)的方法，或治療有療效的情況，所述疾病或病癥可通過將治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物給予患者。
式I化合物的有效劑量是約0.001至100mg/kg體重/天。式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的優(yōu)選劑量是約0.01至25mg/kg體重/天。
本發(fā)明的另一方面涉及治療肥胖的方法，它包括將治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物給予需要這樣治療的患者。
本發(fā)明的另一方面涉及治療進(jìn)食和代謝障礙例如貪食癥或厭食癥的方法，它包括將治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物給予患者。
本發(fā)明的另一方面涉及治療高脂血癥的方法，它包括將治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物給予患者。
本發(fā)明的另一方面涉及治療蜂窩組織和脂肪堆積的方法，它包括將治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物給予患者。
本發(fā)明的另一方面涉及治療II型糖尿病的方法，它包括將治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物給予患者。
除了本發(fā)明化合物對(duì)D1受體的“直接”作用，一些疾病和病癥也可受益于體重減輕，例如胰島素抵抗、葡萄糖耐受受損、II型糖尿病、高血壓、高脂血癥、心血管疾病、膽石癥、某些癌和睡眠呼吸暫停。
通過給予有效量的式I化合物或其鹽或溶劑合物，期望式I化合物有助于治療患強(qiáng)迫性障礙、軀體病樣精神障礙、解體性障礙、進(jìn)食障礙、沖動(dòng)控制障礙或孤獨(dú)癥的患者。
更特別是式I化合物可用于治療多種進(jìn)食障礙，包括(但不限于)神經(jīng)性厭食癥、貪食癥和貪飲癥。
式I化合物可用于治療多種沖動(dòng)控制障礙包括(但不限于)病理性賭博、拔毛癖、強(qiáng)迫購買和性強(qiáng)迫。
本發(fā)明化合物(即式I化合物)還可如下描述與其它化合物聯(lián)合使用。因此，本發(fā)明的另一方面是治療肥胖的方法，它包括將下述化合物給予患者(例如女人或男人)a一定量的第一種化合物，所述第一種化合物是本發(fā)明的化合物、其溶劑合物，或所述化合物或所述溶劑合物的藥學(xué)上可接受的鹽；和b一定量的第二種化合物，所述第二種化合物是減肥和/或減食欲劑例如β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺劑(thyromimetic agent)、減食欲劑或NPY激動(dòng)劑，其中第一種和第二種化合物的量產(chǎn)生治療效應(yīng)。
本發(fā)明還涉及一種藥物聯(lián)合組合物，其包含治療有效量的組合物，該組合物包含a第一種化合物，所述第一種化合物是本發(fā)明的化合物、其溶劑合物，或所述化合物或溶劑合物的藥學(xué)上可接受的鹽；和b第二種化合物，所述第二種化合物是減肥和/或減食欲劑例如β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺劑、減食欲劑或NPY激動(dòng)劑；和/或任選的藥用載體、介質(zhì)或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面是一種藥劑盒，它包含a在第一單位劑型中的一定量的本發(fā)明化合物、其溶劑合物或所述化合物或所述溶劑合物的藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體、介質(zhì)或稀釋劑；b在第二單位劑型中的一定量的減肥和/或減食欲劑例如β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺劑、減食欲劑或NPY激動(dòng)劑以及藥學(xué)上可接受的載體、介質(zhì)或稀釋劑；和
c含有所述第一種和第二種劑型的容器(means)，其中第一種和第二種化合物的量產(chǎn)生治療效應(yīng)。
在上文的聯(lián)合方法、聯(lián)合組合物和聯(lián)合藥劑盒中，優(yōu)選的減肥和/或減食欲劑(單獨(dú)或以其任何組合使用)包括苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、芬特明、縮膽囊素-A(下文稱為CCK-A)激動(dòng)劑、單胺重吸收抑制劑(例如西布曲明)、擬交感神經(jīng)劑、5-羥色胺劑(例如右旋酚氟拉明或酚氟拉明)、多巴胺激動(dòng)劑(例如溴隱亭)、刺激黑素細(xì)胞激素受體激動(dòng)劑或模擬物(mimetic)、刺激黑素細(xì)胞激素類似物、大麻素受體拮抗劑、黑色素濃縮激素拮抗劑、OB蛋白(下文稱為“來普汀(leptin)”)、來普汀類似物、來普汀受體激動(dòng)劑、促生長激素神經(jīng)肽拮抗劑或GI脂酶抑制劑或減弱劑(例如奧利司他)。其它減食欲劑包括蛙皮素激動(dòng)劑、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑和拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、尿皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白拮抗劑、高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑例如Exendin和纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子例如Axokine。
本發(fā)明的另一方面是治療糖尿病的方法，它包括將以下化合物給予患者(例如女人或男人)a一定量的第一種化合物，所述第一種化合物是本發(fā)明的化合物、其溶劑合物，或所述化合物或所述溶劑合物的藥學(xué)上可接受的鹽；和b一定量的第二種化合物，所述第二種化合物是醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服可生物利用的胰島素制劑)、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、PPAR-γ配體例如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲，其中第一種和第二種化合物的量產(chǎn)生治療效應(yīng)。
本發(fā)明還涉及一種藥物聯(lián)合組合物，其包含治療有效量的組合物，該組合物包含第一種化合物，所述第一種化合物是本發(fā)明的化合物、其溶劑合物或所述化合物或所述溶劑合物的藥學(xué)上可接受的鹽；第二種化合物，所述第二種化合物是醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服可生物利用的胰島素制劑)、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、PPAR-γ配體例如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲；和任選藥用載體、介質(zhì)或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面是一種藥劑盒，其包含a在第一單位劑型中的一定量的本發(fā)明化合物、其溶劑合物，或所述化合物或所述溶劑合物的藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體、介質(zhì)或稀釋劑；b在第二單位劑型中的一定量的醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服可生物利用的胰島素制劑)、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、PPAR-γ配體例如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲以及藥學(xué)上可接受的載體、介質(zhì)或稀釋劑；和c容納所述第一種和第二種劑型的容器，其中第一種和第二種化合物的量產(chǎn)生治療效應(yīng)。
對(duì)于不止一種活性劑的聯(lián)合療法，在活性劑是分開的劑量制劑時(shí)，活性劑可分開或同時(shí)給藥。此外，一種藥物可在其它藥物給藥之前、同時(shí)或之后給予。
由本發(fā)明描述的化合物制備藥用組合物時(shí)，可用固體或液體惰性、藥學(xué)上可接受的載體。固體形式制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可包含從約5至約70％活性成分。本領(lǐng)域已知合適的固體載體，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適合口服給藥的固體劑型。
制備栓劑時(shí)，首先熔化低熔點(diǎn)的蠟例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并通過攪拌使活性成分均勻分散在其中。然后將熔化的均勻混合物傾注入合適大小的模具內(nèi)，任其冷卻而凝固。
液體形式制劑包括溶液、懸浮劑和乳劑?？芍赋鏊蛩?丙二醇溶液作為胃腸外注射劑的實(shí)例。
液體形式制劑也可包括鼻內(nèi)給藥的溶液。
適合吸入的氣霧劑制劑可包括溶液和粉劑形式的固體，其可與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合，例如惰性壓縮氣體。
還包括預(yù)期在臨用前轉(zhuǎn)化為液體形式制劑用于口服或胃腸外給藥的固體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液、懸浮劑和乳劑。
本發(fā)明的化合物還可透皮釋放。透皮組合物可采用霜?jiǎng)⑾磩?、氣霧劑和/或乳劑的形式，并可包含在本領(lǐng)域常規(guī)用于這種目的的基質(zhì)或貯庫型的透皮貼劑內(nèi)。
優(yōu)選化合物經(jīng)口服給藥。
優(yōu)選地，藥用制劑采用單位劑型。在這樣的形式中，制劑被分成包含適當(dāng)量例如有效量的活性成分的單位劑量，以達(dá)到所需目的。
使用本發(fā)明的式I化合物或它們的藥用組合物的劑量方案根據(jù)多種因素選擇，包括患者的體型、種族、年齡、體重、性別和疾?。淮委熂膊〉膰?yán)重度；給藥途徑；患者的腎和肝功能；和使用的具體化合物。普通臨床醫(yī)生或獸醫(yī)都很容易確定和開出預(yù)防、對(duì)抗、阻止或逆轉(zhuǎn)疾病發(fā)展需要的有效量的藥物處方。獲得產(chǎn)生效應(yīng)且無毒性范圍內(nèi)的藥物濃度的最佳精確度需要根據(jù)靶部位對(duì)藥物的利用度的動(dòng)力學(xué)的給藥方案。這涉及考慮藥物的分布、平衡和排除。優(yōu)選地，用于本發(fā)明方法的結(jié)構(gòu)式I化合物的劑量范圍從0.01至1000mg每成人每天。最優(yōu)選地，劑量范圍從0.1至500mg/天。對(duì)于口服給藥，片劑形式提供的組合物優(yōu)選包含0.01至1000毫克活性成分，特別是0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分作為調(diào)節(jié)將待治療的患者癥狀的劑量。通常提供的有效量藥物的劑量水平從約0.01mg/kg至500mg/kg體重。更優(yōu)選的范圍是從約0.01mg/kg至150mg/kg體重每天或最優(yōu)選是0.01mg/kg至10mg/kg。
有利的是，本發(fā)明的活性成分可以每天一次給藥，或每天總劑量可分為每天2、3或4次給藥。
可與載體材料混合產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將根據(jù)被治療宿主和具體的給藥方式而變化。
然而，應(yīng)該理解，任何具體患者的特定劑量水平將取決于多種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥此時(shí)、給藥途徑、排泄率、聯(lián)合用藥和接受治療的具體疾病的嚴(yán)重度。
以下溶劑和試劑可通過它們?cè)诶ㄌ?hào)內(nèi)的縮寫表示三乙胺TEA間甲基苯硼酸ArB(OH)2四氫呋喃THF鹽酸甲氧基胺MeONH2HCl碘甲烷Mel三苯膦PPh3N，N-二甲基甲酰胺DMF二甲亞砜DMSO硫羰基二咪唑TCDI四氫呋喃THF對(duì)甲苯磺酸p-TsOH或p-TSA質(zhì)譜MS核磁共振分光檢定法NMR室溫(環(huán)境)約25℃(rt)。
這些脒的合成途徑在方案1說明。在方法A中，4-氟-2-氯苯甲醛(或其它氟-取代的苯甲醛)可與親核胺(例如N-Boc-哌嗪)反應(yīng)以產(chǎn)生親核的芳族取代產(chǎn)物，其中氟被置換。在方法B中，醛接著與穩(wěn)定的Wittig劑(氯化氰甲基三苯)和堿反應(yīng)，以得到E和Z烯烴產(chǎn)物的混合物。在方法C中，通過適當(dāng)取代的苯胺的三甲基鋁酸鹽與來自前一反應(yīng)的腈反應(yīng)形成脒。在方法D中Boc基脫保護(hù)產(chǎn)生相應(yīng)的游離哌嗪。通過還原胺化作用(方法E)、?；饔?方法F)或磺?；饔?方法G)實(shí)現(xiàn)該哌嗪的取代?；蛘撸诜椒ˋ中可用更高度取代的哌嗪。
方案1
對(duì)于結(jié)構(gòu)II的脒，可用與方案1所示類似的化學(xué)作用。鈀介導(dǎo)的胺化作用(方案2，方法H)可用作親核的芳族取代的備選方法(方法A)。
方案2
方法HIII型脒的合成途徑在方案3中說明。在方法I中，4-溴苯甲醛可作為其縮二甲醇，用制備的相應(yīng)的Grignard試劑保護(hù)。Grignard試劑與醛的濃縮作用產(chǎn)生芐醇。在方法J中完成兩步自由基脫氧作用。脫保護(hù)和同系化反應(yīng)方案的繼續(xù)(方法B)以及脒的形成(方法C)完成該合成?；蛘撸扇绶桨?顯示(方法K)，由R8-Griganard試劑和單保護(hù)的萜苯二醛(terphthalaldehyde)制備醇中間物。
方案3 方案4 代表性實(shí)驗(yàn)過程方法A2-氯-4-(N-t-Boc-哌嗪基)苯甲醛將11.7g(31.5mmol)N-Boc哌嗪加入75mL干燥N，N-二甲基乙酰胺中的5.00g(31.5mmol)2-氯-4-氟苯甲醛內(nèi)。在氮?dú)庀聦⒎磻?yīng)物加熱至140℃3小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。在真空中除去溶劑并在水和乙酸乙酯之間分配混合物。有機(jī)層用鹽水沖洗，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮得到橙色固體(14.64g)。粗制物質(zhì)經(jīng)SiO2層析，用在己烷中的10-20％乙酸乙酯洗脫，得到8.94g(87％)需要的乙醛，為黃色固體。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.30(2，1H)，7.82(d，J＝10Hz 1H)，67.77-6.79(m，2H)，3.59(t，J＝5Hz，4H)，3.39(t，J＝5Hz，4H)，1.50(s，9H)方法B2-[2-氯-4-(N-Boc-哌嗪-1-基)苯基]丙烯腈將36.0ML的1N六甲基二硅氮胺(disilazide)加入冷卻至-78℃的160mL干燥四氫呋喃中的12.09g(35.75mmol)氯化氰甲基三苯中。攪拌反應(yīng)物1小時(shí)，接著滴加150mL干燥四氫呋喃中的8.94g(27.5mmol)2-氯-4-(N-t-Boc-哌嗪基)苯甲醛。加熱反應(yīng)物至0℃，然后用水猝滅并用二氯甲烷提取。有機(jī)層用MgSO4干燥，并濃縮得到橙色固體(23.4g)。粗制物質(zhì)經(jīng)SiO2層析，用在己烷中的10-15％乙酸乙酯洗脫，得到4.13g(43％)需要的醛，為淺黃色固體。
1HNMR(DMSO-dg)δ8/16(d，J＝9Hz，1H)，7.45(d，J＝12Hz，1H)，6.88(d，J＝3Hz，1H)，6.82(dd，J＝3，9Hz，1H)，6.35(d，J＝12Hz，1H)，3.58(t，J＝5Hz，4H)，3.29(t，J＝5Hz，4H)，1.49(s，9H)方法C(E)-N-(4-氯苯基)-3-[2-氯-4-(N’-Boc-哌嗪-1-基]-2-丙烯亞氨酰胺(propenimidamide)在氮?dú)庀?，?0mL干燥甲苯中的3.28g(26mmol)4-氯苯胺加入75ML干燥甲苯中的12.85mL(26mmol)三甲基鋁中。攪拌混合物45分鐘，然后加入50mL干燥甲苯中的4.13g(11.8mmol)2-[2-氯-4-(N-Boc-哌嗪-1-基)苯基]丙烯腈中。加熱反應(yīng)物至80℃過夜。使反應(yīng)物冷卻至室溫并用NaSO4·(H2O)10猝滅。當(dāng)氣體的產(chǎn)生停止時(shí)，過濾反應(yīng)物并在真空中濃縮得到7.26g橙色油。粗制物質(zhì)經(jīng)SiO2層析2次，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脫，得到3.47g(62％)需要的脒，為黃色泡沫狀固體。Mp＝138-140℃。
方法D(E)-N-(4-氯苯基)-3-[2-氯-4(哌嗪-1-基)苯基]-2-丙烯亞氨酰胺將二氯甲烷中的5mL 30％三氟乙酸加入20mL二氯甲烷中的1.00g(2.1mmol)(E)-N-(4-氯苯基)-3-[2-氯-4-(N’-Boc-哌嗪-1-基)苯基]2-丙烯亞氨酰胺中。攪拌混合物～1小時(shí)。使反應(yīng)物在水和二氯甲烷之間分配。二氯甲烷層用1N NaOH堿化。水層用二氯甲烷提取，并將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥且在真空中濃縮得到0.76g(79％)所需的黃色泡沫狀固體產(chǎn)物。EI MS m/z＝375(M+1)+，mp＝175℃(d)。
方法E、F、G可通過標(biāo)準(zhǔn)還原性烷基化、?；蚧酋；瘜W(xué)作用使末端哌嗪氮官能化。
方案5 方法A在微波(45W，5min)下，將密封管中的0.075g(0.22mmol)3-(4-溴-苯基)-N-(4-氯-苯基)-丙烯脒、0.042g(0.26mmol)5-吲哚硼酸和0.013g(0.011mmol)Pd(PPh3)4在3mL DME/水/乙醇(4/2/1)中的混合物加熱。反應(yīng)物用10mL飽和NaHCO3稀釋，并用3份10mL的乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物用10mL鹽水沖洗，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘留物通過制備型TLC純化，用60％乙酸乙酯的己烷加1％NH4OH溶液洗脫，得到0.036g N-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙烯脒。
方法M在0℃，將0.011g(0.28mmol)60％NaH加入0.10g(0.27mmol)N-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙烯脒的3mL DMF的攪拌溶液中。1小時(shí)后，加入0.018mL(0.28mmol)碘甲烷，加熱反應(yīng)物至室溫過夜并用10mL飽和NaHCO3猝滅。用3份10mL的二氯甲烷提取。合并的有機(jī)提取物用10mL鹽水沖洗，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘留物通過層析，用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脫，得到0.028g N-(4-氯-苯基)-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯基]丙烯脒。
方案6 方法N在0℃，將二氯甲烷中的1.5mL BBr3(1M，1.5mmol)加入0.104g(0.33mmol)N-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-萘-2-甲脒的5mL二氯甲烷中的懸浮液中。加熱至室溫過夜，傾入125mL飽和NaHCO3中并用3份50mL的乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物用125mL鹽水沖洗，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾和濃縮。殘留物通過制備型TLC純化，用50％乙酸乙酯的己烷加1％NH4OH洗脫，得到0.014g N-(4-氯-苯基)-6-羥基-萘-2-甲脒。
方案7 方法O在微波(100W，5min)下，加熱3.5mL DMF中的0.10g(0.33mmol)N-(4-氯-苯基)-8-羥基-喹啉-2-甲脒、0.137g(1mmol)K2CO3和0.021g(0.33mmol)碘甲烷的混合物。用20mL NaHCO3稀釋，用3份10mL的乙醚提取。合并的有機(jī)提取物用10mL鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮。殘留物通過制備型TLC純化，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脫，得到0.047g N-(4-氯-苯基)-8-甲氧基-喹啉-2-甲脒。
方案8 在微波(100W，5min)下，加熱3mL甲醇中的0.04g(0.11mmol)3-(4’-乙酰基-聯(lián)苯-4-基)-N-(4-氯-苯基)-丙烯脒、0.028g(0.33mmol)鹽酸甲氧基胺和0.027g(0.33mmol)乙酸鈉的混合物。用20mL NaHCO3稀釋，用2份10mL的乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物用10mL鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮。殘留物通過制備型TLC純化，用70％乙酸乙酯的己烷加1％NH4OH溶液洗脫，得到0.004g N-(4-氯-苯基)-3-[4’-(1-甲氧基亞氨基-乙基)-聯(lián)苯-4-基]-丙烯脒。
方案9 方法Q將3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯脒(2.4eq)和0.2mL二異丙基乙胺加入5mL DMF中預(yù)溶脹的碳酸對(duì)硝基苯酯樹脂(550mg，0.64mmol/g，1eq)中。振蕩混合物過夜，隨后樹脂用二氯甲烷、甲醇和THF沖洗并在真空中干燥得到樹脂-1。
方法R將間甲苯基硼酸(5eq)、無水乙酸銅(2.5eq)和三乙胺(0.5ml)加入2mL無水二氯甲烷中預(yù)溶脹的樹脂-1(200mg，1eq)中。振蕩反應(yīng)混合物過夜，隨后用二氯甲烷、甲醇和THF沖洗樹脂。然后用40％二氯甲烷中的TFA處理樹脂30分鐘，接著過濾并用二氯甲烷沖洗。合并的有機(jī)溶液被蒸發(fā)，殘留物經(jīng)過硅膠TLC板提純，得到需要的N-芳基脒17。C17H18N2O的MW計(jì)算值＝266.3，實(shí)測(cè)值m/z＝267.1。
產(chǎn)物的合成方法及分析表














本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出D1受體拮抗活性，該活性與治療CNS障礙例如OCD、拔毛癖、代謝障礙例如肥胖癥、進(jìn)食障礙例如飲食過多和糖尿病的藥用活性相關(guān)。這種功效通過以下試驗(yàn)的活性證明。
試驗(yàn)生物活性本公開化合物的生物學(xué)特征是它們能夠取代人多巴胺D1受體的已知D1樣選擇性配體([3H]SCH 23390)以及人多巴胺D2和D4受體的已知D2樣選擇性配體([3H]甲基螺環(huán)哌啶酮)。通過比較D1Ki’s與D2、D4和D5Ki’s證明了相對(duì)于其它受體的選擇性。
用放射配體結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)確定化合物在人多巴胺受體的親合力值(Ki)。使表達(dá)D1(Ltk-細(xì)胞)、D2(長變異體，Ltk-細(xì)胞)、D4(CHO細(xì)胞)和D5(GH4Cl細(xì)胞)受體的細(xì)胞溶解于低滲緩沖液用于膜制劑。將膜與不同濃度測(cè)試化合物及1nM[3H]SCH 23390(D1和D5)和0.2nM[3H]甲基螺環(huán)哌啶酮一起培養(yǎng)，以進(jìn)行(D2和D4)試驗(yàn)。對(duì)D1和D5來說，非特異性結(jié)合定義為在10微摩爾SCH 23390存在下的結(jié)合，而對(duì)D2和D4來說，非特異性結(jié)合定義為在10微摩爾布他拉莫存在下的結(jié)合。培養(yǎng)至平衡(室溫1小時(shí))后，通過快速過濾從游離放射性配體分離出結(jié)合的放射性配體。通過液體閃爍計(jì)數(shù)將干燥濾器上的結(jié)合放射性定量。
本發(fā)明化合物的結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果顯示Ki(D1)值為0.9至10000nM和Ki(D2)值為45至＞50000nM。
通過將D2、D4或D5受體的Ki除以D1受體的Ki確定選擇性。
Ki(D1)值小于10000nM但大于50nM的化合物指定為下表中的D組化合物。
Ki(D1)值小于50nM但大于10nM的化合物指定為下表中的C組化合物。
Ki(D1)值小于10nM且選擇性值大于100的化合物指定為下表中的B組化合物。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有小于5nM的Ki(D1)值且選擇性值大于500，由下表中的字母A表示。
要求的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案是Ki(D1)值為0.9且D2∶D1比值為1258.5的實(shí)例42。
雖然已結(jié)合上文提出的具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但其許多替代、修飾及其它變化對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言將是顯而易見的。所有這樣的替代、修飾及變化均打算包括在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。


















權(quán)利要求
1.一種具有結(jié)構(gòu)式I的化合物 式I或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中A是任選被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代的亞芳基或雜亞芳基，每個(gè)部分獨(dú)立地選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-OR11、-(CR4R5)POR11、-NR5R6、-(CR4R5)PNR5R6、-C(O2)R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R6、-SR11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；m是0或1；p是1至4；R1是獨(dú)立選自氫、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、-NR5R6、-SR11、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2和烷基的1至5個(gè)部分，或兩個(gè)相鄰的R1部分可連接形成 R2是獨(dú)立選自氫、鹵素、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、-NR3R4、-OCF3、-CF3、-NO2、-CN、?；?、烷基、R8-取代的烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基， 的1至5個(gè)部分，其中n是1至3，或兩個(gè)相鄰的R2部分可連接形成 其中對(duì)于R2的每個(gè)所述雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、芳基或雜芳基可任選被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、亞烷基、芳烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(R4)＝NOR11、-CF3、-CN、-OCF3、-OR11、-(CR4R5)POR11、-NR5R6、-(CR4R5)PNR5R6、-C(O2)R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R6、-SR11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；R3是氫、烷基、-C(O)R11、SO2R11、-C(O)烷氧基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基或芳烷基，其中對(duì)于R3的每個(gè)所述烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基或芳烷基可任選被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每個(gè)部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-OR11、-(CR4R5)POR11、-NR5R6、-(CR4R5)PNR5R6、-C(O2)R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R6、-SR11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；R4是氫或烷基；R5是氫、烷基或芳基，其中對(duì)于R5的每個(gè)所述烷基或芳基可未被取代或被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每部分獨(dú)立選自-CN、-NO2、鹵素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基；R6是氫、烷基或芳基，其中對(duì)于R6的每個(gè)所述烷基或芳基可未被取代或被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每部分獨(dú)立選自-CN、-NO2、鹵素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基；R7選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-CF3、-OCF3、芳烷基和雜芳烷基，其中對(duì)于R7的每個(gè)所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基可未被取代或被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、-CF3、-OCF3、-CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8是烷基、芳基、雜芳基、-NR3R4、 R9是氫、烷基、-C(O)R11、-SO2R11、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳烷基或芳烷基，其中對(duì)于R9的每個(gè)所述芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳烷基或芳烷基可未被取代或被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每部分獨(dú)立選自-CN、-NO2、鹵素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基；R10是氫、烷基或芳基，其中對(duì)于R10的每個(gè)所述烷基或芳基可未被取代或被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每部分獨(dú)立選自-CN、-NO2、鹵素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基；且R11是烷基或芳基，其中對(duì)于R11的每個(gè)所述烷基或芳基可未被取代或被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每部分獨(dú)立選自-CN、-NO2、鹵素、乙烯基、烷氧基、-OCF3、烷氧基烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-CF3和烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A是苯基、喹啉基、萘基、吡啶基、吲哚基或噻吩基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中m是1。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中m是0。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是1至5個(gè)獨(dú)立選自氫、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、-NR5R6、-SR11、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2和烷基的部分，或兩個(gè)相鄰的R1部分可連接形成
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2獨(dú)立選自鹵素、烷基、R8-取代的烷基、芳基、雜芳基，
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R3是氫或烷基；且R5是氫或烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R3是甲基或氫；且R5是甲基或氫。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中A是苯基、喹啉基、萘基、吡啶基、吲哚基或噻吩基；且m是0或1。
10.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式 其中R1是1至5個(gè)獨(dú)立選自氫、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、-NR5R6、-SR11、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2和烷基的部分，或兩個(gè)相鄰的R1部分可連接形成 且R9、R10和R11如上文定義。
11.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式 其中R1是1至5個(gè)獨(dú)立選自氫、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、-NR5R6、-SR11、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2和烷基的部分，或兩個(gè)相鄰的R1部分可連接形成 R2是1至5個(gè)獨(dú)立選自以下的部分氫、鹵素、羥基、烷氧基、-NR3R4、-OCF3、-CF3、-NO2、烷基、R8-取代的烷基、芳基、雜芳基、 其中對(duì)于R2的每個(gè)所述烷基、芳基或雜芳基可任選被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每部分獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-OR11、-(CR4R5)POR11、-NR5R6、-(CR4R5)PNR5R6、-C(O2)R11、-C(O)R11、-C(O)NR5R6、-SR11、-S(O2)R11、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；p是1至4；R3是氫或烷基；R4是氫或烷基；R5是氫或烷基；R6是氫、烷基或芳基；R7如上文定義；且R11是烷基或芳基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中m是1；A是芳基或雜芳基；R1是鹵素；R2是1或2個(gè)獨(dú)立選自以下的部分鹵素、-NR3R4、芳基、R8-取代的烷基、雜芳基、 其中對(duì)于R2的所述芳基或雜芳基可任選被1至4個(gè)可以相同或不同的部分取代，每部分獨(dú)立選自-CN和-C(O)H；R3是氫或烷基；R4是氫或烷基；且R5是氫或烷基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中A是苯基；R1是氯；R2是1或2個(gè)選自以下的部分吲哚基、苯基、R8-取代的甲基、氟、N(乙基)2、 R3是氫或甲基；且R5是氫或甲基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中所述R1處于母體部分的對(duì)位。
15.一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，它選自
16.一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，它選自
17.一種治療代謝障礙、進(jìn)食障礙或糖尿病的方法，它包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
18.一種治療代謝障礙、進(jìn)食障礙或糖尿病的方法，它包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求15的化合物。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述進(jìn)食障礙是飲食過多。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所述代謝障礙是肥胖癥。
21.權(quán)利要求18的方法，其中所述進(jìn)食障礙是飲食過多。
22.權(quán)利要求18的方法，其中所述代謝障礙是肥胖癥。
23.一種治療與肥胖癥有關(guān)的疾病的方法，它包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述與肥胖癥有關(guān)的疾病是II型糖尿病、胰島素抵抗、高脂血癥或高血壓中的至少一種。
25.一種治療與肥胖癥有關(guān)的疾病的方法，它包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求15的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述與肥胖癥有關(guān)的疾病是II型糖尿病、胰島素抵抗、高脂血癥或高血壓中的至少一種。
27.一種治療患有選自以下疾病的病人的方法強(qiáng)迫性障礙、軀體病樣精神障礙、解體性障礙、進(jìn)食障礙、沖動(dòng)控制障礙、拔毛癖和孤獨(dú)癥，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述進(jìn)食障礙選自神經(jīng)性厭食癥、貪食癥和貪飲癥。
29.權(quán)利要求27的方法，其中所述疾病為選自病理性賭博、強(qiáng)迫購買和性強(qiáng)迫的沖動(dòng)控制障礙。
30.一種治療患有選自以下疾病的病人的方法強(qiáng)迫性障礙、軀體病樣精神障礙、解體性障礙、進(jìn)食障礙、沖動(dòng)控制障礙、拔毛癖和孤獨(dú)癥，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求15的化合物。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述進(jìn)食障礙選自神經(jīng)性厭食癥、貪食癥和貪飲癥。
32.權(quán)利要求30的方法，其中所述疾病為選自病理性賭博、強(qiáng)迫購買和性強(qiáng)迫的沖動(dòng)控制障礙。
33.一種治療進(jìn)食障礙的方法，它包括給予需要這樣治療的患者一定量的第一種化合物，所述第一種化合物是權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；以及第二種化合物，所述第二種化合物是選自β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺劑、減食欲劑和NPY激動(dòng)劑的減肥藥和/或減食欲劑；其中第一種和第二種化合物的量產(chǎn)生治療效應(yīng)。
34.一種藥用組合物，它包含治療有效量的第一種化合物，所述第一種化合物是權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；第二種化合物，所述第二種化合物是選自β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺劑、減食欲劑和NPY激動(dòng)劑的減肥藥和/或減食欲劑；和藥學(xué)上可接受的載體。
35.一種藥用組合物，它包含治療有效量的第一種化合物，所述第一種化合物是權(quán)利要求1的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；第二種化合物，所述第二種化合物選自醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、胰島素、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲和氯磺丙脲；和藥學(xué)上可接受的載體。
36.一種藥用組合物，它包含與至少一種藥學(xué)上可接受的載體混合的治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
37.一種藥用組合物，它包含與至少一種藥學(xué)上可接受的載體混合的治療有效量的至少一種權(quán)利要求15的化合物。
38.一種制備藥用組合物的方法，它包括使至少一種權(quán)利要求1的化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體混合。
39.一種制備藥用組合物的方法，它包括使至少一種權(quán)利要求15的化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體混合。
40.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物對(duì)人D1(h D1)受體的結(jié)合親合力(Ki)大于所述化合物對(duì)人D5(h D5)受體的結(jié)合親合力(Ki)，以致[h D5Ki]/[h D1Ki]大于100。
全文摘要
本發(fā)明提供為新的D
文檔編號(hào)A61K31/445GK1918114SQ200480041939
公開日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2004年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者D·A·伯尼特, 吳文連, M·S·多馬爾斯基, M·A·卡普倫, R·斯普林, J·E·拉喬維茨 申請(qǐng)人:先靈公司