專利名稱：：新型帶式制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于透皮吸收的帶式制劑。更具體來講，本發(fā)明涉及包含2-(4-乙基-l-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烯并[b]吡啶作為活性成分的帶式制劑，當(dāng)將該帶式制劑貼于皮膚表面時(shí)可連續(xù)維持化合物的血液濃度。
背景技術(shù)：
：2-(4-乙基-l-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6，7,8，9,10-六氫環(huán)辛烯并[b]吡啶(下文稱為"布南色林")是血清素-多巴胺拮抗劑(SDA)，公開于JP-B-7(1995)-47574中。布南色林比現(xiàn)有抗精神病藥氟哌啶醇對(duì)多巴胺D2受體和血清素5-HT2受體具有更高親和力，可用作抗精神病藥。關(guān)于將布南色林經(jīng)口給予動(dòng)物，MichiakiMatsuda等在J.Pharm.Biomed.Anal"15，1449-1456,1997(下文稱為"文獻(xiàn)1")中報(bào)道了布南色林及其代謝物的血液水平的經(jīng)時(shí)變化，其中公開了經(jīng)口給予動(dòng)物如大鼠的布南色林經(jīng)首過效應(yīng)生成代謝物。一般來講，已知透皮吸收途徑是比經(jīng)口給藥途徑更連續(xù)地維持血中藥物濃度和避免首過效應(yīng)的給藥途徑。此外，透皮吸收途徑還具有不受飲食影響的優(yōu)點(diǎn)。特別是，從容易確認(rèn)給藥和中斷方面來看，經(jīng)皮給藥的帶式制劑是有益的。作為包含抗精神病藥的透皮吸收制劑，已知有含奧氮平的經(jīng)皮制劑(WO97/09985)、含利培酮的經(jīng)皮制劑(WO96/31201)和含哌羅匹隆的經(jīng)皮制劑(WO2006/025516)。一般來講，透皮給藥很少可以讓足量的藥物滲透皮膚以發(fā)揮藥物活性。因此，必須研究藥物本身的滲透性，或者考慮添加可促進(jìn)藥物滲透皮膚的試劑。然而，難以預(yù)知藥物的此類滲透性或者此類添加劑的效果，因?yàn)檫@些特征很容易隨藥物類型而改變。因此，人們認(rèn)為使用用作經(jīng)口制劑的藥物不可能或很難開發(fā)透皮吸收制劑。此外，由于相同原因，也難以預(yù)知是否可通過透皮途徑避免首過效應(yīng)。因此，從醫(yī)療需要和藥代動(dòng)力學(xué)效果來講，非常期待將上文提到的有用的抗精神病藥一布南色林開發(fā)為透皮吸收制劑。然而，人們認(rèn)為其開發(fā)是困難的，因?yàn)椴寄仙值钠つw滲透性或經(jīng)透皮途徑對(duì)首過效應(yīng)的避免效果尚未得到充分解決。另一方面，作為抗精神病藥與另一種藥物組合的一些實(shí)例，wo2002/053140公開了包含去甲腎上腺素重吸收抑制劑和精神安定劑(抗精神病藥)的組合物，JP-A-2002-308801公開了包含血清素重吸收抑制劑和非典型抗精神病藥的組合物，JP-A-2006-505489公開了同時(shí)給予丙戊酸鹽化合物和非典型抗精神病藥，其中在上述各個(gè)專利公開中，都將布南色林作為抗精神病藥舉例，將透皮給藥描述為給藥途徑之一。然而，這些專利公開針對(duì)用2種藥物的組合治療精神病，布南色林只是可加入該組合中的一個(gè)抗精神病藥實(shí)例，也沒有其實(shí)施例。而且，這些專利公開沒有對(duì)作為透皮吸收制劑的構(gòu)成或效果進(jìn)行任何具體說明。歸根結(jié)底，這些專利公開沒有公開布南色林用于透皮吸收制劑的任何信息。因此，根據(jù)這些專利公開實(shí)際上不可能開發(fā)包含布南色林的透皮吸收制劑。發(fā)明公開本發(fā)明將解決的問題本發(fā)明提供含布南色林的用于透皮給藥的制劑，該制劑可抑制代謝物的產(chǎn)生，連續(xù)維持藥物的血液濃度。解決問題的方法為了解決上文提到的問題，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)通過用含丙烯酸類粘合劑作為基材的帶式制劑給予布南色林可抑制布南色林代謝物的產(chǎn)生，連續(xù)維持布南色林的血液濃度。而且，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，通過用特定的滲透促進(jìn)劑可增強(qiáng)布南色林的皮膚滲透性，可控制布南色林從含丙烯酸類粘合劑作為基材的帶式制劑中的釋放量，完成了本發(fā)明。也就是說，本發(fā)明涉及包含形成于支撐體的一個(gè)面上的粘合劑層的帶式制劑，提供具有如下特征的帶式制劑所述粘合劑層包含(l)布南色林或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽，和(2)高分子粘合劑；或者(l)布南色林或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽，(2)高分子粘合劑，和(3)滲透促進(jìn)劑。更詳細(xì)地講，本發(fā)明提供下列實(shí)施方案的發(fā)明。包含形成于支撐體的一個(gè)面上的粘合劑層的帶式制劑，其中粘合劑層包含(l)2-(4-乙基-l-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烯并[b]吡啶(下文稱為"化合物A")或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽，和(2)丙烯酸類粘合劑。包含形成于支撐體的一個(gè)面上的粘合劑層的帶式制劑，其中粘合劑層包含(l)化合物A或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽，(2)丙烯酸類粘合劑，和(3)滲透促進(jìn)劑。[1]或[2]的帶式制劑，其中粘合劑層包含換算成化合物A濃度為約0.1%-約50重量％的成分(1)。[1]-[3]中任一項(xiàng)的帶式制劑，其中丙烯酸類粘合劑(2)是選自主要含(甲基)丙烯酸垸基酯的(共)聚合物，以及(甲基)丙烯酸烷基酯和官能性單體的共聚物的至少一種。[2]-[4]中任一項(xiàng)的帶式制劑，其中滲透促進(jìn)劑(3)是選自飽和或不飽和C7.22脂族醇、己二酸二異丙酯、中鏈脂肪酸甘油三酯、丙二醇、油酸、克羅米通、N-甲基-2-吡咯烷酮、橄欖油、大豆油、肉豆蔻酸、甘油、聚乙二醇200、角鯊垸、液狀石蠟、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(40)二醇、聚氧乙烯-壬基苯基醚、聚桂醇、a-單異硬脂基甘油醚、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二乙酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、單月桂酸聚乙二醇酯、十六醇.聚乙二醇單硬脂酸酯混合蠟、液態(tài)羊毛脂、乳酸、乙酸、乳酸十六酯、油酸油酯、2-乙基己酸十六酯、乙酸正丁酯、l-薄荷醇、甲基異丁基酮和三乙酸甘油酯的至少一種。[6][5]的帶式制劑，其中滲透促進(jìn)劑(3)包含乳酸。[2]-[6]中任一項(xiàng)的帶式制劑，其中粘合劑層包含濃度為約0.01%-約50重量°/。的滲透促進(jìn)劑(3)。[1]-[7]中任一項(xiàng)的帶式制劑，其目標(biāo)疾病是精神分裂癥。[1]-[8]中任一項(xiàng)的帶式制劑，其中支撐體對(duì)側(cè)的粘合劑層表面上覆蓋釋放襯墊。[1]-[9]中任一項(xiàng)的帶式制劑，其中丙烯酸類粘合劑由2種或多種丙烯酸類粘合劑組成。[1]-[10]中任一項(xiàng)的帶式制劑，還包含除丙烯酸類粘合劑之外的高分子粘合劑。[l]-[ll]中任一項(xiàng)的帶式制劑，其中粘合劑層還包含除化合物A之外的抗精神病藥。發(fā)明的效果使用本發(fā)明的用于透皮吸收的帶式制劑，可以抑制代謝物的產(chǎn)生，連續(xù)維持布南色林的血液濃度，還可用特定的滲透促進(jìn)劑增強(qiáng)布南色林的皮膚滲透性。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示給予本發(fā)明的帶式制劑后血液濃度隨時(shí)間推移的結(jié)果。實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本文所用的"帶式制劑"與"貼劑"同義。本文所用的"粘合劑層"是指形成于支撐體上的包含藥物的層。描述于本權(quán)利要求和說明書中的"重量％"基于100%通過干燥或其它方法獲得的不含任何溶劑的粘合劑層的總重量。H)化合物A或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽本發(fā)明的化合物A，即2-(4-乙基-l-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8，9，10-六氫環(huán)辛烯并[b]吡啶(通用名是"布南色林")具有以下化學(xué)式，6是上文提到的血清素-多巴胺-拮抗劑，正被開發(fā)作為抗精神病藥。化合物A可形成為游離堿或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。有機(jī)酸加成鹽包括例如甲酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、己二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽和馬來酸鹽，無機(jī)酸加成鹽包括例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽，但不限于這些。而且，化合物A或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽可以是溶劑合物，即水合物或水合物之外的溶劑合物。上文提到的化合物A或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽可根據(jù)例如描述于JP-B-7(1995)-47574的方法或其類似方法制備。制備的化合物A或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽可任選用常規(guī)方法研磨。每100重量％的粘合劑層中，本發(fā)明的帶式制劑包含的"化合物A或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽"換算成化合物A通常占約0.1%-約50重量％，優(yōu)選約0.1°/。-約40重量％，更優(yōu)選約0.1°/。-約30重量％;或者優(yōu)選約0.5%-約50重量％，更優(yōu)選約0.5°/。-約40重量％，更加優(yōu)選約0.5%-約30重量％;但取決于帶式制劑的面積。本文所用的"換算成化合物A"是指在化合物A為鹽形式或水合物形式的情況下，成分(l)的重量不包含該成鹽酸或結(jié)晶水的重量。(2)丙烯酸類粘合劑通常用作帶式制劑基材的高分子粘合劑包括例如硅粘合劑、橡膠粘合劑、丙烯酸類粘合劑等。本文的硅粘合劑包括包含硅橡膠(如聚二甲基硅氧烷和二苯基硅氧烷)作為主要成分的粘合劑，本文的橡膠粘合劑包括例如天然橡膠、聚異丙烯橡膠、聚異丁烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-異丙烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等。本發(fā)明的特征在于發(fā)現(xiàn)特別使用選自上述高分子粘合劑的丙烯酸類粘合劑的帶式制劑，可抑制化合物A的代謝物的產(chǎn)生，連續(xù)維持化合物A的血液濃度。丙烯酸類粘合劑包括主要由(甲基)丙烯酸烷基酯組成的(共)聚合物；例如，主要由丙烯酸烷基酯組成的聚合物，主要由甲基丙烯酸烷基酯組成的聚合物，主要由丙烯酸垸基酯組成的共聚物，主要由甲基丙烯酸垸基酯組成的共聚物，主要由丙烯酸垸基酯和甲基丙烯酸烷基酯組成的共聚物。本文的(共)聚合物可以是由2種或多種上述(甲基)丙烯酸垸基酯組成的共聚物，或者由(甲基)丙烯酸垸基酯和可與(甲基)丙烯酸垸基酯共聚的官能性單體組成的共聚物。本文的"(甲基)丙烯酸酯"指"丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯"，或者"丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯"，"(共)聚合物"指"聚合物或共聚物"，或者"聚合物和/或共聚物"。(甲基)丙烯酸烷基酯指例如通過用直鏈或支鏈Cws烷基酯化(甲基)丙烯酸制備的(甲基)丙烯酸烷基酯，包括例如(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯等。官能性單體包括例如具有羥基的單體(如(甲基)丙烯酸羥乙酯)、具有羧基的單體(如馬來酸丁酯和巴豆酸)、具有酰胺基的單體(如(甲基)丙烯酰胺)、具有氨基的單體(如氨基丙烯酸二甲酯)、具有吡咯烷酮環(huán)的單體(如N-乙烯基-2-吡咯烷酮)等。本發(fā)明的丙烯酸類粘合劑可以是一種粘合劑或者2種或多種粘合劑的組合。此外，可以是與另一種粘合劑的混合物。"另一種粘合劑"包括例如硅粘合劑、橡膠粘合劑等。丙烯酸類粘合劑的實(shí)例包括但不限于可經(jīng)商業(yè)途徑獲得的SanyoChemicalIndustries,Ltd.的"POLYTHICK410-SA"，TOYOINK的"OribainBPS匿4849-40"，NationalStarchandChemicalCo.的"DURO-TAK87-2194"和"DURO-TAK387畫2516"等。待加入的丙烯酸類粘合劑的量是粘合劑層減去化合物A或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽、下列滲透促進(jìn)劑和用于配制的各種任選添加成分的余量，其是完成粘合劑層的必需量。例如，當(dāng)粘合劑層包含10重量。/。的化合物A和10重量°/。的滲透促進(jìn)劑時(shí)，丙烯酸類粘合劑的含量是約80重量％。本文的丙烯酸類粘合劑的粘合性是指僅夠用作藥用帶式制劑的粘合度，即很容易貼于皮膚上，并且可以不費(fèi)力氣地撕下。另外，可以任選向其內(nèi)加入固化劑，以提供適合皮膚的粘合性。本文的固化劑包括例如可經(jīng)商業(yè)途徑獲得的SanyoChemicalIndustries,Ltd.的"POLYTHICKSC-75"，TOYOINK的"BHS8515"等。必須選擇待加入的固化劑的量以便適合粘合劑的性能，例如每1重量份粘合劑約0.001-約0.05重量份固化劑。(3)滲透促進(jìn)劑在本發(fā)明中，已發(fā)現(xiàn)將特定的滲透促進(jìn)劑加入上述丙烯酸類粘合劑中可進(jìn)一步增強(qiáng)化合物A的皮膚滲透性。本文優(yōu)選的滲透促進(jìn)劑包括但不限于飽和或不飽和的C7.22脂族醇(如油醇、月桂醇和癸醇)、己二酸二異丙酯、中鏈脂肪酸甘油三酯、丙二醇、油酸、克羅米通、N-甲基-2-吡咯垸酮(NMP)、橄欖油、大豆油、肉豆蔻酸、甘油、聚乙二醇200、角鯊?fù)?、液狀石蠟、聚氧乙?160)聚氧丙烯(40)二醇、聚氧乙烯-壬基苯基醚、聚桂醇、a-單異硬脂基甘油醚、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二乙酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、單月桂酸聚乙二醇酯、十六醇'聚乙二醇單硬脂酸酯混合蠟、液態(tài)羊毛脂、乳酸、乙酸、乳酸十六酯、油酸油酯、2-乙基己酸十六酯、乙酸正丁酯、l-薄荷醇、甲基異丁基酮、三乙酸甘油酯等，特別優(yōu)選乳酸。本發(fā)明的滲透促進(jìn)劑可以是一種或者是2種或多種滲透促進(jìn)劑的組合，特別優(yōu)選包含乳酸的滲透促進(jìn)劑。每100重量％的粘合劑層中，本發(fā)明的帶式制劑包含的滲透促進(jìn)劑通常占約0.01%-約50重量%，優(yōu)選約0.1°/。-約40重量％，更優(yōu)選約0.3%-約40重量％。9粘合劑層只要沒有特別的不便之處，本發(fā)明的帶式制劑的粘合劑層可包含常用于制備帶式制劑的、藥學(xué)上可接受的藥用制劑成分。關(guān)于藥用制劑的此類成分，對(duì)制劑無不良影響且有必要配合的任何成分都可以，包括例如穩(wěn)定劑、增粘劑、增塑劑、調(diào)味劑、填充劑等。此外，非化合物A的活性藥用成分也可包含在粘合劑層中，包括例如抗精神病藥，如氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑。本文的穩(wěn)定劑包括但不限于例如抗壞血酸、藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、二丁基羥基甲苯、丁羥茴香醚、生育酚乙酸酯、生育酚、沒食子酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、2-巰基苯并咪唑等。本文的增粘劑包括但不限于例如酯膠、甘油、氫化松香甘油酯、石油樹脂、松香、聚丁烯等。本文的增塑劑包括但不限于例如聚丁烯、液態(tài)石蠟、甘油、脂肪酸甘油酯等。本文的調(diào)味劑包括但不限于例如dl-薄荷醇、橙油、薄荷油、檸檬油、玫瑰油等。本文的填充劑包括但不限于例如氧化鈦、氧化鋅、淀粉接枝丙烯酸酯100等。本發(fā)明的帶式制劑本發(fā)明的帶式制劑具有形成于支撐體一側(cè)(一面)的上述粘合劑層，任選具有覆蓋在支撐體對(duì)側(cè)的粘合劑層表面上的釋放襯墊。在使用帶式制劑時(shí)，撕開釋放襯墊，將帶式制劑的粘合劑層貼于皮膚上用于透皮給藥。帶式制劑的支撐體無特殊限制，只要藥物不滲透或幾乎不滲透其原料，不影響藥物的釋放或影響很小即可。彈性支撐體或非彈性支撐體都是可接受的。支撐體包括但不限于例如樹脂薄膜，如乙基纖維素、尼龍、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酯、聚丙烯等，或其組合。可將無紡布如PET覆蓋在不形成粘合劑層的一側(cè)上。形成粘合劑層的支撐體表面可優(yōu)選用例如電暈放電、等離子體、氧化、發(fā)線加工、sandmat加工處理。本發(fā)明的帶式制劑可用常規(guī)方法制備。例如，可根據(jù)在松本光男監(jiān)督下制定的"經(jīng)皮制劑的開發(fā)指南"(1985,參閱膏藥制劑的制備部分)制備。文中描述的膏藥制劑與本文定義的帶式制劑含義相同。例如，本發(fā)明的帶式制劑可如下制備將化合物A或其酸加成鹽和丙烯酸類粘合劑的混合溶液；任選的配制成分如滲透促進(jìn)劑和固化劑；和有機(jī)溶劑混合以制備粘合劑層混合物。將混合物置于支撐體或釋放襯墊的一個(gè)面上，使其干燥以除去有機(jī)溶劑，制備粘合劑層。釋放襯墊或支撐體在干燥之前/之后置于粘合劑層的對(duì)側(cè)。所得粘合劑層的厚度是約10pm-約400pm，優(yōu)選約20pm-約200pm。然而，粘合劑層的厚度不限于上述范圍，即大于或小于該范圍都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。覆蓋在粘合劑層表面上的釋放襯墊可選自在其表面上形成有具有剝離性能的釋放層的各種材料，包括例如用硅樹脂或其它處理處理的紙墊、塑料膜等，但不限于這些。本發(fā)明的帶式制劑可按照上述方式制備，以便調(diào)節(jié)其適合所需劑量的大小，或者可切割為適合所需大小/形狀。帶式制劑可大于或小于實(shí)際用于患者所需的大小。在這種情況下，當(dāng)給予帶式制劑時(shí)，可任選切割帶式制劑或?qū)⒑线m數(shù)目的帶式制劑貼于皮膚上?？煞胖玫纳眢w部位包括但不限于例如手臂、肩膀、頸、背、腰、腹、胸、臀、腿部等。本發(fā)明的帶式制劑可與描述帶式制劑信息的宣傳頁包裝一起，投放市場(chǎng)?？蓪⑿麄黜撁枋鲈诎b上，或者可作為包裝說明書包括在包裝內(nèi)。本文的"帶式制劑的信息"包括例如"它可用于治療精神分裂癥"和"它應(yīng)當(dāng)用于治療精神分裂癥"的信息。實(shí)施例在下文中，用實(shí)施例、比較實(shí)施例、實(shí)驗(yàn)等進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明不應(yīng)視為限于這些。除非另外說明，否則以下實(shí)施例等描述的"％"指"重量％"。作為本發(fā)明的支撐體，本文使用厚度為25pm的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯薄膜(由FUJIMORIKOGYOCO.,LTD.制造)。作為釋放襯墊，本文使用Bynasheet64S-018B(由FUJIMORIKOGYOCO.,LTD.制造)。實(shí)施例1本發(fā)明的帶式制劑將22.018g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA,SanyoChemicalIndustries,Ltd.(蒸發(fā)殘留物38重量°/。))、0.044g固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.(蒸發(fā)殘留物75重量。/。))和6ml乙酸乙酯混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含濃度為16。/。的化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50pm，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)驗(yàn)1透皮吸收實(shí)驗(yàn)將6周齡SD雄性大鼠麻醉，將其背部脫毛。將5x5cr^見方的實(shí)施例1的帶式制劑給予脫毛的大鼠背上，隨時(shí)間推移釆血，分離成血清。用LC/MS/MS測(cè)定血清，從而隨時(shí)間推移測(cè)量化合物A及其代謝物的下列N-氧化物形式和N-去乙基形式的血清濃度。結(jié)果如圖1顯示。通過測(cè)定使用后帶式制劑中化合物A的殘留量，發(fā)現(xiàn)給藥量為約6.5mg/kg。已經(jīng)報(bào)道了化合物A經(jīng)口給予大鼠后，化合物A及其代謝物N-N-去乙基形式N-氧化物形式氧化物形式和N-去乙基形式的血液水平的經(jīng)時(shí)變化(文獻(xiàn)1)。根據(jù)該文獻(xiàn)的圖5，計(jì)算各種代謝物(在Q^附近)與化合物A(3mg/kg，p.0.)的比率，N-氧化物形式為約0.40，N-去乙基形式為約0.10。從實(shí)施例1給藥后10小時(shí)化合物A的血液濃度(在其最大血液濃度附近)，發(fā)現(xiàn)各種代謝物與化合物A的比率對(duì)于N-氧化物形式為0.029，對(duì)于N-去乙基形式為0.043(見圖1)。從該結(jié)果中，發(fā)現(xiàn)通過本發(fā)明的帶式制劑透皮給予化合物A與經(jīng)口給藥相比，可明顯減少兩種代謝物的產(chǎn)生。結(jié)果顯示，本發(fā)明的帶式制劑與經(jīng)口給藥相比，具有明顯抑制代謝物產(chǎn)生的活性(明顯避免首過效應(yīng))。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例2將4.77g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、10.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含9。/?；衔顰，將所得化合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50pm，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。將4.48g丙烯酸類粘合劑(OribainBPS-4849-40，TOYOINK(蒸發(fā)殘留物40重量％))、0.16g固化劑(OribainBHS-8515,TOYOINK(蒸發(fā)殘留物30重量％))和1.2ml乙酸乙酯混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含9%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢琛⒒旌衔锲綌傇谥误w上，使干燥后粘合劑層厚度為約50(im，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例4將4.04g丙烯酸類粘合劑(DURO-TAK87-2194,NationalStarchandChemicalCo.(蒸發(fā)殘留物45重量％))和1.2ml乙酸乙酯混合。向混合物內(nèi)加入化合物A,使粘合劑層包含9%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50pm，然后在室溫下干燥l周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例5將4.39g丙烯酸類粘合劑(DURO-TAK387-2516,NationalStarchandChemicalCo.(蒸發(fā)殘留物41.5重量％))和1.2ml乙酸乙酯混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含9%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50^on，然后在室溫下干燥l周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。比較實(shí)施例1加入0.50g苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(QUINTAC3421,ZEONCORPORATION^0.42g液狀石蠟、0.40g聚丁烯(HV-300，NIPPONOILCORPORATION^0.50g脂環(huán)族飽和烴樹脂(ARKONP畫IOO,ARAKAWACHEMICALINDUSTRIES,LTD.)和3.0ml乙酸乙酯，使粘合劑層包含9。/?；衔顰，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50pm，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。比較實(shí)施例2將0.50g聚異丁烯(OppanolB-100,BASF)、0,42g液狀石蠟、0.40g聚丁烯(HV-300，NIPPONOILCORPORATION^0.50g脂環(huán)族飽和烴樹脂(ARKONP-100,ARAKAWACHEMICALINDUSTRIES,LTD.)和10ml己垸混合。向混合物中加入化合物A，使粘合劑層包含9%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50^im，然后在室溫下干燥l周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)驗(yàn)2大鼠的皮膚滲透性實(shí)驗(yàn)使用6周齡無毛大鼠的腹部皮膚，研究實(shí)施例2-5和比較實(shí)施例1-2的各種帶式制劑的皮膚滲透性。也就是說，將無毛大鼠的皮膚置于滲透面積為1.33cn^的水平體外擴(kuò)散池內(nèi)，接收側(cè)裝有3ml聚乙二醇200(macrogol200)和磷酸緩沖溶液的混合物(2:1)，同時(shí)將各制劑置于授予側(cè)(n:4)。將接收溶液在37。C加熱，用攪拌器攪拌。實(shí)驗(yàn)開始24小時(shí)后，用高效液相層析(柱YMCA312ODS5pm(6mm0xl50mm;YMC)，流動(dòng)相0.01mol/1十二烷基硫酸鈉的水溶液(用磷酸調(diào)節(jié)至pH2.4):乙腈:甲醇(2:5:3),柱溫40°C,流速1.0ml/min)測(cè)定接收溶液中的化合物A，以測(cè)量各制劑的滲透量。結(jié)果如表2顯示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>與包含橡膠粘合劑(苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(比較實(shí)施例l)和聚異丁烯(比較實(shí)施例2)的制劑相比，包含丙烯酸類粘合劑的所有帶式制劑(實(shí)施例2-5)都表現(xiàn)出優(yōu)良的皮膚滲透性。實(shí)施例6將4.25g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、9.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將作為滲透促進(jìn)劑的油醇也加入其中，使粘合劑層包含10%油醇，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含9%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50pm，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例7-42用表3顯示的各種滲透促進(jìn)劑代替實(shí)施例6的油醇，制備表3顯示的帶式制劑。表3滲透促進(jìn)劑(在粘合劑層中的含量重量％)實(shí)施例7月桂醇(IO)實(shí)施例8癸醇(io)實(shí)施例9己二酸二異丙酯(io)實(shí)施例10中鏈脂肪酸甘油三酯(io)實(shí)施例11丙二醇(io)實(shí)施例12油酸(io)實(shí)施例13克羅米通(IO)實(shí)施例14N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(10)實(shí)施例15橄欖油(io)實(shí)施例16大豆油(io)實(shí)施例17肉豆蔻酸(IO)實(shí)施例18甘油(io)實(shí)施例19聚乙二醇200(10)實(shí)施例20角鯊?fù)?io)實(shí)施例21液態(tài)石蠟(IO)實(shí)施例22聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(40)二醇(10)實(shí)施例23聚氧乙烯-壬基苯基醚(io)實(shí)施例24聚桂醇(IO)實(shí)施例25a-單異硬脂基甘油醚(10)實(shí)施例26聚氧乙烯氫化蓖麻油10(10)實(shí)施例27肉豆蔻酸異丙酯(io)實(shí)施例28癸二酸二乙酯(IO)16<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例43將3.72g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA，SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、7.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將油醇和N-甲基-2-吡咯垸酮也加入其中，使粘合劑層包含10%油醇和10%N-甲基-2-吡咯垸酮，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含9。/?；衔顰，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50pm，然后在室溫下干燥l周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例44將4.72g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、9.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含1%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含9%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50iam，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例45將4.51g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、9.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含5%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含9%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50pm，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例46將3.88g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、8.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含10%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，粘合劑層包含16%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50pm，然后在室溫下干燥l周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。參考實(shí)施例1向90mg化合物A內(nèi)加入磷酸緩沖溶液(pH7.2)，使化合物A的濃度為18重量％，得到其混合物。實(shí)驗(yàn)3利用實(shí)驗(yàn)2的相同方法，測(cè)試實(shí)施例6-46的帶式制劑和參考實(shí)施例1的混合物的皮膚滲透性。結(jié)果如表4顯示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>與按照相同方法制備、但不包含滲透促進(jìn)劑的實(shí)施例2的帶式制劑(見表2，滲透量0.280嗎/cm"24小時(shí))相比，表4顯示的所有帶式制劑(各實(shí)施例包含特定的滲透促進(jìn)劑)都表現(xiàn)出優(yōu)良的皮膚滲透性。特別是用乳酸作為滲透促進(jìn)劑時(shí)，顯示化合物A的皮膚滲透性明顯增強(qiáng)。在下文中，用乳酸作為滲透促進(jìn)劑研究化合物A和滲透促進(jìn)劑的量對(duì)滲透性等的影響。實(shí)施例47將4.46g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、9.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含10%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含5%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50pm，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例48將4.19g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA，SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、8.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含10%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含10%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50pm，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例49將3.67g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、7.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含10%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含20%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50i^m，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例50將3.15g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA，SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、6.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含10%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含30%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50iim，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例51將2.62g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、5.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含10%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含40%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50iim，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例52將2.10g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、4.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含10%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含50%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50^im，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)驗(yàn)4用實(shí)驗(yàn)2的相同方法，測(cè)試實(shí)施例47-52的制劑各自的皮膚滲透性。結(jié)果如表5顯示。表524小時(shí)滲透性實(shí)驗(yàn)中化合物A的滲透量實(shí)施例(pg/cm2/24小時(shí))(化合物A濃度)實(shí)施例47(5%)2.547實(shí)施例48(10%)4.341實(shí)施例49(20%)6.108實(shí)施例50(30%)5.512實(shí)施例51(40%)5.729實(shí)施例52(50%)5.32522化合物A的含量為5%-50%的各實(shí)施例制備的所有帶式制劑都表現(xiàn)出優(yōu)良的皮膚滲透性，用滲透促進(jìn)劑維持高的滲透促進(jìn)性能。實(shí)施例53將4.70g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、9.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含0.3%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含10。/。化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50pm，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例54將4.70g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、9.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含0.5%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含10。/?；衔顰，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50^im，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例55將4.46g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、9.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含5%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含10%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢琛⒒旌衔锲綌傇谥误w上，使干燥后粘合劑層厚度為約50pm，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例56將4.19g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、8.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含10%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含10%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50pm，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例57將3.67g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、7,0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含20%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含10%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50pm，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例58將3.15g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、6.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含30°/。乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含10%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50^im，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例59將2.62g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA，SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、5.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含40%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含10%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50)im，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例60將2.10g丙烯酸類粘合劑(POLYTHICK410-SA,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)、4.0mg固化劑(POLYTHICKSC-75,SanyoChemicalIndustries,Ltd.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含50%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含10%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50iim，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)驗(yàn)5使用實(shí)驗(yàn)2的相同方法，測(cè)試實(shí)施例53-60的制劑各自的皮膚滲透性。結(jié)果如表6顯示。表624小時(shí)滲透性實(shí)驗(yàn)中化合物A的滲透量<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>滲透促進(jìn)劑乳酸的含量為0.3%-50%的各實(shí)施例制備的所有帶式制劑都表現(xiàn)出優(yōu)良的皮膚滲透性。實(shí)施例61將3.99g丙烯酸類粘合劑(OribainBPS-4849-40,TOYOINK)、0.14g固化劑(OribainBHS-8515,TOYOINK)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含10%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含9%化合物A，將所得混合物充分?jǐn)嚢琛⒒旌衔锲綌傇谥误w上，使干燥后粘合劑層厚度為約50,，然后在室溫下干燥l周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例62將3.60g丙烯酸類粘合劑(DURO-TAK87-2194,NationalStarchandChemicalCo.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含10%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含9n/?；衔顰，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50pm，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)施例63將3.90g丙烯酸類粘合齊U(DURO-TAK387-2516,NationalStarchandChemicalCo.)和1.2ml乙酸乙酯加入容器內(nèi)。將乳酸也加入其中，使粘合劑層包含10%乳酸，將混合物混合。向混合物內(nèi)加入化合物A，使粘合劑層包含9。/?；衔顰，將所得混合物充分?jǐn)嚢?。將混合物平攤在支撐體上，使干燥后粘合劑層厚度為約50pm，然后在室溫下干燥1周。接著，將釋放襯墊層壓在粘合劑層的與支撐體相對(duì)的一側(cè)，制備帶式制劑。實(shí)驗(yàn)6使用實(shí)驗(yàn)2的相同方法，測(cè)試實(shí)施例61-63的制劑各自的皮膚滲透性。結(jié)果如表7顯示。表724小時(shí)滲透性實(shí)驗(yàn)中化合物A的滲透量實(shí)施例(pg/cm2/24小時(shí))實(shí)施例615.236實(shí)施例623.632實(shí)施例633.996實(shí)施例61-63制備的所有帶式制劑(其中化合物A和滲透促進(jìn)劑設(shè)定為衡量，改變丙烯酸類粘合劑的種類)表現(xiàn)出優(yōu)良的皮膚滲透性，即使當(dāng)丙烯酸類粘合劑廣泛變化時(shí)，通過添加滲透促進(jìn)劑，也可進(jìn)一步增強(qiáng)化合物A的皮膚滲透性。工業(yè)適用性本發(fā)明的帶式制劑可抑制代謝物的產(chǎn)生，連續(xù)維持布南色林的血液濃度，另外可用特定的滲透促進(jìn)劑增強(qiáng)布南色林的皮膚滲透性。因此，本發(fā)明是實(shí)用上優(yōu)選的帶式制劑。權(quán)利要求1.一種包含形成于支撐體的一個(gè)面上的粘合劑層的帶式制劑，其中粘合劑層包含(1)2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烯并[b]吡啶(下文稱為“化合物A”)或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽，和(2)丙烯酸類粘合劑。2.權(quán)利要求1的帶式制劑，其中粘合劑層還包含(3)滲透促進(jìn)劑。3.權(quán)利要求1或2的帶式制劑，其中粘合劑層包含換算成化合物A濃度為約0.1%-約50重量°/。的成分(1)。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的帶式制劑，其中丙烯酸類粘合劑(2)是選自主要含(甲基)丙烯酸烷基酯的(共)聚合物，以及(甲基)丙烯酸烷基酯和官能性單體的共聚物的至少一種。5.權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)的帶式制劑，其中滲透促進(jìn)劑(3)是選自飽和或不飽和的C7.22脂族醇、己二酸二異丙酯、中鏈脂肪酸甘油三酯、丙二醇、油酸、克羅米通、N-甲基-2-吡咯烷酮、橄欖油、大豆油、肉豆蔻酸、甘油、聚乙二醇200、角鯊?fù)椤⒁籂钍?、聚氧乙?160)聚氧丙烯(40)二醇、聚氧乙烯-壬基苯基醚、聚桂醇、a-單異硬脂基甘油醚、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二乙酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、單月桂酸聚乙二醇酯、十六醇.聚乙二醇單硬脂酸酯混合蠟、液態(tài)羊毛脂、乳酸、乙酸、乳酸十六酯、油酸油酯、2-乙基己酸十六酯、乙酸正丁酯、l-薄荷醇、甲基異丁基酮和三乙酸甘油酯的至少一種。6.權(quán)利要求5的帶式制劑，其中滲透促進(jìn)劑(3)包含乳酸。7.權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)的帶式制劑，其中粘合劑層包含濃度為約0.01%-約50重量％的滲透促進(jìn)劑(3)。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的帶式制劑，其目標(biāo)疾病是精神分裂癥。全文摘要本發(fā)明提供2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烯并[b]吡啶(化合物A)的用于透皮給藥的制劑，該制劑抑制代謝物的產(chǎn)生，能夠連續(xù)維持血藥濃度。具體來講，提供包含形成于支撐體的一個(gè)面上的粘合劑層的帶式制劑，其特征在于粘合劑層包含(1)化合物A或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽，和(2)丙烯酸類粘合劑；或者(1)化合物A或其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽、(2)丙烯酸類粘合劑和(3)滲透促進(jìn)劑。文檔編號(hào)A61K47/16GK101500570SQ20078002969公開日2009年8月5日申請(qǐng)日期2007年6月7日優(yōu)先權(quán)日2006年6月9日發(fā)明者前田弘雄,大原長(zhǎng)夫喜申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社