專(zhuān)利名稱(chēng)：吡咯并[3,2－c]吡啶衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有極好的抗胃酸分泌抑制活性的新穎的吡咯并[3，2-c]吡啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法和含有其的藥物組合物。
背景技術(shù)：
當(dāng)涉及胃酸分泌的攻擊因子強(qiáng)或者胃粘膜的防御因子弱時(shí)發(fā)生消化性潰瘍疾病。各種藥物例如抗酸劑、抗膽堿能劑、H2-受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑已經(jīng)用于治療消化性潰瘍疾病。質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑的出現(xiàn)重新引起了該領(lǐng)域的研究活動(dòng)。
然而，已經(jīng)指出，奧美拉唑的質(zhì)子泵抑制作用是不可逆的，因此導(dǎo)致胃酸分泌的長(zhǎng)期抑制，這會(huì)產(chǎn)生副作用。因此，正在進(jìn)行各種嘗試以開(kāi)發(fā)可逆性的質(zhì)子泵抑制劑。例如，WO 98/37,080(AstraZeneca AB)、WO 00/17,200(Byk Gulden Lomberg Chem.)和美國(guó)專(zhuān)利No.4,450,164(Schering Corporation)中公開(kāi)了將咪唑并吡啶衍生物作為可逆性質(zhì)子泵抑制劑。而且，歐洲專(zhuān)利No.775,120(Yuhan Corp.)還公開(kāi)了嘧啶衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明提供具有極好的質(zhì)子泵抑制作用并具有實(shí)現(xiàn)可逆性質(zhì)子泵抑制作用的能力的新的吡咯并[3，2-c]吡啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
技術(shù)方案根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供吡咯并[3，2-c]吡啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
此外，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種制備吡咯并[3，2-c]吡啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
此外，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種包含作為活性成分的吡咯并[3，2-c]吡啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
具體實(shí)施例方式
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供通式(I)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫；任選用一個(gè)或多個(gè)選自C1-C5烷氧基、羥基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C3烷基-噻唑基和1，3-二氧戊環(huán)基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基；直鏈或支鏈C2-C6烯基；直鏈或支鏈C2-C6炔基；C3-C7環(huán)烷基；或任選用一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代的芐基，R2是氫或者直鏈或支鏈C1-C6烷基，R3是氫；直鏈或支鏈C1-C6烷基；直鏈或支鏈C2-C6烯基；或任選用鹵素單或多取代的芐基，和R4是1，2，3，4-四氫異喹啉基；任選用鹵素單或多取代的芐氧基；或用一個(gè)或兩個(gè)選自氫、直鏈或支鏈C1-C5烷基羰基、苯氧羰基、任選用鹵素單或多取代的芐基和任選用鹵素單或多取代的苯甲?；娜〈〈陌被?。
在本發(fā)明的通式(I)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽中，優(yōu)選那些其中R1是氫；直鏈或支鏈C1-C6烷基；用一個(gè)或多個(gè)選自甲氧基、乙氧基、羥基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、甲基噻唑基和1，3-二氧戊環(huán)基的取代基取代的C1-C3烷基；直鏈或支鏈C2-C6烯基；直鏈或支鏈C2-C6炔基；環(huán)丙基；環(huán)戊基；或者任選用一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、甲基和甲氧基的取代基取代的芐基，R2是直鏈或支鏈C1-C3烷基，R3是氫；直鏈或支鏈C1-C3烷基；直鏈或支鏈C2-C5烯基；或者任選用鹵素單或多取代的芐基，和R4是1，2，3，4-四氫異喹啉基；任選用鹵素單或多取代的芐氧基；或用一個(gè)或兩個(gè)選自氫、直鏈或支鏈C1-C5烷基羰基、苯氧羰基、任選用鹵素單或多取代的芐基和任選用鹵素單或多取代的苯甲酰基的取代基取代的氨基。
更優(yōu)選的本發(fā)明的通式(I)的化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽是2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-烯丙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-芐基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1，2，3-三甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-乙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-丙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-丁基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-異丙基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-異丁基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(3-甲基丁基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-環(huán)丙基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-環(huán)戊基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-環(huán)丙基甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-環(huán)丁基甲基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-環(huán)己基甲基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(戊-4-炔基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(3-甲基丁-2-烯基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-羥乙基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-甲氧基甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-乙氧基乙基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙氧基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-([1，3]-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；
2，3-二甲基-1-(2-氟芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(3-氟芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(4-氟芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(4-氯芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(4-甲基芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(4-甲氧基芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-甲基噻唑-4-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1，2，3-三甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-乙基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-丙基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-烯丙基-2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-異丙基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-異丁基-2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-環(huán)丙基甲基-2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；
2，3-二甲基-1-([1，3]-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-芐基-2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-氟芐基)-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(3-氟芐基)-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(4-氟芐基)-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；7-[N-芐基-N-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；7-[N，N-二-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；7-[N-乙?；?N-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；7-[N-異丁?；?N-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；7-[N-苯甲?；?N-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；7-[N-(2-氯苯甲?；?-N-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；7-[N-(4-氟芐基)-N-苯氧羰基]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-乙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-烯丙基-3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-異丁基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-環(huán)丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-環(huán)丙基甲基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-(2-羥乙基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-([1，3]-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1，3-二芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-(2-氟芐基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-(3-氟芐基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-(4-氟芐基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鈉；3-芐基-2-甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1，2-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；
3-芐基-2-甲基-4-(4-氯芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1，2-二甲基-4-(4-氯芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-2-甲基-4-(4-氟芐氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1，2-二甲基-4-(4-氟芐氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-2-甲基-4-(4-氯芐氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1，2-二甲基-4-(4-氯芐氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-(3-氟芐基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-(3-氟芐基)-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-烯丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-烯丙基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽。
在這些化合物中，特別優(yōu)選的通式(I)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽是2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1，2，3-三甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-乙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-羥乙基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；
3-芐基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-乙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-環(huán)丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-([1，3]-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1，3-二芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鈉；3-芐基-2-甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽。
本發(fā)明的化合物可以是藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽形式。所述無(wú)毒鹽可以包括在抗?jié)兯庮I(lǐng)域中使用的常規(guī)酸加成鹽，例如源于諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或者硝酸的無(wú)機(jī)酸和諸如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、甲磺酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、對(duì)甲苯磺酸、草酸或者三氟乙酸的有機(jī)酸的鹽。此外，所述無(wú)毒鹽包括常規(guī)金屬鹽形式，例如源于金屬如鋰、鈉、鉀、鎂或鈣的鹽?？梢愿鶕?jù)任何常規(guī)的方法制備這些酸加成鹽或金屬鹽。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，本發(fā)明包括根據(jù)以下方案1制備通式(I)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽的方法方案1.
其中，R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所限定并且X是鹵素。
具體而言，可以使用包括以下步驟的方法制備通式(I)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽(a)將亞硝酸鈉溶液添加到通式(II)的化合物中，隨后用氯化錫還原所得的產(chǎn)物，得到通式(III)的化合物；(b)使通式(III)的化合物和通式(IV)的化合物反應(yīng)得到通式(V)的化合物；(c)進(jìn)行通式(V)的化合物環(huán)化反應(yīng)得到通式(VI)的化合物；(d)鹵化通式(VI)的化合物得到通式(VII)的化合物；(e)使通式(VII)的化合物和R4-H反應(yīng)得到通式(Ia)的化合物；和(f)使通式(Ia)的化合物和R1-X反應(yīng)得到通式(I)的化合物。
在方案1的方法中，通式(II)和(IV)的化合物是可以從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)的。步驟(a)可以通過(guò)在-20℃～5℃溫度下，將亞硝酸鈉溶液添加到通式(II)的化合物的無(wú)機(jī)酸溶液中，隨后用氯化錫還原所得的產(chǎn)物而進(jìn)行。
可以在加熱下通過(guò)使通式(III)的化合物和通式(IV)的化合物在有機(jī)溶劑例如乙醇中反應(yīng)來(lái)制備通式(V)的化合物。
可以在有機(jī)溶劑例如高沸點(diǎn)的二苯醚中進(jìn)行通式(V)的化合物的環(huán)化反應(yīng)。而且，該反應(yīng)可以在100℃～300℃的溫度下進(jìn)行。
使用多種不同的鹵化劑例如氧氯化磷將通式(VI)的化合物鹵化成通式(VII)的化合物。而且，可以在室溫或者40℃～100℃的溫度下進(jìn)行鹵化反應(yīng)。
通式(VII)的化合物和R4-H反應(yīng)得到通式(Ia)的化合物。通式(VII)的化合物和R4-H的反應(yīng)可以在堿例如氫化鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀的存在下進(jìn)行。而且，該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑例如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和甲苯中并且在室溫或在40℃～100℃的溫度下進(jìn)行。
通式(Ia)的化合物和R1-X反應(yīng)最終得到通式(I)的化合物。通式(Ia)的化合物和R1-X的反應(yīng)可以在堿例如氫化鈉或者叔丁醇鉀的存在下進(jìn)行。而且，該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑例如四氫呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺中，并且在室溫或在40℃～100℃的溫度下進(jìn)行。為了增加反應(yīng)速率和/或反應(yīng)產(chǎn)率，可以使用催化量的18-冠-6。
在其范圍內(nèi)，本發(fā)明還包括藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的任意如上所述的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體。通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物包括人的胃腸道炎癥疾病和胃酸相關(guān)的疾病，例如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和佐林格-埃利森綜合征。而且，本發(fā)明的化合物或其鹽可以用于治療其它需要胃抗分泌作用的胃腸道紊亂例如胃泌素瘤患者、急性上胃腸出血患者體內(nèi)的。本發(fā)明的化合物或其鹽還可以用于重病特別護(hù)理狀態(tài)的患者，以及術(shù)前術(shù)后用于預(yù)防酸吸入和應(yīng)激性潰瘍。
本發(fā)明的組合物可以包括添加劑例如乳糖或玉米淀粉、潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、乳化劑、助懸劑、穩(wěn)定劑和等滲劑。如果需要，可以加入甜味劑和/或調(diào)味劑。
本發(fā)明的組合物可以口服或者胃腸外施用，包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸和局部施用途徑。因此，本發(fā)明的組合物可以配制成各種劑型例如片劑、膠囊、水溶液或懸液。在口服片劑的情況下，通常添加載體例如乳糖、玉米淀粉和潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂。在口服膠囊情況下，乳糖和/或干燥的玉米淀粉可以用作稀釋劑。當(dāng)需要口服水懸液時(shí)，活性成分可以和乳化劑和/或助懸劑組合。如果需要，可以添加某些甜味劑和/或調(diào)味劑。肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)使用時(shí)，通常制備活性成分的滅菌溶液，并且應(yīng)該適當(dāng)調(diào)節(jié)和緩沖該溶液的pH。靜脈內(nèi)使用時(shí)，為了使制劑等滲，應(yīng)該控制溶質(zhì)的總濃度。本發(fā)明的組合物可以是包含藥學(xué)上可接受的載體的水溶液的形式，例如鹽水，pH水平為7.4?？梢酝ㄟ^(guò)局部團(tuán)注將該溶液引入到患者的肌肉內(nèi)血流中。
可以以有效量范圍從每日約0.1mg/kg到約500mg/kg向?qū)ο蠡颊呤┯帽景l(fā)明的化合物。當(dāng)然，可以根據(jù)患者的年齡、體重、敏感性或者癥狀改變?cè)搫┝俊?br> 下述實(shí)施例僅僅是為了詳細(xì)說(shuō)明目的而提供，而不是用于限制本發(fā)明的范圍。
制備1.4-氯-2，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶步驟14-肼基-1H-吡啶-2-酮室溫下，將2，4-二羥基吡啶(20.3g、183.0mmol)加入到2-甲氧基乙醇(400ml)和55％水合肼溶液(80ml)的混合物中。在攪拌下回流該反應(yīng)混合物24h，然后減壓濃縮。用乙醇重結(jié)晶所得剩余物得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率88.3％)。
TLC；二氯甲烷/甲醇＝10/1(v∶v)；Rf＝0.11H-NMR(CDCl3)δ10.30(brs，1H)，7.67(s，1H)，7.10(d，1H)，5.79(d，1H)，5.54(s，1H)，3.91(brs，2H)步驟24-(N’-仲亞丁基-肼基)-1H-吡啶-2-酮將步驟1制備的4-肼基-1H-吡啶-2-酮(20.1g、161.0mmol)和2-丁酮(21.6ml、241.0mmol)加入到乙醇(400ml)中。在攪拌下回流該反應(yīng)混合物4h并冷卻到0℃。過(guò)濾所得的沉淀然后用冷卻的乙醇洗滌得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率75.0％)。
TLC；二氯甲烷/甲醇＝10/1(v∶v)；Rf＝0.31H-NMR(CDCl3)δ10.48(brs，1H)，9.05(s，1H)，7.03(d，1H)，6.00(d，1H)，5.65(s，1H)，2.18(q，2H)，1.97(s，3H)，0.99(t，3H)步驟32，3-二甲基-1，5-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮將步驟2制備的4-(N’-仲亞丁基-肼基)-1H-吡啶-2-酮(16.6g、92.6mmol)加入到二苯醚(200ml)中。在攪拌下回流該反應(yīng)混合物5h并冷卻到室溫。攪拌下將正己烷(200ml)加入到該反應(yīng)混合物中，然后過(guò)濾，用甲醇(20ml)重結(jié)晶所得的固體得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(收率73.2％)。
TLC；乙酸乙酯(100％)；Rf＝0.21H-NMR(CDCl3)δ10.99(brs，1H)，10.55(brs，1H)，6.84(d，1H)，6.24(d，1H)，2.24(s，3H)，2.17(s，3H)步驟44-氯-2，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶將步驟3制備的2，3-二甲基-1，5-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(6.0g、37.0mmol)加入到氧氯化磷(230ml)中。在攪拌下回流該反應(yīng)混合物6h，冷卻到室溫，然后減壓濃縮。將所得剩余物溶解在甲醇(200ml)中。用甲醇中的飽和氨溶液堿化得到的溶液并減壓濃縮。用硅膠柱色譜(乙酸乙酯)純化所得的剩余物并用醚重結(jié)晶得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(收率43.0％)。
TLC；乙酸乙酯/正己烷＝1/1(v∶v)；Rf＝0.41H-NMR(CDCl3)δ11.55(brs，1H)，7.82(d，1H)，7.25(d，1H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)制備2.3-芐基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶步驟14-[N’-(1-甲基-3-苯基-亞丙基)-肼基]-1H-吡啶-2-酮除了使用制備1中步驟1制備的4-肼基-1H-吡啶-2-酮(5.39g、43.1mmol)和芐基丙酮(9.70ml、64.6mmol)以外，根據(jù)制備1中步驟2的相同步驟，得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率66.5％)。該產(chǎn)物不需要進(jìn)一步純化而用于后續(xù)步驟。
步驟23-芐基-2-甲基-1，5-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮除了使用步驟1制備的4-[N’-(1-甲基-3-苯基-亞丙基)-肼基]-1H-吡啶-2-酮(7.30g、28.6mmol)以外，根據(jù)制備1中步驟3的相同步驟，得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.99(brs，1H)，10.55(brs，1H)，7.33(m，5H)6.86(d，1H)，6.25(d，1H)，5.10(s，2H)，2.25(s，3H)步驟33-芐基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶除了使用步驟2制備的3-芐基-2-甲基-1，5-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(4.82g、20.2mmol)以外，根據(jù)如制備1中步驟4的相同步驟，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(收率33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.54(brs，1H)，7.32(m，5H)，7.12(d，1H)，6.28(d，1H)，5.11(s，2H)，2.28(s，3H)制備3.4-氯-3-(3-氟苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶步驟14-[N’-(1-甲基-3-(3-氟芐基)-亞丙基)-肼基]-1H-吡啶-2-酮除了使用制備1中步驟1制備的4-肼基-1H-吡啶-2-酮(5.39g、43.1mmol)和3-氟芐基丙酮(9.82ml、65.1mmol)以外，根據(jù)制備1中步驟2的相同步驟，得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率63.4％)。該產(chǎn)物用于后續(xù)反應(yīng)而不需進(jìn)一步純化。
步驟23-(3-氟芐基)-2-甲基-1，5-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮除了使用步驟1制備的4-[N，-(1-甲基-3-(3-氟苯基)-亞丙基)-肼基]-1H-吡啶-2-酮(7.23g、27.7mmol)以外，根據(jù)如制備1中步驟3的相同步驟，得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.87(brs，1H)，10.43(brs，1H)，7.33(m，3H)7.22(s，1H)，6.86(d，1H)，6.25(d，1H)，5.10(s，2H)，2.25(s，3H)步驟34-氯-3-(3-氟芐基)-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶除了使用步驟2制備的3-(3-氟芐基)-2-甲基-1，5-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(4.92g、20.9mmol)以外，根據(jù)制備1中步驟4的相同步驟，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(收率32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.43(brs，1H)，7.32(m，3H)，7.23(s，1H)，7.12(d，1H)，6.28(d，1H)，5.11(s，2H)，2.28(s，3H)制備4.3-烯丙基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶步驟14-[N’-(1-甲基-戊-4-烯亞基)-肼基]-1H-吡啶-2-酮除了使用制備1中步驟1制備的4-肼基-1H-吡啶-2-酮(5.39g、43.1mmol)和5-己烯-2-酮(7.41ml、64.6mmol)以外，根據(jù)制備1中步驟2的相同步驟，得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率71.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.33(brs，1H)，8.94 (brs，1H)，6.92(d，1H)，5.88(d，1H)，5.71(m，1H)，5.53(s，1H)，4.91(d，1H)，4.90(d，1H)，2.16(m，2+2H)，1.69(s，3H)步驟23-烯丙基-2-甲基-1，5-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮除了使用步驟1制備的4-[N’-(1-甲基-戊-4-烯亞基)-肼基]-1H-吡啶-2-酮(6.87g、30.7mmol)以外，根據(jù)制備1中步驟3的相同步驟，得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.80(brs，1H)，10.22(brs，1H)，6.61(d，1H)，6.02(d，1H)，5.74(m，1H)，4.71(d，1H)，4.64(d，1H)，3.28(d，2H)，1.94(s，3H)步驟33-烯丙基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶除了使用步驟2制備的3-烯丙基-2-甲基-1，5-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(4.31g、18.4mmol)以外，根據(jù)如制備1中步驟4的相同步驟，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(收率36％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.33(brs，1H)，6.43(d，1H)，6.11(d，1H)，5.74(m，1H)，4.72(d，1H)，4.65(d，1H)，3.22(d，2H)，1.95(s，3H)實(shí)施例1.2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶160℃下，攪拌制備1中制備的4-氯-2，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(1.49g、8.25mmol)和1，2，3，4-四氫異喹啉(4ml)的混合物12h，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用硅膠柱色譜(乙酸乙酯)純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率77.1％)。
TLC；乙酸乙酯(100％)；Rf＝0.5
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(m，1H)，7.37(m，1H)，7.17(m，4H)，4.69(brs，2H)，3.87(brs，2H)，3.22(brs，2H)，2.45(s，3H)，2.32(s，3H)實(shí)施例2.2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽將實(shí)施例1中制備的2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(1.83g、6.59mmol)溶解在乙酸乙酯(10ml)中。用氯化氫氣體飽和該反應(yīng)混合物然后過(guò)濾得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率75.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.72(m，1H)，7.42(m，1H)，7.19(m，4H)，4.77(brs，2H)，3.92(brs，2H)，3.19 (brs，2H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)實(shí)施例3.2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽室溫下，將氫化鈉(60％、4.3mg、0.108mmol)加入到實(shí)施例1中制備的2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(15mg、0.054mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，然后攪拌該反應(yīng)混合物30min。將2-溴乙基甲醚(0.056ml、0.06mmol)加入到該反應(yīng)混合物中，然后室溫下攪拌1h。用乙酸乙酯(10ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用水(10ml)洗滌3次。用無(wú)水硫酸鎂干燥分離的有機(jī)層，然后濃縮。將所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氫氣體飽和，然后過(guò)濾得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率58.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(brs，1H)，7.23(m，5H)，4.83(brs，2H)，4.31(brs，2H)，4.02(brs，2H)，3.57(m，2H)，3.25(m，5H)，2.40(s，3H)，2.34(s，3H)實(shí)施例4～31根據(jù)實(shí)施例3中的相同步驟，使用實(shí)施例1中制備的2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶，和烯丙基溴、芐基溴、碘甲烷、碘乙烷、1-碘丙烷、1-碘丁烷、2-溴丙烷、1-溴-2-甲基丙烷、1-溴-3-甲基丁烷、溴環(huán)丙烷、溴環(huán)戊烷、(溴甲基)環(huán)丙烷、(溴甲基)環(huán)丁烷、(溴甲基)環(huán)己烷、5-氯-1-戊炔、4-溴-2-甲基-2-丁烯、2-溴乙醇、溴甲基甲醚、2-溴乙基乙醚、2-甲氧基乙氧基甲基氯、2-溴甲基-1，3-二氧戊環(huán)、2-氟芐基氯、3-氟芐基氯、4-氟芐基氯、4-氯芐基氯、4-甲基芐基氯、4-甲氧基芐基氯或4-氯甲基-2-甲基-噻唑，制備實(shí)施例4～31中的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4.1-烯丙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.11(brs，1H)，7.22(m，4H)，7.05(brs，1H)，5.96(brs，1H)，5.26(brs，1H)，4.80(m，5H)，4.05(brs，2H)，3.24(brs，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)；(收率52.3％)實(shí)施例5.1-芐基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.08(m，1H)，7.23(m，7H)，7.04(m，1H)，6.34(m，2H)，5.35(s，2H)，4.87(s，2H)，4.08(m，2H)，3.25(m，2H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)；(收率45.8％)實(shí)施例6.1，2，3-三甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.20(m，4H)，7.07(m，1H)，4.80(s，2H)，3.97(m，2H)，3.74(s，3H)，3.22(m，2H)，2.39(s，3H)，2.35(s，3H)；(收率69.7％)實(shí)施例7.1-乙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.11(m，1H)，7.20(m，4H)，7.07(m，1H)，4.82(s，2H)，4.18(q，2H)，4.02(t，2H)，3.23(t，2H)，2.39(s，3H)，2.34(s，3H)，1.39(t，3H)；(收率87.5％)實(shí)施例8.1-丙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.21(brs，5H)，4.85(brs，2H)，4.09(m，4H)，3.24(brs，2H)，2.41(s，3H)，2.36(s，3H)，1.84(brs，2H)，1.03(brs，3H)；(收率75.3％)實(shí)施例9.1-丁基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.09(m，1H)，7.22(brs，5H)，4.88(brs，2H)，4.11(m，4H)，3.26(brs，2H)，2.39(brs，6H)，1.83(brs，2H)，1.50(brs，2H)，1.05(brs，3H)；(收率83.0％)實(shí)施例10.2，3-二甲基-1-異丙基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.05(brs，1H)，7.22(brs，5H)，4.79(brs，3H)，4.00(brs，2H)，3.22(brs，2H)，2.42(s，3H)，2.33(s，3H)，1.65(brs，6H)；(收率59.6％)實(shí)施例11.2，3-二甲基-1-異丁基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.08(m，1H)，7.22(brs，4H)，7.06(brs，1H)，4.83(s，2H)，4.03(s，br，2H)，3.91(brs，2H)，3.23(brs，2H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，0.96(brs，6H)；(收率67.6％)實(shí)施例12.2，3-二甲基-1-(3-甲基丁基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.09(brs，1H)，7.22(brs，4H)，7.04(brs，1H)，4.82(s，2H)，4.10(m，2H)，4.01(brs，2H)，3.23(brs，2H)，2.38(s，3H)，2.33(s，3H)，1.71(m，1H)，1.61(m，2H)，1.02(d，6H)；(收率66.8％)實(shí)施例13.2，3-二甲基-1-環(huán)丙基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.33(brs，1H)，7.26(brs，5H)，4.74(brs，2H)，4.22(brs，1H)，3.29(brs，2H)，2.76 (brs，2H)，2.3 1(brs，6H)，1.59(brs，4H)；(收率85.3％)實(shí)施例14.2，3-二甲基-1-環(huán)戊基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.25(m，1H)，7.22(m，5H)，4.81(brs，2H)，4.64(brs，1H)，4.00(brs，2H)，3.47(m，2H)，2.5 1(m，4H)，2.3 1(s，3+3H)，1.79(m，4H)；(收率77.5％)
實(shí)施例15.2，3-二甲基-1-環(huán)丙基甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.22(m，4H)，7.08(m，1H)，4.83(s，2H)，4.03(m，4H)，3.23(t，2H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)，1.15(m，1H)，0.64(m，2H)，0.38(m，2H)；(收率79.6％)實(shí)施例16.1-環(huán)丁基甲基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.08(brs，1H)，7.22(m，4H)，7.09(brs，1H)，4.82(s，2H)，4.12(d，2H)，4.02(t，2H)，3.22(t，2H)，2.72(m，1H)，2.38(s，3H)，2.33(s，3H)，2.05(m，2H)，1.89(m，2H)，1.78(m，2H)；(收率66.8％)實(shí)施例17.1-環(huán)己基甲基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.07(s，br，1H)，7.22(s，br，5H)，4.84(s，br，2H)，4.10(m，4H)，3.23(s，br，2H)，2.39(s，3H)，2.35(s，3H)，1.72(m，5H)，1.11(m，6H)；(收率69.3％)實(shí)施例18.2，3-二甲基-1-(戊-4-炔基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.09(brs，1H)，7.22(brs，5H)，4.86(brs，2H)，4.13(m，4H)，3.24(brs，2H)，2.45(m，2H)，2.31(s，3+3H)，1.88(m，1+2H)；(收率68.9％)實(shí)施例19.2，3-二甲基-1-(3-甲基丁-2-烯基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.07(brs，1H)，7.21(m，4H)，7.03(brs，1H)，5.06(brs，1H)，4.81(s，2H)，4.70(brs，2H)，4.00(brs，2H)，3.22(brs，2H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，1.86(s，3H)，1.75(s，3H)；(收率53.6％)實(shí)施例20.2，3-二甲基-1-(2-羥乙基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽
1H-NMR(CDCl3)δ7.78(brs，1H)，7.20(brs，5H)，4.74(brs，2H)，4.57(brs，2H)，3.92(m，4H)，3.19(brs，2H)，2.41(s，3H)，2.33(s，3H)；(收率65.3％)實(shí)施例21.2，3-二甲基-1-甲氧基甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.14(brs，1H)，7.22(m，5H)，7.08(m，1H)，5.45(s，2H)，4.84(s，2H)，4.03(t，2H)，3.31(s，3H)，3.23(t，2H)，2.44(s，3H)，2.35(s，3H)；(收率77.5％)實(shí)施例22.2，3-二甲基-1-(2-乙氧基乙基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.09(brs，1H)，7.22(m，5H)，4.82(s，2H)，4.31(brs，2H)，4.02(brs，2H)，3.70(brs，2H)，3.42(brs，2H)，3.23 (brs，2H)，2.41(s，3H)，2.34(s，3H)，1.11(s，3H)；(收率69.5％)實(shí)施例23.2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙氧基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.14(brs，1H)，7.22(m，5H)，5.59(s，2H)，4.83(s，2H)，4.03(t，2H)，3.54(brs，4H)，3.38(s，3H)，3.23(t，2H)，2.44(s，3H)，2.34(s，3H)；(收率58.3％)實(shí)施例24.2，3-二甲基-1-([1，3]-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.06(brs，1H)，7.22(brs，5H)，5.24(brs，1H)，4.87(brs，2H)，4.15(brs，2H)，4.06(brs，2H)，3.86(brs，2H)，3.72(brs，2H)，3.11(brs，2H)，2.44(s，3H)，2.36(s，3H)；(收率68.3％)實(shí)施例25.2，3-二甲基-1-(2-氟芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ 8.09(m，1H)，7.21(m，6H)，7.05(m，2H)，6.54(m，1H)，5.39(s，2H)，4.86(s，2H)，4.06(t，2H)，3.24(t，2H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)；
(收率69.9％)實(shí)施例26.2，3-二甲基-1-(3-氟芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.06(m，1H)，7.22(m，5H)，7.01(m，2H)，6.73(d，1H)，6.61(d，1H)，5.35(s，2H)，4.87(s，2H)，4.07(t，2H)，3.25(t，2H)，2.39(s，3H)，2.3 1(s，3H)；(收率35.3％)實(shí)施例27.2，3-二甲基-1-(4-氟芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.08(m，1H)，7.21(m，4H)，7.03(m，3H)，6.92(m，2H)，5.32(s，2H)，4.86(s，2H)，4.06(t，2H)，3.24(t，2H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)；(收率88.5％)實(shí)施例28.2，3-二甲基-1-(4-氯芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.07(m，1H)，7.24(m，6H)，7.03(m，1H)，6.87(m，2H)，5.33(s，2H)，4.86(s，2H)，4.06(t，2H)，3.24(t，2H)，2.37(s，3H)，2.30(s，3H)；(收率45.6％)實(shí)施例29.2，3-二甲基-1-(4-甲基芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.08(m，1H)，7.23(m，4H)，7.12(d，2H)，7.03(d，1H)，6.82(d，2H)，5.30(s，2H)，4.85(s，2H)，4.05(t，2H)，3.24(t，2H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)；(收率86.5％)實(shí)施例30.2，3-二甲基-1-(4-甲氧基芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.07(m，1H)，7.22(m，4H)，7.06(d，1H)，6.86(m，4H)，5.28(s，2H)，4.85(s，2H)，4.05(t，2H)，3.78(s，3H)，3.24(t，2H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)；(收率75.9％)實(shí)施例31.2，3-二甲基-1-(2-甲基噻唑-4-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(m，1H)，7.22(m，4H)，7.06(d，1H)，6.86(m，4H)，5.28(s，2H)，4.85(s，2H)，4.05(t，2H)，3.78(s，3H)，3.24(t，2H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)；(收率69.2％)實(shí)施例32.2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶160℃下，攪拌制備1中制備的4-氯-2，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(1.16g、6.43mmol)和4-氟芐基胺(3ml、26.2mmol)的混合物12h，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用硅膠柱色譜(乙酸乙酯100％)純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率83.2％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ7.33(brs，3H)，7.12(brs，2H)，6.95(brs，1H)，4.76(brs，2H)，2.31 (brs，6H)實(shí)施例33.2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽將實(shí)施例32中制備的2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(1.44g、5.34mmol)溶解在乙酸乙酯(10ml)中，用氯化氫氣體飽和該反應(yīng)混合物，然后過(guò)濾得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率82.5％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ7.44(brs，3H)，7.06(brs，2H)，6.90(brs，1H)，4.87(brs，2H)，2.33(brs，6H)實(shí)施例34.1，2，3-三甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽室溫下，將氫化鈉(60％、4.9mg、0.118mmol)加入到實(shí)施例32中制備的2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(20mg、0.065mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，然后攪拌該反應(yīng)混合物30min。將碘甲烷(7.3μl、0.118mmol)加入到該反應(yīng)混合物中，然后室溫下攪拌1h。用乙酸乙酯(10ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用水(10ml)洗滌3次。用無(wú)水硫酸鎂干燥分離的有機(jī)層，然后濃縮。將所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氫氣體飽和，然后過(guò)濾得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率63.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.07-7.94(m，6H)，5.78(brs，1H)，5.15(brs，2H)，3.74(brs，3H)，2.37(brs，6H)實(shí)施例35～46根據(jù)如實(shí)施例34中的相同步驟，使用實(shí)施例32中制備的2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶，和碘乙烷、1-碘丙烷、烯丙基溴、2-溴丙烷、1-溴-2-甲基丙烷、(溴甲基)環(huán)丙烷、2-溴乙基甲醚、2-溴甲基-1，3-二氧戊環(huán)、芐基溴、2-氟芐基溴、3-氟芐基溴或4-氟芐基溴，制備實(shí)施例35～46中的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例35.2，3-二甲基-1-乙基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ7.80(brs，1H)，7.50(brs，2H)，7.07(brs，2H)，6.81(brs，1H)，5.84(brs，1H)，5.1 3(brs，2H)，4.11(brs，2H)，2.38(brs，3H)，2.34(brs，3H)，136(brs，3H)；(收率65.3％)實(shí)施例36.2，3-二甲基-1-丙基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ7.79(brs，1H)，7.50(brs，2H)，7.06(brs，2H)，6.80(brs，1H)，5.86(brs，1H)，5.12(brs，2H)，4.01(brs，2H)，2.38(brs，3H)，2.32(brs，3H)，1.76(brs，2H)，0.96(brs，3H)；(收率74.5％)實(shí)施例37.1-烯丙基-2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ7.75(brs，1H)，7.50(brs，2H)，7.06(brs，2H)，6.77(brs，1H)，5.97(m，2H)，5.23(m，3H)，4.79(m，3H)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H)；(收率55.8％)實(shí)施例38.2，3-二甲基-1-異丙基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ7.73(brs，1H)，7.49(brs，2H)，7.06(brs，2H)，6.96(brs，1H)，5.86(brs，1H)，5.12(brs，2H)，4.67(brs，1H)，2.36(brs，6H)，1.61(brs，6H)；(收率58.9％)
實(shí)施例39.1-異丁基-2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ7.73(brs，1H)，7.49(brs，2H)，7.06(brs，2H)，6.96(brs，1H)，5.86(brs，1H)，5.12(brs，2H)，4.67(brs，1H)，2.36(brs，6H)，1.61(brs，6H)；(收率75.3％)實(shí)施例40.1-環(huán)丙基甲基-2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ7.79(brs，1H)，7.50(brs，2H)，7.07(brs，2H)，6.81(brs，1H)，5.87(brs，1H)，5.12(brs，2H)，3.97(brs，2H)，2.39(brs，3H)，2.35(brs，3H)，1.12(brs，1H)，0.62(m，2H)，0.34(m，2H)；(收率65.5％)實(shí)施例41.2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ7.72(brs，1H)，7.50(brs，2H)，7.03(brs，2H)，6.85(brs，1H)，6.07(brs，1H)，5.10(brs，2H)，4.23(brs，2H)，3.63(brs，2H)，3.27(brs，3H)，2.41(brs，3H)，2.33(brs，3H)；(收率67.5％)實(shí)施例42.2，3-二甲基-1-([1，3]-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ7.73(brs，1H)，7.56(brs，2H)，7.09(brs，2H)，6.97(brs，1H)，6.07(brs，1H)，5.07(brs，2H)，4.26(brs，2H)，3.71(m，4H)，2.38(brs，6H)；(收率53.6％)實(shí)施例43.1-芐基-2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ6.78-7.73(m，11H)，6.07(brs，1H)，5.28(brs，2H)，5.12(brs，2H)，2.42(brs，3H)，2.25(brs，3H)；(收率58.4％)實(shí)施例44.2，3-二甲基-1-(2-氟芐基)-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽
1H-NMR(CDCl3)δ7.78(brs，1H)，7.52(brs，2H)，7.31(brs，2H)，7.08(m，3H)，6.79(brs，1H)，6.53(brs，1H)，6.07(brs，1H)，5.32(brs，2H)，5.15(brs，2H)，2.43(brs，3H)，2.27(brs，3H)；(收率35.4％)實(shí)施例45.2，3-二甲基-1-(3-氟芐基)-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ7.78(brs，1H)，7.51(brs，2H)，7.30(m，1H)，7.07(m，2H)，7.00(m，1H)，6.73(m，2H)，6.59(m，1H)，5.95(brs，1H)，5.28(brs，2H)，5.13(brs，2H)，2.41(s，3H)，2.25(s，3H)；(收率87.5％)實(shí)施例46.2，3-二甲基-1-(4-氟芐基)-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ7.79(brs，1H)，7.5 1(brs，2H)，7.08(m，4H)，6.91(brs，2H)，6.78(brs，1H)，5.93(brs，1H)，5.26(brs，2H)，5.14(brs，2H)，2.41(brs，3H)，2.25(brs，3H)；(收率84.1％)實(shí)施例47.7-[N-芐基-N-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽用飽和碳酸氫鈉溶液處理實(shí)施例34中制備的化合物(30mg、0.069mmol)得到1，2，3-三甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(25mg、0.068mmol)。將氫化鈉(60％、4.2mg、0.102mmol)和芐基溴(0.063ml、0.086mmol)加入到1，2，3-三甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(25mg、0.068mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中，然后60℃下攪拌該反應(yīng)混合物12h。用乙酸乙酯(20ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用水(10ml)洗滌3次。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥然后減壓濃縮。將所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氫氣體飽和，然后過(guò)濾得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率83.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(brs，1H)，7.30(m，3H)，7.21(m，4H)，7.10(m，1H)，6.99(m，2H)，4.70(s，4H)，3.76(s，3H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)實(shí)施例48.7-[N，N-二-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽除了使用通過(guò)用飽和碳酸氫鈉溶液處理實(shí)施例34的化合物得到的1，2，3-三甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶和4-氟芐基溴以外，根據(jù)實(shí)施例47的相同步驟，得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率49.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.06(brs，1H)，7.19(brs，5H)，7.02(brs，4H)，4.69(s，4H)，3.77(brs，3H)，2.47(s，3H)，2.42(s，3H)實(shí)施例49.7-[N-乙酰基-N-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽用飽和碳酸氫鈉溶液處理實(shí)施例34中制備的化合物(20mg、0.061mmol)得到1，2，3-三甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(17mg、0.060mmol)。將三乙胺(0.013ml、0.090mmol)和乙酰氯(0.006ml、0.090mmol)加入到1，2，3-三甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(17mg、0.060mmol)在四氫呋喃(2ml)中的溶液中，然后室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30min并減壓濃縮。所得的剩余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯)純化，溶解在乙酸乙酯(1ml)中，然后用氯化氫氣體飽和。過(guò)濾所得的沉淀得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率80.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.31(brs，1H)，7.51(brs，1H)，7.21(m，2H)，6.84(t，2H)，5.53(d，1H)，5.08(d，1H)，3.82(s，3H)，2.39(s，3H)，1.88(s，3H)，1.85(s，3H)實(shí)施例50～53根據(jù)實(shí)施例49中的相同步驟，使用異丁酰氯、苯甲酰氯、2-氯苯甲酰氯或苯氧基羰基氯代替乙酰氯，制備實(shí)施例50～53中的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例50.7-[N-異丁?；?N-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.33(brs，1H)，7.58 (brs，1H)，7.21(brs，2H)，6.84 (brs，2H)，5.53(d，1H)，5.02(d，1H)，3.86(brs，3H)，2.39(s，3H)，2.17(brs，1H)，1.81(s，3H)，1.14(s，3H)，1.04(s，3H)；(收率53.8％)
實(shí)施例51.7-[N-苯甲?；?N-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.28(brs，1H)，7.43(m，2H)，7.30(m，3H)，7.17(m，1H)，7.01(m，2H)，6.85(m，2H)，5.77(brs，1H)，5.31(d，1H)，3.62(brs，3H)，2.19(s，3H)，1.79(s，3H)；(收率45.6％)實(shí)施例52.7-[N-(2-氯苯甲?；?-N-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.21(brs，1H)，7.46(m，5H)，7.11(m，2H)，6.76(m，2H)，5.30(brs，1H)，4.92(d，1H)，3.76(s，3H)，2.38(s，3H)，2.05(s，3H)；(收率52.3％)實(shí)施例53.7-[N-(4-氟芐基)-N-苯氧基羰基]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.29(brs，1H)，7.41(m，1H)，7.30(m，5H)，7.19(m，1H)，7.02(m，1H)，6.87(m，2H)，5.55(d，1H)，5.28(d，1H)，3.77(s，3H)，2.37(s，3H)，1.96(s，3H)；(收率62.3％)實(shí)施例54.3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶除了使用制備2中制備的3-芐基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶和1，2，3，4-四氫異喹啉以外，根據(jù)如實(shí)施例1的相同步驟，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(收率89.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.81(brs，1H)，7.67(brs，1H)，7.02-7.31(m，6H)，6.87(brs，2H)，6.47(m，1H)，4.52(brs，2H)，4.22(brs，2H)，3.87(brs，2H)，2.92(brs，2H)，2.39(s，3H)實(shí)施例55.3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽除了使用實(shí)施例54中制備的3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶以外，根據(jù)如實(shí)施例2的相同步驟，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(收率89.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.82(brs，1H)，7.55(brs，1H)，7.02-7.26(m，6H)，6.90(brs，2H)，6.44(m，1H)，4.55(brs，2H)，4.13(brs，2H)，3.84(brs，2H)，2.94(brs，2H)，2.42(s，3H)實(shí)施例56～69根據(jù)如實(shí)施例3中的相同步驟，使用實(shí)施例54中制備的3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶，和碘甲烷、碘乙烷、1-碘丙烷、烯丙基溴、1-溴-2-甲基丙烷、溴環(huán)丙烷、(溴甲基)環(huán)丙烷、2-溴乙基甲醚、2-溴乙醇、2-溴甲基-1，3-二氧戊環(huán)、芐基溴、2-氟芐基溴、3-氟芐基溴或4-氟芐基溴，制備實(shí)施例56～69中的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例56.3-芐基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.15(brs，1H)，7.00-7.27(m，7H)，6.93(brs，2H)，6.40(m，1H)，4.58(brs，2H)，4.16(brs，2H)，3.83(brs，2H)，3.75(s，3H)，2.89(brs，2H)，2.32(s，3H)；(收率58.9％)實(shí)施例57.3-芐基-1-乙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1H-NMR(CDCl3)δ8.16(brs，1H)，7.00-7.27(m，7H)，6.92(brs，2H)，6.38(m，1H)，4.58(brs，2H)，4.26(brs，2H)，4.16(brs，2H)，3.94(brs，2H)，2.99(brs，2H)，2.32(s，3H)，1.53(brs，3H)；(收率98.0％)實(shí)施例58.3-芐基-1-丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.14(brs，1H)，7.00-7.27(m，7H)，6.89(brs，2H)，6.38(m，1H)，4.58(brs，2H)，4.16(brs，4H)，3.94(brs，2H)，2.99(brs，2H)，2.31(s，3H)，1.86(brs，2H)，1.02(brs，3H)；(收率75.6％)實(shí)施例59.1-烯丙基-3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(brs，1H)，6.89-7.26(m，9H)，6.38(d，1H)，5.94(m，1H)，5.28(d，1H)，4.83(m，3H)，4.59(brs，2H)，4.17(brs，2H)，3.95(brs，2H)，2.99(brs，2H)，2.28(s，3H)；(收率79.1％)實(shí)施例60.3-芐基-1-異丁基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.12(brs，1H)，6.90-7.26(m，9H)，6.41(m，1H)，4.63(brs，2H)，4.17(brs，2H)，4.00(brs，4H)，3.01(brs，2H)，2.32(brs，3+1H)，1.03(brs，6H)；(收率80.1％)實(shí)施例61.3-芐基-1-環(huán)丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ7.82(brs，1H)，6.91-7.20(m，9H)，6.43(m，1H)，4.55(brs，2H)，4.12(brs，3H)，3.83(brs，2H)，2.94(brs，2H)，2.41(s，3H)，1.70(brs，4H)；(收率82.5％)實(shí)施例62.3-芐基-1-環(huán)丙基甲基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.16(brs，1H)，6.92-7.24(m，9H)，6.39(m，1H)，4.59(brs，2H)，4.17(m，4H)，3.95(brs，2H)，2.99(brs，2H)，2.33(s，3H)，1.24(m，1H)，0.69(brs，2H)，0.42(brs，2H)；(收率83.5％)實(shí)施例63.3-芐基-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.13(brs，1H)，6.90-7.25(m，9H)，6.39(m，1H)，4.57(brs，2H)，4.36(brs，2H)，4.16(brs，2H)，3.93(brs，2H)，3.71(brs，2H)，3.31(s，3H)，2.98(brs，2H)，2.32(s，3H)；(收率87.0％)實(shí)施例64.3-芐基-1-(2-羥乙基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.16(brs，1H)，6.92-7.33(m，9H)，6.37(m，1H)，4.58(brs，2H)，4.42(brs，4H)，4.16(brs，2H)，3.51(brs，2H)，2.99(brs，2H)，2.33(s，3H)；
(收率86.3％)實(shí)施例65.3-芐基-1-([1，3]-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.12(brs，1H)，6.88-7.22(m，9H)，6.43(m，1H)，5.26(brs，1H)，4.58(brs，2H)，4.39(brs，2H)，4.16(brs，2H)，3.93(brs，2H)，3.85(brs，2H)，3.68(brs，2H)，2.98(brs，2H)，2.45(s，3H)；(收率74.9％)實(shí)施例66.1，3-二芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.13(brs，1H)，6.92-7.36(m，14H)，6.40(m，1H)，5.42(brs，2H)，4.62(brs，2H)，4.19(brs，2H)，3.97(brs，2H)，3.00(brs，2H)，2.34(s，3H)；(收率85.3％)實(shí)施例67.3-芐基-1-(2-氟芐基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.12(brs，1H)，6.92-7.35(m，12H)，6.61(brs，1H)，6.40(m，1H)，5.46(brs，2H)，4.62(brs，2H)，4.19(brs，2H)，3.98(brs，2H)，3.01(brs，2H)，2.27(s，3H)；(收率78.6％)實(shí)施例68.3-芐基-1-(3-氟芐基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.13(brs，H)，7.34(brs，2H)，7.15(m，4H)，7.03(brs，3H)，6.85(brs，2H)，6.76(brs，1H)，6.66(brs，1H)，6.42(brs，1H)，5.42(brs，2H)，4.64(brs，2H)，4.20(brs，2H)，4.00(brs，2H)，3.02(brs，2H)，2.25(s，3H)；(收率81.1％)實(shí)施例69.3-芐基-1-(4-氟芐基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ8.13(brs，1H)，6.91-7.24(m，13H)，6.39(m，1H)，5.40(brs，2H)，4.62(brs，2H)，4.19(brs，2H)，3.98(brs，2H)，3.01(brs，2H)，2.23(s，3H)；(收率88.8％)實(shí)施例70.3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鈉將氫化鈉(4.56mg、0.19mmol)加入到實(shí)施例54中制備的3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(70mg、0.19mmol)在無(wú)水四氫呋喃(3ml)中的溶液中，然后室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1h。減壓濃縮該反應(yīng)混合物并重結(jié)晶得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率75.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.82(brs，1H)，7.55(brs，1H)，7.02-7.26(m，6H)，6.90(brs，2H)，6.44(m，1H)，4.55(brs，2H)，4.13(brs，2H)，3.84(brs，2H)，2.94(brs，2H)，2.42(s，3H)實(shí)施例71.3-芐基-2-甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽將碳酸銫(85mg、0.26mmol)、(S)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1-聯(lián)二萘(11mg、0.020mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(8mg、0.009mmol)和4-氟芐基胺(0.035ml、0.26mmol)加入到制備2中制備的3-芐基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(50mg、0.17mmol)在甲苯(3ml)中的溶液中，攪拌下回流該反應(yīng)混合物2天。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過(guò)濾，然后減壓濃縮。所得的剩余物用硅膠柱色譜純化，溶解在乙酸乙酯(2ml)中，然后用氯化氫氣體飽和。過(guò)濾所得的沉淀得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率35.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.62(m，2H)，7.44(m，3H)，7.25(m，6H)，4.92(d，2H)，4.54(s，2H)，2.57(s，3H)實(shí)施例72.3-芐基-1，2-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽用飽和碳酸氫鈉溶液處理實(shí)施例71中制備的化合物(25mg、0.066mmol)得到3-芐基-2-甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(22mg、0.065mmol)。室溫下，將氫化鈉(60％、4.9mg、0.118mmol)加入到3-芐基-2-甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(22mg、0.065mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，然后攪拌該反應(yīng)混合物30min。將碘甲烷(0.007ml、0.118mmol)加入到該反應(yīng)混合物中，然后室溫下攪拌1h。用乙酸乙酯(10ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用水(10ml)洗滌3次。用無(wú)水硫酸鎂干燥分離的有機(jī)層，然后濃縮。將所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氫氣體飽和，然后過(guò)濾得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率52.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.77(m，2H)，7.32(m，3H)，7.28(m，6H)，4.96(d，2H)，4.47(s，2H)，3.43(brs，3H)，2.57(s，3H)實(shí)施例73.3-芐基-2-甲基-4-(4-氯芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽將碳酸銫(85mg、0.26mmol)、(S)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1-聯(lián)二萘(11mg、0.020mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(8mg、0.009mmol)和4-氯芐基胺(0.032ml、0.26mmol)加入到制備2中制備的3-芐基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(50mg、0.17mmol)在甲苯(3ml)中的溶液中，攪拌下回流該反應(yīng)混合物2天。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過(guò)濾，然后減壓濃縮。所得的剩余物用硅膠柱色譜純化，溶解在乙酸乙酯(2ml)中，然后用氯化氫氣體飽和。過(guò)濾所得的沉淀得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率42.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(m，2H)，7.36(m，3H)，7.22(m，6H)，4.95(d，2H)，4.49(s，2H)，2.52(s，3H)實(shí)施例74.3-芐基-1，2-二甲基-4-(4-氯芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽用飽和碳酸氫鈉溶液處理實(shí)施例73中制備的化合物(30mg、0.12mmol)得到3-芐基-2-甲基-4-(4-氯芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(24mg、0.065mmol)。室溫下，將氫化鈉(60％、4.9mg、0.118mmol)加入到3-芐基-2-甲基-4-(4-氯芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(24mg、0.065mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，然后攪拌該反應(yīng)混合物30min。將碘甲烷(0.007ml、0.118mmol)加入到該反應(yīng)混合物中，然后室溫下攪拌1h。用乙酸乙酯(10ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用水(10ml)洗滌3次。用無(wú)水硫酸鎂干燥分離的有機(jī)層，然后濃縮。將所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氫氣體飽和，然后過(guò)濾得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率58.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.87(m，2H)，7.34(m，3H)，7.23(m，6H)，4.86(d，2H)，4.36(s，2H)，3.47(brs，3H)，2.54(s，3H)實(shí)施例75.3-芐基-2-甲基-4-(4-氟芐氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽將碳酸銫(93mg、0.28mmol)、(S)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1-聯(lián)二萘(12mg、0.021mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(9mg、0.010mmol)和4-氟芐基醇(0.031ml、0.28mmol)加入到制備2中制備的3-芐基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(50mg、0.17mmol)在甲苯(3ml)中的溶液中，攪拌下回流該反應(yīng)混合物2天。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過(guò)濾，然后減壓濃縮。所得的剩余物用硅膠柱色譜純化，然后在正己烷(5ml)中重結(jié)晶。將所得固體溶解在乙酸乙酯(2ml)中，用氯化氫氣體飽和，然后過(guò)濾得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率42.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(bs，1H)，7.33(m，3H)，7.16(m，4H)，6.97(m，2H)，6.87(m，1H)，5.72(s，2H)，4.06(s，2H)，2.49(s，3H)實(shí)施例76.3-芐基-1，2-二甲基-4-(4-氟芐氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽用飽和碳酸氫鈉溶液處理實(shí)施例75中制備的化合物(27mg、0.066mmol)得到3-芐基-2-甲基-4-(4-氟芐氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(23mg、0.065mmol)。室溫下，將氫化鈉(60％、4.9mg、0.118mmol)加入到3-芐基-2-甲基-4-(4-氟芐氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(23mg、0.065mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，然后攪拌該反應(yīng)混合物30min。將碘甲烷(0.007ml、0.118mmol)加入到該反應(yīng)混合物中，然后室溫下攪拌1h。用乙酸乙酯(10ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用水(10ml)洗滌3次。用無(wú)水硫酸鎂干燥分離的有機(jī)層，然后濃縮。將所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氫氣體飽和，然后過(guò)濾得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率59.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.62(brs，1H)，7.31(m，3H)，7.12(m，4H)，6.88(m，2H)，6.85(m，1H)，5.71(s，2H)，4.08(s，2H)，3.43(brs，3H)，2.45(s，3H)
實(shí)施例77.3-芐基-2-甲基-4-(4-氯芐氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽將碳酸銫(93mg、0.28mmol)、(S)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1-聯(lián)二萘(12mg、0.021mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(9mg、0.010mmol)和4-氯芐基醇(0.039ml、0.28mmol)加入到制備2中制備的3-芐基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(50mg、0.17mmol)在甲苯(3ml)中的溶液中。攪拌下回流該反應(yīng)混合物2天。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過(guò)濾，然后減壓濃縮。所得的剩余物用硅膠柱色譜純化，然后在正己烷(3ml)中重結(jié)晶。將所得的固體溶解在乙酸乙酯(2ml)中，用氯化氫氣體飽和，然后過(guò)濾得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率41.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.68(brs，1H)，7.22(m，3H)，7.11(m，4H)，6.99(m，2H)，6.75(m，1H)，5.72(s，2H)，4.02(s，2H)，2.42(s，3H)實(shí)施例78.3-芐基-1，2-二甲基-4-(4-氯芐氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽用飽和碳酸氫鈉溶液處理實(shí)施例77中制備的化合物(30mg、0.066mmol)得到3-芐基-2-甲基-4-(4-氯芐氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(24mg、0.065mmol)。室溫下，將氫化鈉(60％、4.9mg、0.118mmol)加入到3-芐基-2-甲基-4-(4-氯芐氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(24mg、0.065mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，然后攪拌該反應(yīng)混合物30min。將碘甲烷(0.007ml、0.118mmol)加入到該反應(yīng)混合物中，然后室溫下攪拌1h。用乙酸乙酯(10ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用水(10ml)洗滌3次。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后濃縮。將所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氫氣體飽和，然后過(guò)濾得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率57.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.61(brs，1H)，7.33(m，3H)，7.19(m，4H)，6.82(m，2H)，6.77(m，1H)，5.65(s，2H)，4.01(s，2H)，3.41(brs，3H)，2.46(s，3H)實(shí)施例79.3-(3-氟芐基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽除了使用制備3中制備的4-氯-3-(氟芐基)-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶和1，2，3，4-四氫異喹啉以外，根據(jù)實(shí)施例1和2的相同步驟，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(收率88.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.81(brs，1H)，7.52(brs，1H)，7.26(m，3H)，7.10(s，1H)，6.90(brs，2H)，6.41(m，1H)，4.52(brs，2H)，4.22(brs，2H)，3.65(brs，2H)，2.89(brs，2H)，2.41(s，3H)實(shí)施例80.3-(3-氟芐基)-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽用飽和碳酸氫鈉溶液處理實(shí)施例79中制備的化合物(25mg、0.055mmol)得到3-(3-氟芐基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(17mg、0.054mmol)。室溫下，將氫化鈉(60％、4.3mg、0.108mmol)加入到3-(3-氟芐基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(17mg、0.054mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，然后攪拌該反應(yīng)混合物30min。將碘甲烷(0.004ml、0.06mmol)加入到該反應(yīng)混合物中，然后室溫下攪拌1h。用乙酸乙酯(10ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用水(10ml)洗滌3次。用無(wú)水硫酸鎂干燥分離的有機(jī)層，然后濃縮。將所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氫氣體飽和，然后過(guò)濾得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率51.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(m，1H)，7.20(m，2H)，7.11(m，1H)，7.07(m，1H)，4.77(s，2H)，3.97(m，2H)，3.72(s，3H)，3.21(m，2H)，2.41(s，3H)，2.32(s，3H)實(shí)施例81.3-烯丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽除了使用制備4中制備的3-烯丙基-4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶和1，2，3，4-四氫異喹啉以外，根據(jù)實(shí)施例1和2的相同步驟，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(收率77.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ6.45(d，1H)，6.10(d，1H)，5.66(m，1H)，4.71(d，1H)，4.63(d，1H)，4.22(brs，2H)，3.65(brs，2H)，3.22(d，2H)，2.89(brs，2H)，1.95(s，3H)實(shí)施例82.3-烯丙基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽用飽和碳酸氫鈉溶液處理實(shí)施例81中制備的化合物(20mg、0.056mmol)得到3-烯丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(14mg、0.054mmol)。室溫下，將氫化鈉(60％、4.3mg、0.108mmol)加入到3-烯丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(14mg、0.054mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，然后攪拌該反應(yīng)混合物30min。將碘甲烷(0.004ml、0.06mmol)加入到該反應(yīng)混合物中，然后室溫下攪拌1h。用乙酸乙酯(10ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用水(10ml)洗滌3次。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后濃縮。將所得剩余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，用氯化氫氣體飽和，然后過(guò)濾得到白色固體的標(biāo)題化合物(收率42.3％)。
1H-NMR(CDC13)δ6.45(d，1H)，6.10(d，1H)，5.66(m，1H)，4.71(d，1H)，4.63(d，1H)，4.22(brs，2H)，3.65(brs，2H)，3.22(d，2H)，2.89(brs，2H)，2.55(s，3H)，1.95(s，3H)試驗(yàn)實(shí)施例1.對(duì)質(zhì)子泵(H+/K+-ATP酶)活性的抑制作用1-1.胃質(zhì)子泵囊泡的制備用載玻片刮豬的含有壁細(xì)胞和消化細(xì)胞的胃底區(qū)(fundicregion)。將收集的細(xì)胞混懸在10ml的0.25M蔗糖緩沖液中并用緊密配合的特氟隆-玻璃勻漿器勻化。8,000rpm下將該勻漿離心35min，除去丸形團(tuán)塊。進(jìn)一步在25,000rpm下將上清液離心75min。將所得的丸形團(tuán)塊再次混懸在蔗糖緩沖液(10ml)中，然后將懸液置于由0.25M蔗糖緩沖液和含有9％Ficoll(w/w)的分離介質(zhì)組成的非連續(xù)密度梯度中。100,000xg下離心3小時(shí)15min后，收集蔗糖緩沖液和Ficoll溶液的界面處的物質(zhì)，然后100,000xg下離心40min。將所得的丸形團(tuán)塊再次混懸在1ml的5mM Hepes/Tris緩沖液(pH6.1)中。凍干該物質(zhì)并儲(chǔ)存在-70℃，用作質(zhì)子泵體外酶反應(yīng)分析的酶源。
1-2.質(zhì)子泵(H+/K+-ATP酶)活性的抑制作用的測(cè)量用96-孔板評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物的對(duì)質(zhì)子泵活性的抑制作用。在本分析中，基于含有K+和不合有K+的H+/K+-ATP酶活性的活性差計(jì)算K+特異性H+/K+-ATP酶活性。在96-孔板中，將緩沖液中的1％二甲基亞砜(DMSO)加入到陰性和陽(yáng)性對(duì)照組中，將緩沖液中本發(fā)明的稀釋化合物加入到試驗(yàn)組中。室溫下，在100μl反應(yīng)體積中進(jìn)行所有的分析，在使用之前，將豬胃囊泡保存在冰中。反應(yīng)開(kāi)始時(shí)，將含有1％DMSO的10μl反應(yīng)緩沖液加入到陰性和陽(yáng)性對(duì)照組和每個(gè)化合物濃度的試驗(yàn)組中。然后在各種濃度試驗(yàn)化合物的存在下，預(yù)培養(yǎng)在5mMPipes/Tris緩沖液(pH6.1)中的凍干囊泡。培養(yǎng)5min后，分別將陰性和陽(yáng)性緩沖液加入到前面的反應(yīng)混合物中。將作為底物的ATP加入到反應(yīng)緩沖液中，37℃下，培養(yǎng)30min。添加比色試劑(2X孔雀石綠、1X鉬酸銨、1X聚乙烯醇、2X H2O)終止酶活性，使用微孔讀數(shù)板(GeniosPro、TECAN)在620nm處檢測(cè)該反應(yīng)中一磷酸鹽(Pi)的量。將含有K+和不含有K+的Pi產(chǎn)量差視為K+激發(fā)的H+/K+-ATP酶活性。使用Litchfield-Wilicoxon法(J.Pharmacol.Exp.Ther.(1949)96，99)從化合物的每個(gè)％抑制值計(jì)算試驗(yàn)化合物的IC50。結(jié)果如表1所示。
表1

如表1所示，本發(fā)明的化合物對(duì)胃的H+/K+-ATP酶具有極好的抑制作用。
試驗(yàn)實(shí)施例2.對(duì)幽門(mén)結(jié)扎大鼠的基礎(chǔ)胃酸分泌的抑制作用根據(jù)Shay’s大鼠模型進(jìn)行本發(fā)明的化合物對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌的抑制作用(Shay，H.，et al.，1945，gastroenterology，5，43-61)。將雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(200±10g體重)分成3組(n＝5)，自由飲水下，禁食24h。對(duì)照組單獨(dú)口服施用0.5％甲基纖維素，其它組在幽門(mén)結(jié)扎前1h，口服施用1、3和10mg/kg/5ml劑量的混懸在0.5％甲基纖維素溶液中的試驗(yàn)化合物。
醚麻醉下，切開(kāi)大鼠腹部，然后結(jié)扎幽門(mén)。結(jié)扎后5h，處死動(dòng)物，收集胃內(nèi)容物。1,000xg下將收集的內(nèi)容物離心10min得到胃液。通過(guò)0.01N NaOH體積(ueq/ml)自動(dòng)滴定胃液到pH7.0，檢測(cè)酸的總產(chǎn)量，使用Litchfield-Wilicoxon法計(jì)算試驗(yàn)化合物的ED50。通過(guò)下述公式計(jì)算％抑制活性，結(jié)果如表2所示。
試驗(yàn)化合物的％抑制活性＝(對(duì)照組的酸的總產(chǎn)量-試驗(yàn)化合物處理組的酸的總產(chǎn)量)/對(duì)照組的酸的總產(chǎn)量×100表2.

如表2所示，本發(fā)明的化合物對(duì)幽門(mén)結(jié)扎大鼠的基礎(chǔ)胃酸分泌具有有效的抑制活性。
試驗(yàn)實(shí)施例3.對(duì)豬胃H+/K+-ATP酶的可逆性抑制3-1.胃囊泡的制備使用Sacconmani等人的方法(Saccomani G，Stewart HB，Shqw D，Lewin M and Sachs G，Characterization of gastric mucosal membranes.IX.Fraction and purification of K-ATPase-containing vesicles by zonalcentrifugation and free-flow electrophoresis techinque.Biochem.Biophy.Acta.(BBA)-Biomembranes 465，311-330，1977.)從豬基底粘膜制備胃囊泡。凍干該物質(zhì)并在-70℃中儲(chǔ)存。使用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)物，通過(guò)Bradford法測(cè)定胃囊泡的蛋白含量(Bradford MM，A rapid andsensitive method for the quantitation of microgram quantities ofprotein utilizing the principle of protein-dye binding.Anal Biochem.72，248-254，1976)。
3-2.豬胃的H+/K+-ATP酶的可逆性抑制作用的測(cè)定在試驗(yàn)化合物具有50％質(zhì)子泵抑制的濃度下，使用一步比色測(cè)定法，通過(guò)ATP釋放的無(wú)機(jī)磷酸鹽檢測(cè)豬微粒體(凍干囊泡)的H+/K+-ATP酶活性(Chan KM，Delfert D，and Junger KD，A directcolorimetric assay for Ca2+-stimulated-ATPase activity.Anal Biochem，157，375-380，1986)。根據(jù)Washout法考察試驗(yàn)化合物對(duì)H+/K+-ATP酶的作用模式(Beil W，Staar U，and Sewing KF，Substitutedthieno[3，4-d]imidazoles，a novel group of H+/K+-ATPase inhibitors.Differentiation of their inhibition characteristics from those ofom eprazole.Eur.J.Pharmacol，187，455-67，1990)。
在試驗(yàn)化合物(實(shí)施例55的化合物)以具有50％質(zhì)子泵抑制的濃度的存在下，預(yù)培養(yǎng)在5mM Pipes/Tris緩沖液溶液中的凍干囊泡。在前述反應(yīng)緩沖液中添加2mM MgCl2、50mM KCl、5μM凡林霉素和0.5mM ATP，然后在37℃下培養(yǎng)30min。使用比色測(cè)定法檢測(cè)H+/K+-ATP酶活性，然后在100,000xg下，將試驗(yàn)樣品離心1h。囊泡以丸形團(tuán)塊形式存在于試驗(yàn)樣品中。將其上清液用不含有試驗(yàn)化合物的相同緩沖液代替。室溫下，將試驗(yàn)樣品預(yù)培養(yǎng)5min，然后在37℃下進(jìn)一步培養(yǎng)30min。同樣使用比色測(cè)定法檢測(cè)H+/K+-ATP酶活性。分析清洗前和清洗后試驗(yàn)樣品中H+/K+-ATP酶活性，與未處理組的那些進(jìn)行對(duì)比。
結(jié)果，實(shí)施例55的化合物在清洗前抑制H+/K+-ATP酶活性的50％，在清洗后不抑制H+/K+-ATP酶活性；清洗后，實(shí)施例55的化合物的胃H+/K+-ATP酶活性完全恢復(fù)到未處理組的水平。這些結(jié)果證明通式(I)的化合物顯示可逆的胃H+/K+-ATP酶抑制作用。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫；任選用一個(gè)或多個(gè)選自C1-C5烷氧基、羥基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C3烷基-噻唑基和1，3-二氧戊環(huán)基的取代基取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基；直鏈或支鏈C2-C6烯基；直鏈或支鏈C2-C6炔基；C3-C7環(huán)烷基；或任選用一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代的芐基，R2是氫或者直鏈或支鏈C1-C6烷基，R3是氫；直鏈或支鏈C1-C6烷基；直鏈或支鏈C2-C6烯基；或任選用鹵素單或多取代的芐基，和R4是1，2，3，4-四氫異喹啉基；任選用鹵素單或多取代的芐氧基；或用一個(gè)或兩個(gè)選自氫、直鏈或支鏈C1-C5烷基羰基、苯氧羰基、任選用鹵素單或多取代的芐基和任選用鹵素單或多取代的苯甲酰基的取代基取代的氨基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫；直鏈或支鏈C1-C6烷基；用一個(gè)或多個(gè)選自甲氧基、乙氧基、羥基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、甲基噻唑基和1，3-二氧戊環(huán)基的取代基取代的C1-C3烷基；直鏈或支鏈C2-C6烯基；直鏈或支鏈C2-C6炔基；環(huán)丙基；環(huán)戊基；或者任選用一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、甲基和甲氧基的取代基取代的芐基，R2是直鏈或支鏈C1-C3烷基，R3是氫；直鏈或支鏈C1-C3烷基；直鏈或支鏈C2-C5烯基；或者任選用鹵素單或多取代的芐基，和R4是1，2，3，4-四氫異喹啉基；任選用鹵素單或多取代的芐氧基；或用一個(gè)或兩個(gè)選自氫、直鏈或支鏈C1-C5烷基羰基、苯氧羰基、任選用鹵素單或多取代的芐基和任選用鹵素單或多取代的苯甲?；娜〈〈陌被?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-烯丙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-芐基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1，2，3-三甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-乙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-丙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-丁基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-異丙基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-異丁基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(3-甲基丁基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-環(huán)丙基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-環(huán)戊基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-環(huán)丙基甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-環(huán)丁基甲基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-環(huán)己基甲基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(戊-4-炔基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(3-甲基丁-2-烯基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-羥乙基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-甲氧基甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-乙氧基乙基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙氧基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-([1，3]-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-氟芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(3-氟芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(4-氟芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(4-氯芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(4-甲基芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(4-甲氧基芐基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-甲基噻唑-4-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1，2，3-三甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-乙基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-丙基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-烯丙基-2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-異丙基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-異丁基-2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-環(huán)丙基甲基-2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-([1，3]-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-芐基-2，3-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-氟芐基)-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(3-氟芐基)-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(4-氟芐基)-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；7-[N-芐基-N-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；7-[N，N-二-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；7-[N-乙酰基-N-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；7-[N-異丁?；?N-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；7-[N-苯甲?；?N-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；7-[N-(2-氯苯甲?；?-N-(4-氟芐基)]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；7-[N-(4-氟芐基)-N-苯氧羰基]氨基-1，2，3-三甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-乙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-烯丙基-3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-異丁基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-環(huán)丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-環(huán)丙基甲基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-(2-羥乙基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-([1，3]-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1，3-二芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-(2-氟芐基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-(3-氟芐基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-(4-氟芐基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鈉；3-芐基-2-甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1，2-二甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-2-甲基-4-(4-氯芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1，2-二甲基-4-(4-氯芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-2-甲基-4-(4-氟芐氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1，2-二甲基-4-(4-氟芐氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-2-甲基-4-(4-氯芐氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1，2-二甲基-4-(4-氯芐氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-(3-氟芐基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-(3-氟芐基)-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-烯丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；和3-烯丙基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-甲氧基乙基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1，2，3-三甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1-乙基-2，3-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；2，3-二甲基-1-(2-羥乙基)-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-乙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-環(huán)丙基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-1-([1，3]-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；1，3-二芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽；3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鈉；和3-芐基-2-甲基-4-(4-氟芐基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其是3-芐基-2-甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽或3-芐基-1，2-二甲基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽。
6.一種制備通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其包括(a)將亞硝酸鈉溶液加入到通式(II)的化合物中，隨后用氯化錫還原所得的產(chǎn)物，得到通式(III)的化合物；(b)使通式(III)的化合物和通式(IV)的化合物反應(yīng)得到通式(V)的化合物；(c)進(jìn)行通式(V)的化合物的環(huán)化反應(yīng)，得到通式(VI)的化合物；(d)鹵化通式(VI)的化合物，得到通式(VII)的化合物；(e)使通式(VII)的化合物和R4-H反應(yīng)，得到通式(Ia)的化合物；和(f)使通式(Ia)的化合物和R1-X反應(yīng)，得到通式(I)的化合物 其中，R1、R2、R3和R4與權(quán)利要求1中所限定的相同并且X是鹵素。
7.一種藥物組合物，其包含治療有效量的任意根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供新穎的吡咯并[3，2－c]吡啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法和含有其的組合物。本發(fā)明的吡咯并[3，2－c]吡啶衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽具有極好的質(zhì)子泵抑制作用并具有達(dá)到可逆的質(zhì)子泵抑制作用的能力。
文檔編號(hào)C07D471/04GK101018788SQ200580029382
公開(kāi)日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2005年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月3日
發(fā)明者金在圭, 安秉樂(lè), 李赫雨, 尹錫湲, 尹永愛(ài), 金東勛, 琴世薰, 申瑛娥, 姜熙日, 崔龍(已死亡) 申請(qǐng)人:株式會(huì)社柳韓洋行